нейрофиброматоз 1 типа что это

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ I ТИПА. Проблемы диагностики и лечения

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза? Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику? На чем основывается терапия нейрофиброматоза? Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингха

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза?
Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику?
На чем основывается терапия нейрофиброматоза?

Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингхаузена) — это тяжелое системное наследственное заболевание с преимущественным поражением кожи и нервной системы, одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, встречающееся с частотой не реже 1:3000 — 1:4000 населения. Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Заболевание обусловлено мутацией гена «нф1» в 17q-хромосоме. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Примерно половина случаев — следствие новых мутаций.

Заболевание характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу (развитие сердечно-легочной недостаточности вследствие выраженных скелетных аномалий, злокачественное перерождение нейрофибром и др.).

Механизм развития клинических проявлений неизвестен. Существует предположение, что ген «нф 1» входит в группу генов, подавляющих рост опухолей. Снижение или отсутствие выработки продукта гена — нейрофибромина приводит к диспластической или неопластической пролиферации клеток.

Клиническая диагностика нейрофиброматоза I типа основывается на обнаружении диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу. Диагноз может быть поставлен при наличии у больного по крайней мере двух из перечисленных ниже признаков: не менее пяти пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее шести таких пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном периоде; две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; множественные мелкие пигментные пятна типа веснушек, локализованные в крупных кожных складках (подмышечных и/или паховых); глиома зрительного нерва; два и более узелков Лиша на радужной оболочке, обнаруживаемых при исследовании с помощью щелевой лампы; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей с наличием псевдоартроза или без него; наличие у родственников первой степени родства нейрофиброматоза I типа по тем же критериям.

Рисунок 1. Множественные нейрофибромы

Особенностью заболевания является специфическая последовательность проявления симптомов в зависимости от возраста пациента, что затрудняет клиническую диагностику нейрофиброматоза I типа в раннем детском возрасте. Таким образом, с рождения или первых лет жизни могут существовать лишь некоторые признаки нейрофиброматоза I типа, такие как крупные пигментные пятна, плексиформные нейрофибромы, скелетные дисплазии. Другие симптомы могут проявиться значительно позднее (к 5–15 годам). При этом степень выраженности клинических проявлений, течение и быстрота прогрессирования нейрофиброматоза I типа у разных больных неодинаковы и колеблются в широких пределах. В настоящее время не установлено, чем обусловлены такие различия.

Нейрофибромы (дермальные, гиподермальные, плексиформные) представляют собой наиболее выраженное проявление болезни Реклингхаузена, их количество иногда достигает нескольких тысяч; плексиформные нейрофибромы могут быть гигантскими, массой более 10 кг. Эти косметические дефекты, как правило, больше всего беспокоят пациентов, даже имеющих системные заболевания. Кроме того, нейрофибромы, особенно плексиформные, связаны с повышенным риском озлокачествления (в 20% случаев, по нашим данным). При локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице они приводят к нарушению функций прилегающих органов. Например, в сентябре 2000 года в отделении наследственных заболеваний кожи ЦНИКВИ был консультирован больной мальчик 8 лет, прибывший из Брянской области в Москву для оперативного лечения по жизненным показаниям; гигантская плексиформная нейрофиброма располагалась в верхнем средостении, деформировала нижнюю 1/3 шеи и являлась причиной затрудненного дыхания и пароксизмальной тахиаритмии.

О развитии нейрофибром известно немногое. Время от времени растет их количество и размеры в ответ на различные стимулы, среди которых ведущее место занимают гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности или после родов, а также перенесенные травмы или тяжелые соматические заболевания. С расширением спектра предлагаемых коммерческих медицинских и косметических услуг значительно увеличилось число обращений больных, указывающих на появление новых опухолей (нейрофибром, неврином, шванном) после ятрогенных вмешательств. Речь идет об удалении опухолей с диагностической или лечебной целью различными методами, в том числе с помощью хирургического иссечения. К ятрогенным осложнениям также приводит назначение физиотерапевтических процедур при лечении различных соматических заболеваний, коррекции скелетных нарушений (всевозможных видов сколиоза, переломов) и нервно-мышечных расстройств (очень часто массаж по различным поводам назначается детям грудного возраста, когда диагностика нейрофиброматоза I типа зачастую невозможна из-за недостаточности клинических проявлений). Но часто заболевание прогрессирует и на фоне кажущегося благополучия. Положение осложняется тем, что у врачей нет возможностей приостановить развитие болезни.

Основной задачей научных исследований представляется разработка методов патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа, позволяющих сдерживать появление новых и рост уже имеющихся опухолей, а также предотвращать развитие осложнений.

