Клеточный детрит у собаки что это

Хроническое воспаление при старении

Хроническое воспаление – один из главных биологических маркеров старения и элементов патогенеза возрастных заболеваний. В обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение

Хроническое воспаление при старении

Fumihiro Sanada1, Yoshiaki Taniyama1,2*, Jun Muratsu1,2, Rei Otsu1, Hideo Shimizu1, Hiromi Rakugi2 and Ryuichi Morishita1*

1Department of Clinical Gene Therapy, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan
2Department of Geriatric and General Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka University, Suita, Japan

Оригинал статьи: © 2018 Sanada, Taniyama, Muratsu, Otsu, Shimizu, Rakugi and Morishita, распространяется по лицензии CC BY 4.0.

Перевод статьи: © 2021 ООО «Издательство «Открытые системы», распространяется по лицензии CC BY-NC-ND 4.0.

Аннотация

Хроническое воспаление – один из главных биологических маркеров старения и элементов патогенеза возрастных заболеваний. В обзоре рассмотрены молекулярно-генетические механизмы персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение

Ключевые слова: Хроническое Воспаление, Старение, Клеточное Старение, Старение Иммунитета, Провоспалительные Цитокины, Система Свертывания Крови, Дисбактериоз Кишечника, Chronic Inflammation, Aging, Cell Senescence, Immunosenescence, Proinflammatory Cytokines, Coagulation System, Gut Dysbiosis

В процессе биологического старения системное воспаление прогрессирует в отсутствие патогенных факторов («воспалительное старение», «inflammaging») и характеризуется резистентностью к гиполипидемической (снижение уровня липопротеинов низкой плотности, ЛПНП) и гипотензивной (контроль активности ренин-ангиотензиновой системы, РАС) терапии.

При клеточном старении центральными звеньями патогенеза хронического воспаления являются иммунная дисрегуляция и нарушение активности системы свертывания крови. Обзор посвящен рассмотрению молекулярно-генетических механизмов персистирующего системного воспаления, сопровождающего физиологическое старение, и его роли в патогенезе возрастных заболеваний.

Введение

Системное воспаление при старении – один из главных элементов патогенеза сердечно-сосудистых, эндокринных и онкологических заболеваний (1), распространенность которых неуклонно растет с каждым годом. Несмотря на центральную роль немедикаментозной терапии (изменение образа жизни и рациона питания, снижение влияния сопутствующих факторов риска) в профилактике возрастных заболеваний, требуется разработка фармакологических подходов, основанных на регуляции ключевых клеточных и молекулярных механизмов, участвующих в прогрессировании хронического воспаления.

Важную роль в прогрессировании хронического воспаления играют диетические факторы, старение клеток, снижение уровня половых гормонов и курение. Кроме того, в процессе старения наблюдается повышение уровня циркулирующих провоспалительных факторов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) (2), способствующих повреждению ДНК, развитию мышечной атрофии, метаболических нарушений и онкологических заболеваний. Повышение образования и секреции ИЛ-6 и ФНО-α при старении также наблюдается в адипоцитах висцеральной жировой ткани (3, 4), увеличение количества макрофагов в которых пропорционально значениям индекса массы тела (ИМТ) и является важным биомаркером хронического воспаления и предиктором инсулинорезистентности у людей с ожирением (5, 6). Среди факторов внешней среды повышению уровня провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ФНО-α и интерлейкина-1-β (ИЛ-1-β) – в крови способствуют хроническое воздействие сигаретного дыма, психоэмоциональный стресс и воспалительные заболевания полости рта (7). Однако системное воспаление низкой интенсивности персистирует даже после коррекции провоспалительного статуса – уровня ЛПНП и активности РАС – и отказа курения, что указывает на существование секреторного фенотипа клеток, ассоциированного со старением (senescent associated secretory phenotype, SASP) и иммунологического импринтинга. В обзоре рассмотрены данные о ключевых биомаркерах, молекулярных механизмах и сигнальных каскадах, участвующих в развитии системного воспаления низкой интенсивности в процессе биологического старения (Рис. 1).

Рисунок 1. Молекулярные элементы системного воспаления, ассоциированного со старением: старение клеток, нарушение гемостаза, накопление клеточного детрита (в т.ч. циркулирующей митохондриальной ДНК, цмДНК), дисбактериоз и иммунная дисфункция. Дополнительные факторы: возраст, окислительный стресс, циркулирующие микроРНК и агалактозилированные N-гликаны.

