Tils в онкологии что это
Зависимость уровня TILs от месторасположения первичной опухоли при колоректальном раке
Согласно результатам исследований, которые были продемонстрированы на симпозиуме ASCO-SITC2017, который был посвящен клинической онкоиммунологии, прогностические свойства TILs различаются в зависимости от первичной локализации колоректального рака (КРР)
В нескольких исследованиях сообщается о высоком уровне инфильтрации TIL и натуральными киллерами, которые связаны с лучшим прогнозом при колоректальном раке (КРР); но имеется ли взаимосвязь между локализацией опухоли и уровнем инфильтрации TIL, остается неизвестным. В данном исследовании оценивалась прогностическая роль TIL с учетом анатомического расположения опухоли.
Berntsson J. et al. (2017) оценили уровень всех 3-х типов TILs: Т-киллеры, Т-хелперы и натуральные киллеры (NK-клетки). Иммуногистохимическая экспрессия CD3, CD8, FoxP3 и CD56 была проанализирована в 557 гистологических препаратах КРР. В данном исследовании для определения влияния экспрессии биомаркеров на 5-летнюю выживаемость (ОС) во всей когорте и конкретно в подгруппе пациентов с поражением правой части ободочной кишки, левой части ободочной кишки и прямой кишки был применен регрессионный анализ Каплана-Майера и Кокса.
Результаты: Во всей когорте высокий уровень инфильтрации всеми типами исследованных иммунных клеток достоверно коррелировал с лучшей 5-летней общей выживаемостью как в одномерном, так и в многофакторном анализе с учетом возраста, TNM-стадии, степени дифференцировки и наличия сосудистой инвазии.
Выраженная инфильтрация клетками с экспрессией CD3 + и CD8 + была независимым благоприятным прогностическим фактором для опухолей, расположенных в правой половине ободочной кишки (ОР = 0,53, ДИ 95% 0,29-0,95 и ОР = 0,35, 95% ДИ 0,19-0,65, соответственно), однако такая зависимость не была описана при опухолях, локализующихся в левом фланге ободочной кишки и в прямой кишке. Когда статус микросателлитной нестабильности был включен в скорректированную модель исследования, только инфильтрация CD8+ клетками оставалась независимым благоприятным прогностическим фактором в опухолях, располагающихся в правой половине ободочной кишки. Высокий уровень инфильтрации клетками с экспрессией FoxP3+ был независимым благоприятным прогностическим фактором для опухолей в прямой кишке (ОР = 0,54, 95% ДИ 0,30-0,99), но не в правом или левом фланге ободочной кишки. Инфильтрация CD56+ клетками не оказывала какого-либо независимого прогностического воздействия после стратификации в зависимости от локализации первичного очага опухоли.
Результаты показали, что высокий уровень опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) в наибольшей степени связан с лучшими показателями выживаемости у пациентов с правосторонними опухолями.
По мнению исследователей, местонахождение опухоли может быть важным фактором, который следует учитывать при рассмотрении терапевтических методов лечения, особенно в отношении иммунотерапии.
Источники:
The prognostic impact of tumor-infiltrating lymphocytes in colorectal cancer differs by anatomical subsite. Jonna Berntsson, Maria Christina Svensson, Karin Leandersson, Bjorn Nodin, Agnieszka Krzyzanowska, Anders Bjartell, Jakob Eberhard, Karin Jirstrom. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl 7S; abstract 47). Presented at: ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium; Feb. 24-26; Orlando.
Материал подготовлен НОИМТОиР: д.м.н. Семиглазовой Т.Ю., к.м.н. Артемьевой А.С. и клиническим ординатором А.П. Оганесян.
TILs (опухоль-инфильтрирующие лимфоциты) – важный предиктивный и прогностический фактор для HER2-позитивного и трижды негативного РМЖ
На декабрьской ежегодной конференции по раку молочной железы SABCS 2016 в Сан-Антонио (Техас, США) подчеркнуто, что уровень TILs (опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов) – это важный предиктивный и прогностический фактор для HER2-позитивного и трижды негативного рака молочной железы (РМЖ):
1. Luen S. et al. (Abstract S1-08): уровень стромальных TILs коррелирует с увеличением общей выживаемости больных диссеминированным HER2-положительным (HER2+) РМЖ [1, 4].
Уровень TILs коррелирует с увеличением общей выживаемости у больных диссеминированным HER2+ РМЖ [1, 4].