Рисунок 2. Плексиформная нейрофиброма

В настоящее время для лечения этого заболевания как за рубежом, так и в России используются методы симптоматической терапии, как, например, хирургическое удаление опухолей, коррекция кифосколиоза или лучевая терапия нейрофибром внутренних органов. Кроме того, ученые на Западе сконцентрировались на возможности этиологического лечения, то есть генной инженерии. Особенно далеко это направление продвинулось со времени открытия мутантного гена и расшифровки его первичного продукта — нейрофибромина в 1990 году; на научные изыскания, связанные с этой проблемой, ежегодно выделяются огромные средства.

Первая попытка патогенетического подхода к лечению была сделана V. Riccardi в 1987 г., когда он предложил длительное использование кетотифена (в дозе 2-4 мг в течение 1,5-3 лет) для стабилизации мембран тучных клеток, полагая, что именно дегрануляция этих клеток стимулирует рост опухолей. Однако лечение одним кетотифеном не принесло желаемых результатов: уменьшались субъективные ощущения болезненности и зуда в области нейрофибром, но какого-либо влияния на рост опухолей отмечено не было. Кроме того, при продолжительном приеме препарата наблюдалось снижение количества иммунокомпетентных клеток в периферической крови и ухудшение показателей иммунитета. Существуют различные точки зрения на роль тканевых базофилов в развитии нейрофибром. По мнению некоторых авторов, тучные клетки представляют собой эффекторные клетки противоопухолевого иммунитета. С помощью обычной и электронной микроскопии было показано, что большое количество тканевых базофилов с их активной внеклеточной дегрануляцией наблюдается только на ранней стадии развития нейрофибром. На поздней же стадии, при длительности существования нейрофибром не менее пяти лет, в клеточном матриксе опухолей тучных клеток значительно меньше, дегрануляция их преимущественно внутриклеточная и не сопровождается разрушением клеток.

На основании данных многочисленных исследований нами впервые разработана комплексная методика патогенетической терапии с использованием препаратов из разных групп лекарственных средств. Учитывая то, что клеточный состав нейрофибром в основном представлен шванновскими клетками, фибробластами, тучными клетками и лимфоцитами, а межклеточное вещество в активно растущих, особенно плексиформных, — кислыми мукополисахаридами, для лечения нейрофиброматоза I типа мы выбрали следующие препараты. Стабилизатор мембран тучных клеток, кетотифен, мы назначали по 2-4 мг короткими курсами по два месяца. Чтобы избежать осложнений, в первые две недели приема препарата использовался фенкарол по 10-25 мг три раза в день. В качестве антипролиферативного препарата применялись тигазон в дозе не менее 1 мг на килограмм массы тела или аевит до 600 000 МЕ с учетом переносимости. Также курсами применялась лидаза (мукополисахаридаза) в дозе 32-64 Ед в зависимости от возраста внутримышечно, через день, на курс 30 инъекций.

Вышеуказанные препараты использовались комплексно в различных сочетаниях или в виде монотерапии в зависимости от формы нейрофиброматоза I типа, жалоб, течения, а также возраста и пола больных. Обязательно лечение проводилось в периоды прогрессирования заболевания, то есть при появлении новых опухолей и/или росте уже имеющихся, как правило сопровождающемся зудом или ощущением болезненности в их проекции, а также с целью предотвращения активизации заболевания во время планируемых операций на опухолях. Повторные курсы лечения с интервалами в два месяца назначались при наличии у больных крупных плексиформных нейрофибром или болезненных неврином. При этом, как правило, курсовое применение тигазона (или аевита) в виде монотерапии чередовалось с сочетанным применением стабилизаторов мембран тучных клеток и инъекций лидазы. Предлагаемое лечение хорошо переносилось больными.

В единичных случаях наблюдались незначительное повышение уровней печеночных показателей в повторных биохимических анализах крови при приеме тигазона (у одной больной) и очаговая аллергическая реакция на введение лидазы (у двух пациентов из 60), которая проявлялась воспалением тканей в месте инъекций. В этих случаях препараты отменялись, назначалось симптоматическое лечение.

В результате проводимой терапии нам, как правило, удавалось приостановить прогрессирование заболевания; наблюдалось уменьшение (сморщивание) нейрофибром и неврином вплоть до полного исчезновения некоторых опухолей (особенно активно уменьшаются плексиформные нейрофибромы — на ранней стадии своего развития — и невриномы).

Полученные результаты удовлетворяют исследователей и позволяют рекомендовать вышеуказанную методику патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа для повсеместного применения. Разработанная нами комплексная методика патогенетического лечения впервые дает возможность оказать больным медикаментозную помощь.

Источник

Что такое плексиформная нейрофиброма?

Последнее время мы получаем много вопросов не только по программе раннего доступа к препарату Селуметиниб, но и по плексиформным нейрофибромам в целом. Поэтому сегодня мы публикуем ответы детского онколога Национального медицинского исследовательского центра детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева Юлии Александровны Мареевой на самые частые вопросы относительно плексиформных нейрофибром.