Источники медиаторов хронического воспаления при старении

Острое воспаление – ключевой компонент в механизме формирования иммунного ответа на воздействие патогена или повреждение тканей и активации регенерации тканей. Системное воспаление низкой интенсивности, наоборот, вызывает хроническое повреждение клеток, способствуя развитию дегенеративных изменений в тканях (8). Воздействие провоспалительных цитокинов – ИЛ-6, ИЛ-1-β и ФНО-α – на структуры нервной и костно-мышечной систем (9) приводит к снижению активности анаболических процессов, опосредованных действием инсулина и эритропоэтина, вызывая развитие саркопении (10).

Клеточный детрит и накопление иммуноглобулинов

Накопление клеточного детрита и иммуноглобулинов в результате нарушения метаболических процессов в клетках стимулируют активацию иммунной системы и развитие системного воспаления. Важную роль в регуляции межклеточных и межмолекулярных взаимодействий и активности иммуноглобулинов играет гликозилирование – один из наиболее распространенных типов посттрансляционной модификации, основанный на присоединении углеводных остатков к аминокислотам (напр., к азоту аспарагиновых остатков в N-гликанах) (11, 12). Данные клинических (13–15) и экспериментальных исследований на животных (16–18) демонстрируют повышение уровня агалактозилированных N-гликанов, не имеющих в составе остатка галактозы в позиции Asn297 Fc-фрагмента IgG (IgG-G0), у пациентов с синдромом Гетчинсона-Гилфорда (прогерия) и некоторыми аутоиммунными заболеваниями.

Провоспалительный эффект IgG-G0 реализуется посредством усиления лектинового пути активации комплемента, связывания с Fcγ-рецепторами и образования агрегатов аутоантител. Кроме того, накопление IgG-G0 с возрастом служит независимым предиктором гиперактивации иммунной системы и развития системного воспаления.

Дополнительным биомаркером старения является митохондриальная дисфункция и высвобождение молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением (МПАП; damage-associated molecular patterns). Рядом исследований показана роль циркулирующих митохондриальных МПАП в патогенезе хронического воспаления и дегенеративных заболеваний (19, 20).

Старение сопровождается снижением барьерной функции эпителиальной выстилки кишечника и ротовой полости (21, 22), что способствует развитию дисбактериоза. Качественные и количественные изменения нормального состава кишечной микробиоты в процессе старения – снижения числа представителей «противовоспалительной» микрофлоры (напр., Clostridium XIVa, Bifidobacterium spp., F. prausnitzii) и увеличением количества условно-патогенных микроорганизмов (напр., Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp., Enterobacter spp.; 23) – может повышать уязвимость пожилых людей к инфекциям. Например, количество бактерий рода Bifidobacterium отрицательно коррелирует с уровнем провоспалительных цитокинов – ФНО-α и ИЛ-1β – в плазме крови.

Нарушение баланса микрофлоры кишечника в большинстве случаев вызвано особенностями рациона питания и наиболее выражено у пожилых лиц, длительно находящихся в учреждениях стационарного социального обслуживания по сравнению с пациентами в частных домах престарелых (24).

Старение клеток

Клеточное старение – необратимая остановка клеточного цикла и потеря способности клетки к делению. Остановка клеточной пролиферации происходит в результате ряда молекулярно-генетических изменений, включая укорочение теломер, генотоксический стресс, действие митогенных стимулов и провоспалительных цитокинов, активацию белка-супрессора опухоли p53 и/или ингибитора циклин-зависимой киназы p16 (25). С возрастом в различных тканях и органах увеличивается количество клеток, утративших способность к пролиферации и приобретающих секреторный фенотип, ассоциированный со старением. Это сопровождается высвобождением провоспалительных цитокинов и инициацией системного воспаления и лежит в основе патогенеза атеросклероза, онкологических заболеваний и сахарного диабета (26–28).

В исследованиях на животных неоднократно показана центральная роль процесса клеточного старения в прогрессировании дегенеративных заболеваний, включая атеросклероз и остеоартрит (29–31). Удаление стареющих клеток и контроль провоспалительных каскадов, участвующих в приобретении клетками секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, может служить потенциальной терапевтической мишенью при разработке подходов к профилактике и терапии возрастных заболеваний.