Клиническое исследование WO20698/CLEOPATRA «Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое клиническое испытание III фазы по оценке эффективности и безопасности применения комбинации пертузумаба с трастузумабом и с доцетакселом по сравнению с комбинацией трастузумаба и доцетаксела у ранее не леченных пациентов с метастатическим HER2+ РМЖ» [3]
Дизайн исследования WO20698/CLEOPATRA:
Критерии включения в исследование WO20698/CLEOPATRA:
Критерии исключения WO20698/CLEOPATRA:
Результаты исследования WO20698/CLEOPATRA:
Уровень стромальных TILs ≥ 60% достоверный предиктор pCR при всех подтипах РМЖ, но коррелирует с повышением безрецидивной выживаемости только у больных HER2+ и трижды негативным РМЖ [2]
В метаанализе (Carsten Denkert et al., 2016), включающем данные 6 неоадъювантных испытаний German Breast Group (GeparDuo, GeparTrio, GeparQuattro, GeparQuinto, GeparSixto, GeparSepto), у 3771 больных местно-распространенным РМЖ оценена корреляция между уровнем TILs и полным патоморфологическим ответом опухоли (pCR), а также между уровнем TILs и показателями выживаемости больных в зависимости от молекулярно-генетического подтипа РМЖ [4].
Результаты:
Tils в онкологии что это
На прошедшем в Сан-Антонио очередном конгрессе, посвященном диагностике и лечению рака молочной железы, были сообщены результаты нескольких важных исследований, которые могут повлиять на нашу клиническую практику.
Исследование FACT: фульвестрант в первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы
Фульвестрант – препарат, деградирующий рецепторы эстрогенов в клетке опухоли молочной железы, в течение долгого времени использовался в клинической практике в дозе 250 мг в/м каждые 4 недели для проведения гормонотерапии больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе. В этой дозе фульвестрант по данным рандомизированных исследований показал равную эффективность с тамоксифеном в первой линии гормонотерапии и с ингибиторами ароматазы во второй линии. С учетом большей стоимости препарата фульвестрант, как правило, использовался в третьей линии. Проведенные фармакокинетические исследования показали, что возможной причиной недостаточной эффективности препарата является использование его в дозе 250 мг. Было предложено увеличить дозу лекарства до 500 мг каждые 28 дней с первоначальным введением препарата каждые 2 недели для создания стабильной максимальной концентрации в крови. В этой дозе фульвестрант был использован при проведении рандомизированного исследования CONFIRM, в котором сравнивали его эффективность с дозировкой 250 мг каждые 4 недели при проведении второй линии гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в постменопаузе [1]. В этом исследовании было показано преимущество дозы в 500 мг по сравнению с дозой 250 мг, медиана времени до прогрессирования составила 6,5 мес. и 5,5 мес. соответственно (HR=0.8, p=0.006), а медиана общей продолжительности жизни – 26,4 месяца и 22,3 месяца соответственно (HR=0,81, p=0.02). Увеличение дозы фульвестранта не привело к увеличению токсичности. Таким образом, повысив дозу фульвестранта с 250 мг до 500 мг в/м каждые 28 дней исследователи уменьшили относительный риск прогрессирования на 20% и риск смерти от рака молочной железы на 19% у больных в постменопаузе при проведении второй линии гормонотерапии.
Это исследование послужило основанием для проведения рандомизированного исследования II фазы по сравнению фульвестранта в дозе 500 каждые 28 дней (первые 3 дозы препарата вводятся с интервалом в 2 недели) и анастрозола в дозе 1 мг внутрь ежедневно в качестве первой линии гормонотерапии больных метастатическим раком, в исследование было включено 205 женщин [2]. Назначение фульвестранта в сравнении с анастрозолом сопровождалось увеличением медианы времени до прогрессирования с 13,1 мес. до 23,4 мес. (HR=0,66) и медианы общей продолжительности жизни с 48,1 мес. до 54,1 мес. (HR=0,70, p=0,041). Подгрупповой анализ выявил преимущество фульвестранта во всех анализируемых группах. Токсичность терапии была сопоставима в обеих группах. В этом исследовании удивляет существенное увеличение времени до прогрессирования и общей продолжительности жизни на фоне лечения фульвестрантом, что послужило основанием для проведения в настоящее время рандомизированного исследования III фазы по сравнению фульвестранта и анастрозола при проведении первой линии гормонотерапии рака молочной железы. Позитивный результат этого исследования откроет двери для использования фульвестранта в качестве первой линии гормонотерапии у метастатических больных.