Плексиформная нейрофиброма (ПН)– доброкачественная опухоль, которая формируется в области крупных периферических нервов, в связи с чем чаще всего ПН не видна на поверхности. Однако, в некоторых случаях она образуется под кожей или на поверхности кожи. Термин «плексиформная» происходит от латинского слова plectere, означающего «плетение» или «переплетение», что связано с инфильтративным типом роста (прорастанием в нормальные ткани), которая гистологически выглядит как сплетение или сеть. ПН являются патогномоничными (одним из характерных признаков) для нейрофиброматоза 1-го типа (NF1).

Плексиформные нейрофибромы могут появиться в любом возрасте, в том числе могут присутствовать с рождения. Иногда их не сразу можно заметить, а только по мере роста ребенка.

Если ПН не расположена вблизи жизненно важных анатомических структур (сосуды, соседние органы и тд), то она не опасна. При локализации ПН вблизи жизненно важных структур и увеличении ее размеров могут появиться такие клинические симптомы, как болевой синдром, неврологическая симптоматика, деформация, нарушение функции органа.

2. Может ли обычная нейрофиброма превратиться в плексиформную?

ПН сразу возникает вдоль глубинно расположенных периферических нервов и имеет характерное гистологическое строение. Обычная кожная нейрофиброма не может трансформироваться в плексиформную.

3. Как быстро прогрессирует плексиформная нейрофиброма?

У разных пациентов ПН могут вести себя не одинаково, но обычно это медленный рост в течение нескольких лет.

4. Возможно ли самостоятельно отличить обычную (нейро)фиброму от плексиформной?

Если у пациента с НФ 1 типа, по данным обследования (КТ, МРТ, УЗИ), имеет место образование, которое располагается вдоль нервных сплетений и крупных периферических нервов, вероятнее всего, он столкнулся с ПН. Иногда можно увидеть только поверхностно-расположенную часть ПН, при этом весь объем образования и истинное расположение можно оценить только по данным КТ, МРТ. Это основные отличия ПН от подкожных нейрофибром.

5. К какому врачу необходимо обратиться, чтобы подтвердить наличие плексиформной нейрофибромы? Какие нужны обследования? МРТ, УЗИ, биопсия?

Пациент должен наблюдаться мультидисциплинарной командой специалистов, включая хирурга, онколога, офтальмолога, ортопеда и тд. Диагностика ПН осуществляется посредством МРТ или КТ с внутривенным КУ (контрастным усилением), УЗИ в некоторых случаях также может быть информативным. Если отмечается быстрый рост образования, появление клинических симптомов или настораживающая рентгенологическая картина – показана биопсия образования.

6. Возможно ли диагностировать плексиформную нейрофиброму в рамках дистанционного консультирования (телемедицины)?

В рамках телемедицинской консультации возможно заподозрить диагноз НФ 1 типа, опираясь на клинические проявления (пятна цвета «кофе с молоком», подкожные нейрофибромы и тд) и жалобы, назначить необходимые обследования и выявить/исключить образования, которые могут находиться вне зоны видимости при внешнем осмотре (например, образования вдоль спинного мозга, внутричерепное расположение образования). При наличии длительного анамнеза образования и клинической или генетической картины НФ 1 типа – диагноз ПН может быть очевиден.

Также, в рамках дистанционной консультации, можно предоставить результаты уже проведенного обследования (биопсии, если проводилась, МРТ, КТ, УЗИ).

7. Чем грозит невнимательное отношение к наличию плексиформной нейрофибромы?

В 10% случаях ПН могут приобретать злокачественный характер, поэтому необходимо тщательное наблюдение за внешними признаками ПН (быстрый рост образования, нарастание болевых ощущений и т.д), а также регулярное обследование и осмотр специалистами.

8. Какие доступны варианты лечения? Возможно ли полностью удалить плексиформную нейрофиброму?

К сожалению, не всегда возможно полное хирургическое удаление, вследствие характера роста и расположения ПН (см. выше). После хирургического лечения зачастую наблюдаются рецидивы ПН. В связи с этим, хирургическое вмешательство рассматривается в качестве возможной опции в случаях, когда ПН становятся симптоматическими (болевой синдром, сдавление анатомических структур и тд) и/или вызывают значительный эстетический дефект.

Для терапии жизнеугрожающих неоперабельных ПН у пациентов с НФ 1 типа возможно применение таргетной терапии МЕК-ингибиторами, которая может быть врачами профильных федеральных центров в рамках консилиума по жизненным показаниям.

9. Есть ли разница в подходе к лечению внешних и внутренних плексиформных нейрофибром?

Принципиальной разницы в лечении нет. Есть разница в наблюдении. Если за внешне расположенными ПН легко наблюдать самостоятельно, осуществляя внешнюю визуальную оценку, то для оценки ПН, расположенных не на поверхности, необходимо использовать диагностические методы (КТ/МРТ/УЗИ).

10. Может ли потребоваться операция? Нужно ли оперировать плексиформную нейрофиброму сразу или лучше наблюдать за ростом?