Старение иммунной системы

Дисрегуляция системы врожденного иммунитета и активация воспалительного ответа является ключевым механизмом старения иммунной системы («иммуно-старение»; 32), который приводит к повышению уязвимости пациентов пожилого возраста к аутоиммунным, инфекционным и онкологическим заболеваниям, снижению иммунного ответа на вакцинацию и ухудшению регенерации тканей (33, 34). Хронические воспалительные заболевания, в свою очередь, также способствуют снижению количества клеток и нарушению функций иммунной системы. В частности, в процессе старения наблюдаются изменения характера экспрессии паттерн-распознающих рецепторов (pattern recognition receptors), активация которых при связывании с эндогенными лигандами – маркерами повреждения клеток – стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов и прогрессирование хронического воспаления.

Таким образом, наряду с клеточным старением, возрастное снижение функции врожденной иммунной системы является важным элементом патогенеза системного воспаления низкой интенсивности при старении.

Система гемостаза: факторы свертывания крови и фибринолиза

Развитию возрастных заболеваний – атеросклероза и фиброза легких – у пациентов пожилого возраста способствует повышенная активация системы свертывания крови и стимуляция процесса фибринолиза, которые вызывают развитие хронического воспаления через активацию рецепторов, активируемых протеазами (protease-activated receptors, PAR; 35–38).

Увеличение сердечно-сосудистого риска, в частности риска развития тромботических заболеваний, с возрастом связано с повышением уровня факторов свертывающей системы плазмы крови I, V, VII, VIII и IX (39, 40) и концентрации фактора X в атеросклеротических бляшках эндотелиальных, гладкомышечных и иммунных клеток (41). Результаты клинического исследования ATLAS ACS 2–TIMI 51 Investigators показали, что высокоселективный прямой ингибитор фактора Xa ривароксабан снижает риск инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистую смертность у пациентов с ишемической болезнью сердца (42). Увеличение активации системы свертывания крови и содержания фибриногена в плазме крови, наоборот, способствует развитию тромбоза, а повышение уровня фактора коагуляции Xa и тромбина усиливает провоспалительный каскад и вызываемую тромбином PAR-1/2-опосредуемую активацию тромбоцитов (43). Патогенетическая роль PAR-1/2-опосредованной сигнализации FXa и фибринолитического фактора плазмина в процессах клеточного старения и системного воспаления реализуется посредством повышения экспрессии протеина, связывающего инсулиноподобный фактор роста 5 (IGFBP-5; 37, 41, 44, 45). Как показали результаты работы Kojima et al., IGFBP-5, белок семейства сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (STAT3), участвует в активации ИЛ-6-индуцированного образования активных форм кислорода (АФК), повреждению ДНК и гибели фибробластов (46).

IGFBP-5-опосредованная активация сигнального пути MAPK и транслокация EGR-1 в ядро приводит к активации транскрипции генов медиаторов воспаления и развитию фиброза, способствуя прогрессированию фибротического фенотипа (47). Важным звеном механизма старения гладкомышечных и эндотелиальных клеток является активация пути EGR-1-IGFBP-5-p53 с участием белков раннего ответа при повышении каталитической активности FXa (37). Все эти данные демонстрируют центральную роль IGFBP-5 в регуляции процессов «воспалительного старения», гиперкоагуляции и старения клеток (Рис. 2).

Учитывая равное распределение FXa- и IGFBP-5-положительных областей в атеросклеротических бляшках (41), можно утверждать, что, как и тромбин, местный синтез фактора коагуляции Xa является ключевым индуктором экспрессии IGFBP-5 и патогенетическим фактором SASP-опосредованного клеточного старения (41, 48).

Рисунок 2. Активация каскада свертывания крови в патогенезе клеточного старения и хронического воспаления.