Новый биомаркер у больных HER2+ позитивным раком молочной железы
Интригующие данные были получены при анализе результатов адъювантной терапии с включением трастузумаба у больных операбельным HER2 раком молочной железы в зависимости от содержания инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (tumorinfiltratinglymphocytes – TILs). Известно, что наличие в опухоли TILs является косвенным свидетельством активного противоопухолевого иммунитета и сочетается с улучшением прогноза у больных операбельным раком молочной железы. Авторы проанализировали 925 больных, получавших лечение в рамках протокола N9831, который предусматривал назначение больным HER2 операбельным раком молочной железы химиотерапии (AC × 4, паклитаксел × 4) только или химиотерапии в сочетании с трастузумабом в течение года. Ранее было показано, что назначение трастузумаба уменьшает относительный риск смерти от рака молочной железы на 37% [3]. Анализируемые больные, половина из которых получала трастузумаб, а другая нет, были разделены в зависимости от содержания в опухоли TILs на высокий уровень (>60% клеток в опухоли представлено TILs) и низкий (
Типы рака молочной железы
Рак молочной железы (РМЖ) – это различные и неоднородные между собой злокачественные опухоли. Друг от друга различные типы рака молочной железы отличаются первичной локализацией, характером разрастания, степенью зависимости от влияния гормонов, микроскопическим строением и пр. Знание типов рака молочной железы позволит подобрать наиболее эффективное лечение и успешно проводить профилактику рецидивов.
Инвазивный и неинвазивный рост
Некоторые типы рака молочной железы происходят из малигнизированных эпителиоцитов. Клетки эпителия отделяются от остальных тканей базальной мембраной, за которой находятся мелкие кровеносные сосуды.
Именно базальная мембрана служит своеобразной границей, проникнув через которую, опухоль получает доступ в обширной кровеносной сети, обеспечивающей питание новообразования и распространение метастаз. По отношению к базальной мембране различают 2 формы:
• In situ – рак на месте, преинвазивный, неинвазивный. Данный тип рака молочной железы характеризуют отсутствие сосудов и непрорастание в окружающие ткани. В таком состоянии в организме может присутствовать в течение десятилетий. Из-за микроскопических размеров и отсутствия клинических проявлений диагностируется редко.
• Инфильтрирующий, инвазивный – типы рака молочной железы онкоклетки которых активно проникают в соседние ткани и с током крови и лимфы разносятся в различные участки тела. От степени прорастания в другие ткани, размера онкоочага и метастазирования подразделяется на 4 стадии.
Классификация
Дольковый рак. Первично локализован в пределах одной доли. Бывает двух видов – неинвазивный и инвазивный. Считается, что неинвазивный РМЖ при пальпации похож на небольшую горошину, которая передвигается. Инвазивный представляет собой уплотнение, которое не смещается. При этом кожа над этим уплотнением может быть светлее и шероховатее. Иногда подобная форма онкозаболевания обнаруживается сразу в обеих молочных железах и метастазирует в подмышечные лимфоузлы.
Внутрипротоковый. Он также может быть как неинвазивным («рак на месте»), так и прорастать через базальную мембрану. Изначальная локализация – эпителиоциты, находящиеся внутри протоков. Неинвазивный внутрипротоковый не дает метастаз, имеет миниатюрные размеры (до 10 мм) и сравнительно медленный рост. Инвазивный прорастает сквозь базальную мембрану, достигая кровеносных сосудов, что приводит к возникновению отдаленных метастаз.
Инфильтрирующие типы рака молочной железы
Слизистый. Это достаточно редкий вид. Ее отличительная особенность – образование огромного количества слизи (муцина, коллоида), занимающего по объему до 75% всей опухоли. Относительно медленное разрастание и благоприятное течение. Обычно встречается в пожилом возрасте.
Протоковый. Среди всех типов рака молочной железы встречается наиболее часто, составляя до 80%. В отличие от внутрипротокового, выходит на пределы протока на соседние ткани. При пальпации ощущается как твердое уплотнение, которое сплетено с соседними тканями и имеет неровные контуры.
Тубулярный. Обычно развивается в период менопаузы. Изначально возникает из эпителиоцитов, а затем распространяется на жировую ткань. Образование имеет сравнительно небольшие размеры. При своевременном и адекватном лечении прогноз в большинстве случаев благоприятен.
Медуллярный. Хотя морфологически он несет в себе черты агрессивности, однако биологическое течение заболевания протекает относительно благоприятно, поэтому в случае раннего обнаружения существует шанс полностью избавиться от этой болезни. Однако если не предпринять своевременно меры, новообразование быстро разрастается и дает отсев отдаленных метастаз.
Гормонозависимые и гормононезависимые виды
Согласно иммуногистохимической классификации все разновидности РМЖ можно разделить на те, клетки которые содержат в больших количествах рецепторы к эстрогену (ER), прогестерону (PR) и эпидермальному фактору роста второго вида (Her2/neu).
Классификация гормональных видов:
• люминальный (ER+, PR+, Her2/neu±),
• позитивный Her2/neu (ER-, PR-, Her2/neu+),
• трижды негативный (ER-, PR-, Her2/neu-).