См. ответ к вопросу 8. ПН не требуют хирургического удаления, если нет клинических симптомов. Поверхностно расположенные ПН могут приводить к эстетическим дефектам, в связи с чем наиболее часто подвергаются хирургическому удалению при отсутствии клинических симптомов. При быстром увеличении размеров ПН и подозрении на озлокачествление всегда необходимо проведение биопсии с последующим определением тактики лечения по результатам гистологического заключения

11. Что делать, если плексиформная нейрофиброма является неоперабельной? На что обращать внимание и у каких врачей наблюдаться?

При стабильных размерах и отсутствии клинических проявлений (которые могут быть различными, в зависимости от локализации ПН: болевой синдром, нарушения дыхания, неврологическая симптоматика, функциональные нарушения и т.д.) пациент с неоперабельной ПН может быть оставлен под наблюдением. Обращать внимание необходимо на появление жалоб, изменение размеров и/или скорости роста ПН. Пациент с ПН должен наблюдаться мультидисциплинарной командой специалистов в составе онколога, хирурга, невролога, офтальмолога, при необходимости – ортопеда, врача ЛФК.

12. Как на фармакологическом уровне работает новый препарат «Коселуго»?

Данный препарат зарегистрирован пока только в США, однако в России ведется программа раннего доступа к препарату (примечание от «22/17») «Коселуго» (Koselugo) — коммерческое название препарата Селуметиниб, который является ингибитором митоген-активированных белковых киназ 1 и 2 (MEK1/2). Эти белки являются ключевыми компонентами сигнального пути RAF-MEK-ERK, который часто активируется при онкологических заболеваниях у человека. В норме белок нейрофибромин-1, который кодируется геном NF1, является регулятором данного сигнального пути, но мутация в гене NF1 приводит к патологической активации пути RAF-MEK-ERK. Селуметиниб блокирует активность белковых киназ (MEK) и тормозит рост и пролиферацию клеток, в жизнедеятельности которых активно участвует данный сигнальный путь.

Источник

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

На основании данных литературы и обследования 112 больных нейрофиброматозом выделены ранние признаки (пигментные пятна, крупные и мелкие типа веснушек, располагающиеся преимущественно в подмышечных впадинах и паховых складках). Определена частота внекожных поражений, из которых наиболее частыми оказались глазные (узелки Лиша, глиома зрительного нерва) и костные (прежде всего сколиоз) и выделены факторы, влияющие на тяжесть течения заболевания. Рекомендовано раннее (при появлении первых нейрофибром) применение комплекса средств, влияющих на дегрануляцию тучных клеток (задитен, кетофен), пролиферацию клеточных элементов (тигазон, витамин А) и накопление в нейрофибромах гликозаминогликанов (лидаза), систематическое обследование для раннего выявления системной патологии и назначения лечения по показаниям.

Proceeding from the data available in the literature and their examination of 112 patients with neurofibromatosis, the authors identified early signs (pigmented macules, large and small freckle-type spots chiefly located in the axillae and inguinal folds), defined the incidence of extradermal lesions among which eye (Lish`s nodules, glioma of the optic nerve) and bone abnormalities (primarily scoliosis) were most common, and determined the factors influencing the course of the disease. Early (if primary neurofibromas occur) use of a combination of agents affecting mast cell degranulation (zaditen, ketotifen), cell proliferation (tigason, vitamin A), and neurofibromatous accumulation of glycosaminoglycans (lidase), as well as regular surveys for systemic diseases and management with indications borne in mind were also recommended.

В.Н. Мордовцев, доктор мед. наук, проф., зав. отделением наследственных болезней кожи Центрального кожно-венерологического института Минздрава РФ.
В.В. Мордовцева, канд. мед. наук, врач лаборатории клинической генетики Центрального кожно-венерологического института Минздрава РФ.
М.Г. Филиппова, канд. мед. наук, ассистент кафедры медицинской генетики Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.
Ю.В. Мозолевский, канд. мед. наук, доцент кафедры неврологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Prof. V.N. Мordovtsev, MD, Head, Department of Hereditary Skin Diseases, Central Dermatovenereological Institute, Ministry of Health of the Russian Federation.
V.V. Mordovtseva, Candidate of Medical Sciences, Physician, Laboratory of Clinical Genetics, Dermatovenereological Institute, Ministy of Health of the Russian Federation.
M.G. Filippova, Candidate of Medical Sciences, Assistant, Laboratory of Medical Genetics, I.M. Sechenov Moscow Medical Academy.
Yu.V. Mozolevsky, Candidate of Medical Sciences, Associаte Professor, Department of Neurology,
I.M. Sechenov Moscow Medical Academy.

Рис. 1. Крупные пятна цвета «кофе с молоком».