Заключение

В норме элиминация патогенного фактора позволяет устранить воспаление и активировать регенерацию поврежденных тканей. Однако с возрастом хроническое воспаление низкой интенсивности прогрессирует в отсутствие инфекционного агента, способствуя развитию деструктивных изменений в тканях и органах. Хроническое повышение уровня провоспалительных медиаторов при системном воспалении является ведущим фактором риска развития онкологических, сердечно-сосудистых и нейродегенеративных заболеваний, сахарного диабета II типа, саркопении и остеопороза у пожилых пациентов. Учитывая многофакторную природу процесса старения, существующие методы симптоматической и противовоспалительной терапии возрастных заболеваний в большинстве случаев не позволяют достигнуть устойчивого снижения прогрессирования дегенеративных процессов, что делает актуальным разработку методов «сенолитической» терапии, направленной на селективное устранение стареющих клеток (49–52).

Список литературы

Дисклеймер: все утверждения, высказанные в статье, относятся к суждениям авторов и необязательно согласуются с точкой зрения аффилированных организаций, издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт или утверждение производителя не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Источник

Копрограмма имеет важное значение для диагностики заболеваний органов пищеварения и оценке результатов их лечения. Включает в себя физико-химические показатели и данные микроскопического исследования.

КОНСИСТЕНЦИЯ
В норме – плотный, оформленный.
Плотный, оформленный, кроме случаев нормы – при недостаточности желудочного пищеварения.
Мазевидный – причины:
1. Недостаточность желудочного пищеварения;
2. Отсутствие поступления желчи.
Жидкий – причины:
1. Недостаточность пищеварения в тонкой кишке (гнилостная диспепсия или ускоренная эвакуация);
2. Недостаточность пищеварения в толстой кишке (колит с изъязвлениями, повышенная секреторная функция).
Кашицеобразный – причины:
1. Бродильная диспепсия;
2. Колит с поносом и ускоренной эвакуацией из толстой кишки.
Пенистый – при бродильной диспепсии.
Очень плотный («овечий») – при колите с запором.

ЦВЕТ

Чёрный (дегтеобразный) – при желудочно-кишечных кровотечениях.

1. Недостаточность желудочного пищеварения;

5. Повышенная секреторная функция толстой кишки;

Светло-коричневый – при ускоренной эвакуации из толстой кишки.

Красноватый – при колите с изъязвлениями.

1. Недостаточность пищеварения в тонкой кишке;

Светло-жёлтый – при недостаточности поджелудочной железы.

Серовато-белый – при непоступлении желчи в кишечник.

ЗАПАХ

В норме – каловый, нерезкий, специфический.

1. Недостаточность желудочного пищеварения;

4. Двигательный расстройства кишечника.

1. Нарушение секреции поджелудочной железы;

2. Отсутствие поступления желчи;

3. Повышенная секреторная функция толстой кишки.

1. Недостаточность пищеварения в толстой кишке;

3. Ускоренная эвакуация из толстой кишки.

Резкий – при колите с изъязвлениями.

Кислый – при бродильной диспепсии.

Масляной кислоты – при ускоренной эвакуации из толстой кишки.

РЕАКЦИЯ

В норме – нейтральная, слабокислая.

Слабоосновная – при недостаточности пищеварения в тонкой кишке.

1. Недостаточность желудочного пищеварения;

2. Нарушение секреции поджелудочной железы;

5. Повышенная секреторная функция толстой кишки;

Резкоосновная – при гнилостой диспепсии.

Резкокислая – при бродильной диспепсии.

СТЕРКОБИЛИН

1. Паренхиматозные гепатиты;

Повышается – при гемолитических анемиях.

БИЛИРУБИН

1. Усиленная перистальтика;

2. Ускоренная эвакуация из кишки;

3. Длительный приём антибиотиков и сульфаниламидов (подавление микрофлоры кишечника – при дисбактериозе).

РАСТВОРИМЫЙ БЕЛОК

3. Повышенная секреторная функция толстой кишки;

5. Воспалительные процессы в желудочно-кишечном тракте.

МЫШЕЧНЫЕ ВОЛОКНА

В норме отсутствуют или определяются в небольших количествах.

1. Недостаточность желудочного пищеварения;

2. Нарушение секреции поджелудочной железы;

3. Нарушение процессов всасывания в кишечнике;

Наличие мышечных волокон в кале сопровождается картиной гнилостной диспепсии.

СОЕДИНИТЕЛЬНОТКАННЫЕ ВОЛОКНА

1. Недостаточность желудочного пищеварения;

2. Функциональная недостаточность поджелудочной железы.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЖИР

Причина появления – недостаточность секреторной функции поджелудочной железы.

ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ

1. Отсутствие поступления желчи;

2. Недостаточность переваривания в тонкой кишке;

3. Ускоренная эвакуация из тонкой кишки;

5. Недостаточность секреции поджелудочной железы;

6. Ускоренная эвакуация из толстой кишки.

МЫЛА

В норме присутствуют в небольших количествах.

Появляются в кале в избыточных количествах во всех состояниях, перечисленных для жирных кислот, нос тенденцией к запорам.

КРАХМАЛ

В норме не обнаруживается.

1. Нарушение секреторной функции поджелудочной железы;

2. Недостаточность пищеварения в тонкой кишке;

4. Ускоренная эвакуация из толстой кишки;

5. Недостаточность желудочного пищеварения.

ЙОДОФИЛЬНАЯ ФЛОРА

В норме не обнаруживается.

1. Недостаточность переваривания в тонкой кишке;

2. Ускоренная эвакуация из толстой кишки;

4. Нарушение секреции поджелудочной железы.

ПЕРЕВАРИМАЯ КЛЕТЧАТКА

1. Недостаточность желудочного пищеварения;

3. Отсутствие поступления желчи;

4. Недостаточность пищеварения в тонкой кишке;

5. Ускоренная эвакуация из толстой кишке;

7. Недостаточность секреции поджелудочной железы;

СЛИЗЬ

3. Повышенная секреторная функция толстой кишки;

ЭРИТРОЦИТЫ

3. Полипы и новообразования толстой кишки.

СКРЫТАЯ КРОВЬ

Скрытая кровь – кровь, не изменяющая цвета кала и не определяемая макро- и микроскопически. В норме с калом выделяется менее 2 мл крови (2 мг гемоглобина на 1 г кала).

В норме не обнаруживается при правильной подготовке больного животного.

Правильная подготовка животного для исследования кала на скрытую кровь: за 3 суток до исследования из рациона исключают мясные корма, отменяют аскорбиновую кислоту, препараты железа, нестероидные противовоспалительные препараты.

Реакция на скрытую кровь может быть слабоположительной (+), положительной (++ и +++) и резко положительной (++++), в зависимости от скорости появления реакции (окрашивания) и интенсивности окраски.

Причины ложноположительной реакции:

1. Нарушения подготовки животного для исследования кала на скрытую кровь;

2. Излишне высокая чувствительность реактивов.

Причины ложноотрицательной реакции – низкая чувствительность реактивов.

Причины положительной реакции:

1. Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;

2. Первичные и метастатические опухоли пищевода, желудка, кишечника;

3. Идиопатические хронические язвенные колиты, эозинофильные язвенные колиты;

4. Инвазия гельминтами, травмирующими стенку кишечника;

5. При попадании в пищеварительный тракт крови из рта, гортани, заглатывании крови при носовых кровотечений.

ЛЕЙКОЦИТЫ

2. Распад новообразования кишечника.

КРИСТАЛЛЫ ОКСАЛАТА КАЛЬЦИЯ

Причина появления – недостаточность желудочного пищеварения.

КРИСТАЛЛЫ ШАРКО – ЛЕЙДЕНА

Появляются при попадании в кал эозинофильных гранулоцитов.

3. Эозинофильные колиты или энтероколиты.

КРИСТАЛЛЫ ГЕМОСИДЕРИНА

Причины появления – кишечные кровотечения.

ЯЙЦА ГЕЛЬМИНТОВ

Выявляются при различных гельминтозах.

ПРОСТЕЙШИЕ

Патогенные простейшие в норме не встречаются.

Определяются патогенные простейшие в оформленном кале в виде цист. Для обнаружения вегетативных форм необходимо исследовать кал ещё в тёплом состоянии.

Нужно учитывать, что в коле могут встречаться непатогенные простейшие, которые нужно дифференцировать от патогенных.

Из патогенных простейших могут встречаться:

1. Кокцидии семейства Isospora – Cystoisospora canis и Cystoisospora ohioensis – обнаруживаются ооцисты (собаки);

2. Giardia canis (собаки) и Giardia spp. (кошки) – обнаруживаются ооцисты в кале или подвижные трофозоиды при микроскопии свежих каловых мазков;

3. Сryptosporidium sp. (собаки и кошки) – обнаруживают ооцисты в кале.

Источник