С прогностической точки зрения, по нашим наблюдениям, наиболее благоприятным является вариант с генерализованной веснушчатостью. В этой группе больных нейрофибромы были чаще единичные, развивались, как правило, поздно, после 20 лет, что у женщин провоцировалось беременностью и родами, плексиформных нейрофибром в этой группе не наблюдали, так же как и умственной отсталости и выраженных неврологических нарушений.
В группе с доминированием крупных пигментных пятен почти у 50% больных были плексиформные нейрофибромы, имеющие, как указывалось, повышенный риск озлокачествления. Имеются данные [5] о том, что при наличии у больного нейрофиброматозом большого пигментного пятна, пересекающего срединную линию тела, следует быть настороженным в отношении параспинально расположенных плексиформных нейрофибром.

Рис. 2. Мелкие пигментные пятна типа веснушек.

Рис. 3. Множественные нейрофибромы.

Рис. 4. Сколиоз. Нейрофибромы.

1. Сергеев А. С. Частота мутаций нейрофиброматоза // Автореферат дисс. канд. биол. наук. М., 1973 (АМН СССР, Ин-т медицинской генетики).
2. Memorandum WHO/NNF // Bulletin of the Wold Health Organization, 1992;70(2):173-82.
3. Олисова М. О., Авербах Е. В., Забанова Е. В., Парастаев С. А. Вестн. дерматол. венерол., 1985, 5, 39-41.
4. Щелыгина Н. М., Зарецкий М. М. Вестн. дерматол. венерол., 1974, 3, 82-3.
5. Riccardi VM, Eichner JE. Neurofibromatosis: Phenotype, Natural History аnd Pathogenesis // Baltimore, Johns Hopkins University Press, 1986.

Источник

Нейрофиброматоз 1 типа что это

Сотрудниками «Саратовского государственного медицинского университета им. В.И. Разумовского» и «Саратовской городской детской больницы № 7» описано клиническое наблюдение случая нейрофиброматоза I типа с астроцитомой головного мозга.

Нейрофибраматоз (НФ) – наследственное системное заболевание с характерными изменениями на коже, в нервной системе, сочетающимися с аномалиями в других органах и системах макроорганизма, и предрасполагающее к развитию опухолей у человека.

Нейрофиброматоз II типа (НФII) впервые описан в 1822 г. шотландским хирургом Wishart. НФ I типа (НФI) был изучен в 1882 г. учеником Вирхова von Recklinghausen. В 1916 г. Cushing в своей научной работе объединил эти заболевания под общим названием «болезнь Реклингхаузена».

НФI и НФII являются аутосомно-доминантными генетическими заболеваниями без какого-либо расового или полового преобладания. Их локусы находятся соответственно на хромосомах 17q11.2 и 22q12.2. При генетическом дефекте в соответствующих хромосомах динамическое равновесие регуляции роста смещается в сторону пролиферации и возникает доброкачественный опухолевый рост.

Для указанных заболеваний типична высокая частота спонтанных мутаций, в результате чего 50 % клинических случаев являются спорадическими. Оба заболевания характеризуются 100%-й пенетрантностью и широкой фенотипической вариабельностью. НФI довольно распространен, его частота составляет примерно 1:3000. Частота НФII равняется 1:40000. Для обоих состояний характерна генетическая мозаичность.

Нейрофиброматоз I типа характеризуется преимущественно кожными проявлениями (гиперпигментированными макулами цвета кофе с молоком, кожными и подкожными нейрофибромами), опухолями невральных оболочек (нейрофибромы), глиомами зрительного тракта и другими нейроонкологическими заболеваниями, целым рядом костных аномалий, когнитивным дефицитом и повышенным риском опухолевого роста за пределами нервной ткани. Поэтому не вызывает сомнения значимость раннего выявления заболевания, использования диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу, в соответствии с которыми диагноз НФI (классического, периферического, собственно болезни Реклингхаузена) может быть поставлен при наличии у больного не менее двух следующих признаков. А именно: не менее 5 пигментных пятен цвета кофе с молоком диаметром более 5 мм у детей до пубертатного возраста и не менее 6 пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном возрасте; 2 или более нейрофибром любого типа или 1 плексиформной нейрофибромы; мелкие пятна типа веснушек в подмышечных или паховых складках; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных костей с псевдоартрозом или без него; глиома зрительного нерва; 2 или более узелков Лиша на радужке при исследовании с помощью щелевой лампы; наличие у родственников первой степени родства НФI по тем же критериям.

Выделяют следующие клинические варианты НФI:

– с доминированием нейрофибром и малочисленными пигментными пятнами;

– с преимущественными проявлениями в виде крупных (более 15 мм) пигментных пятен и немногочисленными, в основном подкожными, нейрофибромами;

– с пигментными элементами в виде рассеянных по всему кожному покрову мелких пятен типа веснушек в сочетании с крупными пятнами, без или с единичными нейрофибромами;

– смешанный, наиболее распространенный клинический вариант.

Среди внекожных изменений наиболее часто встречаются глазные и костные. Основными офтальмологическими признаками являются узелки Лиша, обнаруженные у 77 % больных. Их появление происходит позднее пигментных пятен, но значительно раньше нейрофибромы. У 2,9 % пациентов выявляют глиому зрительного нерва, у 26 % пациентов отмечают снижение остроты зрения разной степени, у 8 % – косоглазие, у 5,8 % – птоз.

Из других органов и систем наиболее пораженной является нервная система. Частые головные боли различной интенсивности отмечены у 37 % пациентов. У 24 % пациентов выявляют гипертензионно-гидроцефальный синдром, у 3 % – судорожный синдром. Отмечены также такие изменения, как снижение слуха, дизартрия, косноязычие, нарушенная координация движений. У некоторых больных выявлено отставание в умственном развитии.

При проведении электроэнцефалографии патологические изменения были обнаружены в 60 % случаев, минимальные – в 16 %. При компьютерной томографии головного мозга и зрительных нервов у 16 % больных обнаружены неспецифические нарушения, у 50 % – патологические, включая глиому зрительного нерва.

Из эндокринных нарушений – увеличение щитовидной железы разной степени. Наблюдается также поражение сердечно-сосудистой системы и органов желудочно-кишечного тракта и почек.

Тяжесть течения НФI определяется наличием таких симптомов, как плексиформная нейрофиброма; опухоли центральной нервной системы, в частности глиомы зрительного нерва; тяжелых форм сколиоза, псевдоартроза, умственной отсталости и некоторых других осложнений, особенно малигнизации. С повышенной частотой регистрируются феохромоцитомы. Причиной смерти больного может стать нарушение ликворообращения при локализации нейрофибром в головном мозге.

Нейрофиброматоз является прогрессирующим заболеванием, поэтому симптомы патологии со временем будут ухудшаться. Лишь у некоторых людей признаки болезни остаются неизменными на протяжении долгого времени.

Пренатальная диагностика НФI проводится в случаях выявления больных (или бессимптомных / малосимптомных носителей патологического гена) родителей. Для раннего клинического выявления больных НФI и их диспансеризации, преемственности ведения и проведения адекватных мер первичной и вторичной профилактики осложнений НФI важно повышение уровня профессиональной подготовки врачей первичного (амбулаторно-поликлинического) звена здравоохранения.

Осложнения разнообразны по характеру и включают: слепоту вследствие опухолей зрительных нервов (чаще оптических глиом); злокачественную трансформацию (малигнизацию) опухолей, чаще опухолей ЦНС и плексиформных нейрофибром; развитие феохромоцитомы с симптоматической злокачественной артериальной гипертензией; эссенциальную артериальную гипертензию; стеноз почечной артерии и коарктацию аорты, связанные со специфичным для НФI васкулитом; НФI-ассоциированную васкулопатию с поражением коронарных и церебральных артерий; снижение (потеря) функции периферических нервов за счет длительного сдавления опухолями (компрессионная невропатия); косметические дефекты вследствие расположения опухолей на лице и открытых участках кожи, в том числе в местах постоянной микротравматизации; деформация и/или патологические переломы костей конечностей; сколиоз (кифосколиоз) и деформация грудной клетки.

Поэтому в предупреждении осложнений заболевания очень важны ранняя диагностика нейрофиброматоза, диспансерное наблюдение за больными, периодический контроль наиболее поражаемых органов и систем для своевременного обнаружения и лечения патологии.

Лечение больных с нейрофибромами, которые стали злокачественными, может включать хирургию, облучение и химиотерапию. Также данные методы могут использоваться для уменьшения размера глиом зрительного нерва и контроля болезни. Некоторые костные аномалии, такие как сколиоз, могут быть исправлены хирургическим путем.

Лечение других состояний, связанных с нейрофиброматозом, направлено на управление или облегчение симптомов. Головная боль и судороги лечатся с помощью лекарств. Дети с данной патологией имеют высокий риск получения инвалидности, поэтому они должны проходить тщательное неврологическое обследование перед поступлением в школу, а также тесты для оценки вербальных и пространственных навыков.

Проведено клиническое наблюдение. Пациент Артем Р. Дата рождения 19.11.2012 г. Рожден от 2-й беременности (первая беременность – медицинский аборт) на фоне угрозы прерывания и анемии. Мать Rh(–), отец Rh(+) без титра антител. Роды I срочные в 39 недель. В родах церебральная ишемия I степени, кефалогематома правой теменной области. Масса тела при рождении 3500 г, длина 53 см. Оценка по шкале Апгар 7–8 баллов. Раннее физическое и психомоторное развитие соответствовало возрасту. Вскармливание грудное до 1 года, прикорм по возрасту. Наблюдался неврологом с диагнозом: перинатальная энцефалопатия, синдром тонусных нарушений. Привит по Национальному календарю. ОРВИ 2–3 раза в год. Семейный анамнез не отягощен.

После травмы 30.01.2017 г. в возрасте 4 лет 2 месяцев ребенок ударился головой, сознания не терял, утром следующего дня возникла однократная рвота. К врачу не обращались, самочувствие не страдало. Через 2 недели появились жалобы на головную боль и головокружение. Обратились к невропатологу, была проведена компьютерная томография (КТ) головного мозга, выявлены признаки супрацеллярного объемного образования справа, гидроцефальный синдром. 02.03.2017 г. проведена магнитно-резонансная томография с контрастом (МРТ+КУ) головного мозга, обнаружена опухоль хиазмы и зрительных трактов, окклюзивная гидроцефалия.

07.04.2017 г. госпитализирован в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России, г. Москва. При осмотре диагностированы единичные пятна цвета кофе с молоком размером 3–5 мм на груди, животе, приподнимающиеся над поверхностью кожи. При МРТ обследовании обнаружены объемные образования базальных отделов справа, левого миндалевидного тела, зрительных нервов и хиазмы, и структурные изменения полушарий мозжечка, вероятно, глиомы.

Оперирован 12.04.2017 г. в 4 года 5 месяцев, произведено частичное удаление опухоли правого зрительного бугра с электрофизиологическим контролем. Гистологическое исследование от 19.04.2017 г. – пилоидная астроцитома WHO Grade I. Послеоперационный период протекал без осложнений, нарастание неврологической симптоматики не наблюдалось.

В 4 года 9 месяцев отмечено прогрессирование мышечной слабости больше слева, снижение остроты зрения, появление множественных пятен цвета кофе с молоком. В сентябре 2017 г. при контроле МРТ выявлен рост опухоли правого зрительного бугра.

30.10.2017 г. повторно госпитализирован в ФГАУ «НМИЦН имени академика Н.Н. Бурденко» Минздрава России, г. Москва. Консультирован эндокринологом: вес – 28,8 кг, рост – 122 см, тестикулы – 4 мл. Гормоны крови: лютеинизирующий (ЛГ) – 0,09 мМЕ/л, фолликулостимулирующий (ФСГ) – 1,89 мМЕ/л, тестостерон – 0,419 нмоль/л. Костный возраст соответствовал 5 годам. Диагноз: Преждевременное половое развитие. Рекомендовано динамическое наблюдение.

При МРТ головного мозга без и с КУ от 31.10.2017 г. в области хиазмы определялись 2 образования размером 14 × 9,8 и 12 × 8,5 мм, которые неоднородно накапливали контрастное вещество. По сравнению с МРТ от 02.03.2017 г. размеры образования уменьшились. В области базальных ядер справа определялось образование размерами 23 × 18 × 23,5 мм, в динамике размеры образования уменьшились. В проекции правой ножки мозга определялось образование размерами 22 × 22 × 23,5 мм, размеры в динамике увеличились. В надгиппокомпальной области слева определялось зона повышенного сигнала размерами 18,5 × 17,5 × 23,3 мм, в динамике размеры увеличились.

24.10.2017 г. осмотрен окулистом: ОD-0,015, ОS-0,07; частичная атрофия зрительных нервов, анизокория, сходящееся содружественное косоглазие, слабость конвергенции.

01.11.2017 г. повторно консультирован нейроонкологом, заключение: с учетом установленного диагноза и локализации опухоли, снижения зрительных функций рекомендовано проведение полихимиотерапии (ПХТ): карбоплатин 550 мг/м2 и винкристин 1,5 мг/м2 1 раз в 7–10 дней длительно.

08.11.2017 г. наблюдалось ухудшение состояния в виде нарастания слабости в левых конечностях, общей слабости, появление головных болей – данная симптоматика появилась остро после прыжков на батуте, была назначена дегидратационная терапия. На фоне лечения отмечено ухудшение состояния: головная боль, снижение уровня сознания, левосторонний гемипарез, увеличение степени атаксии, ухудшение зрения, нарушение глотания. На МРТ от 08.12.2017 г. – увеличение опухоли правого зрительного бугра, нарастание окклюзионной гидроцефалии, с признаками грубой компрессии третьего желудочка.

25.12.2017 г. проведено удаление опухоли правой ножки среднего мозга с физиологическим мониторингом. Гистологически – пилоидная астроцитома WHO Grade I. В послеоперационном периоде состояние стабильное, недостаточность n. oculomotorius справа, парез n. facialis слева, псевдобульбарная симптоматика. Рекомендовано продолжить полихимиотерапию.

В 5 лет 4 месяца состояние вновь ухудшилось: стали более выражены проявления левостороннего гемипареза, однократная рвота, усиление головной боли – данная симптоматика появилась остро, после прыжков на батуте. Проводилась консервативная дегидратационная терапия. Улучшения не отмечалось. При контроле МРТ головного мозга выявлена субдуральная гематома в правой лобно-височно-теменной области с компрессией прилежащих отделов мозга. Консультирован нейрохирургом, диагноз: хроническая субдуральная гематома справа, рекомендовано оперативное лечение.

20.03.2018 г. выполнена костно-пластическая трепанация черепа справа, с удалением хронической субдуральной гематомы. После проведения операции состояние не улучшилось. Отмечалась дизартрия, асимметрия лица (сглаженность левой носогубной складки, опущение левого угла рта, ограничение его подвижности; птоз верхнего века справа), мидриаз, анизокория (ОД > ОS), ограничение движения глазных яблок вверх, вправо, влево; снижение мышечной силы на фоне повышения мышечного тонуса слева; ограничение объема активных движений в левых конечностях, больше в руке; повышение периостальных и сухожильных рефлексов S > D; координаторные пробы неудовлетворительные слева; атаксия. Кожные покровы со множественными пятнами цвета кофе с молоком.

04.04.2018 г. выявлено значительное увеличение показателей гормонального профиля: ЛГ – 2,7 мМЕ/л, ФСГ – 8,6 мМЕ/л, тестостерон – 7,4 нмоль/л. Костный возраст – 7–7,5 лет. Проведена проба с диферелином, высокие подъемы ЛГ свидетельствовали о пубертатном характере гонадотропной секреции; максимальный выброс ЛГ – 23 мМЕ/мл, ФСГ – 24 мМЕ/мл. Половое развитие по Таннеру: тестикулы – 6 мл. Вес – 29,2 кг, рост – 123 см. Диагноз: Е30.1 Центральное преждевременное половое развитие.

Диагноз: Основной: С71.8. Пилоидная астроцитома хиазмы и зрительных трактов. Состояние после частичного удаления опухоли правой ножки среднего мозга (12.04.2017). Продолженный рост опухоли. Состояние после ПХТ. Состояние после удаления опухоли правой ножки среднего мозга с физиологическим мониторингом (25.12.2017). Состояние после ПХТ. Состояние после оперативного лечения по поводу хронической субдуральной гематомы справа, осложненной дислокационным синдромом (20.03.2018 г.). Состояние в процессе ПХТ.

Осложнения: Частичная атрофия дисков зрительных нервов. Анизокория. Сходящееся содружественное косоглазие. Слабость конвергенции. Парез лицевого нерва слева. Левосторонний гемипарез. Окклюзионная гидроцефалия.

Сопутствующие заболевания: Преждевременное половое развитие, изосексуальное, центрального генеза. Экзогенно-конституциональное ожирение 1 степени.

Фоновый диагноз: Нейрофиброматоз I типа (болезнь Реклингхаузена).

В 5 лет 10 месяцев на фоне лечения при проведении контрольных исследований выявлено снижение показателей гормонального профиля ЛГ – 0,4 мМЕ/л (было 2,7), тестостерон – 1,0 нмоль/Л (было 7,4). МРТ-картина головного мозга, несмотря на постоянно проводимую ПХТ, претерпела незначительные изменения: некоторое уменьшение размеров образования в базальных ядрах справа, сохранились объемные образования в области хиазмы зрительных трактов надгиппокампальной области и правой ножки среднего мозга.

В 6 лет в связи с аллергической реакцией на карбопластин рекомендовано провести 10 циклов ПХТ по протоколу SIOP LGG 2004 (версия 2010) препаратами: винкристин 1,5 мг/м2; цисплатин 30 мг/м2; циклофосфамид 1500 мг/м2.

С ноября 2018 г. получает диферелин 3,75 мг 1 раз в 4 недели либо 11, 25 мг 1 раз в 12 недель, длительно, постоянно.

До 7 лет 4 месяцев получил 9 курсов ПХТ 2-й линии. При комплексном обследовании данных за продолженный рост и диссеменацию опухоли не выявлено. ЯМРТ головного мозга от 07.11.2019 г. свидетельствует об уменьшении размеров объемных образований в области хиазмы (справа – 7,0 × 7,0 × 2,0 мм, слева – 8,0 × 11,0 × 7,0 мм). Офтальмологический и неврологический статус без отрицательной динамики.

Отмечается стабилизация клинических проявлений болезни. С учетом объем проведенной терапии и достигнутого эффекта рекомендовано лечение завершить и проводить динамическое наблюдение.

Заключение

Особенностью проявлений данного клинического случая является отсутствие отягощенности семейного анамнеза; сочетание кожных проявлений, множественных поражений нервной системы, осложнившихся хронической субдуральной гематомой, эндокринных нарушений и внекожных проявлений (глазные симптомы, нарушение слуха и речи); отсутствие существенной положительной динамики, несмотря на неоднократно проводимое хирургическое лечение и длительную полиохимиотерапию. Несмотря на стабилизацию клинических проявлений болезни, у данного пациента имеется неблагоприятный прогноз с возможным прогрессированием патологического процесса.

Для раннего клинического выявления больных НФI, с использованием для этой цели диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу, преемственности ведения и проведения адекватных мер первичной и вторичной профилактики осложнений НФI важно знание данной патологии врачами первичного звена здравоохранения, включая врачей-педиатров, участковых и семейных врачей, неврологов, дерматологов, офтальмологов и хирургов.

Бучкова Т.Н., Зрячкин Н.И., Чеботарева Г.И., Тихненко О.В.

Источник