Трижды негативный (ТН). Агрессивное течение, низкая выживаемость, относительно частые рецидивы заболевания и отсутствие положительной реакции на гормональную терапию.
Позитивный Her2/neu. Клетки имеют рецепторы к эпидермальному фактору распространения второго вида, виновному в увеличении эпидермальной ткани. Как правило, это быстрорастущие опухоли с умеренной степенью агрессивности. Основным стандартом лечения таких опухолей является таргетная анти-HER2.
Люминальный. Относительно того, продуцируют ли клетки эпидермальный фактор роста или нет, различают 2 подтипа этой разновидности – А (Her2/neu-) и В (Her2/neu+). Вариант А является менее агрессивным, имеет наиболее благоприятное течение и встречается преимущественно у женщин пенсионного возраста. Вариант В более склонен к рецидивам и наблюдается у молодых.
Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за
— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.
После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.
Иммунология и иммунотерапия рака молочной железы
Роль опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) при раке молочной железы (РМЖ) подробно изучалась на протяжении последнего десятилетия. Результаты множества исследований продемонстрировали взаимосвязь между высокими уровнями TILs при постановке диагноза и лучшим ответом на химиотерапию [1–3], а также лучшим прогнозом при адъювантной химиотерапии [4, 5], особенно при трижды негативном и HER2-позитивном РМЖ. Лишь в нескольких исследованиях оценивали TILs в резидуальной опухоли после неоадъювантной химиотерапии (NAC) и их прогностическую значимость.
Прогностическое значение TILs
A. Hamy и соавт. [6] оценивали связь между уровнями TILs (до, во время и после неоадъювантной химиотерапии) и ответом на лечение, а также их прогностическое значение у 175 пациентов с HER2-позитивным РМЖ.
Исходная медиана уровня TILs составила 25% (размах – 2–70%). Исходные уровни TILs у пациентов с большими размерами (> 5 мм) метастазов в лимфатических узлах были выше, чем у всех пациентов с метастазами (36,8 vs 22,9%; p = 0,02).
В одномерном анализе исходные уровни TILs не были связаны с достижением pCR. Никакие исходные характеристики пациента или опухоли статистически значимо не ассоциировались с уровнем TILs, наблюдаемым после неоадъювантной химиотерапии. В то же время уровень инфильтрации TILs существенно коррелировал с параметрами опухоли после неоадъювантной химиотерапии и был выше в опухолях с агрессивными свойствами (отсутствие pCR, высокий класс RCB, высокий митотический индекс и значительная резидуальная опухолевая клеточность (p 5 мм) метастазов в лимфатических узлах (p = 0,001)).
Связь между большей частотой достижения pCR и значительным снижением уровня TILs после неоадъювантной химиотерапии, которую обнаружили A. Hamy и соавт. [6], была также установлена H.R. Ali и соавт. [8], которые первыми указали на взаимосвязь между высокой плотностью лимфоцитов и относительной химиорезистентностью. S. Ladoire и соавт. [9] предположили, что более высокая частота pCR может быть обусловлена исчезновением FOXP3+ Т-лимфоцитов.
Интересно, что M.V. Dieci и соавт. получили противоположные результаты [10]. Показано, что при трижды негативном раке высокий уровень TILs в резидуальной опухоли ассоциируется с отсутствием метастатического поражения подмышечных лимфатических узлов.
Вероятно, значение TILs может быть неодинаковым при разных подтипах РМЖ. При трижды негативном РМЖ исходные уровни TILs коррелируют с pCR [3, 11], в то время как при HER2-позитивном раке данный эффект неоднозначен [7, 12–14].
Нелинейная ассоциация между уровнями TILs и достижением pCR показана в исследованиях NeoSPHERE [12] и NeoALTTO. В исследовании A. Hamy и соавт. [6] исходный уровень TILs не ассоциировался с pCR, что соответствовало результатам исследований NeoSPHERE [12], NeoALTTO [7] и Gepar Septo [13]. При этом он коррелировал с ответом на химиотерапию в исследованиях GeparQuattro и GeparQuinto [14].
По мнению исследователей, полноценная характеристика лимфоцитарной инфильтрации, присутствующей в резидуальной опухоли и определяемой подгруппами TILs, в дальнейшем будет способствовать пониманию механизмов химиорезистентности и противоопухолевой иммунной активности. Кроме того, иммунное окрашивание PD-1, PD-L1, CTLA4 способно предоставить лечебно-диагностическую информацию для определения пациентов, у которых наиболее вероятен эффект от лечения с восстановлением чувствительности к противоопухолевой терапии.
Поиск предиктивных биомаркеров иммунотерапии HER2-позитивного РМЖ
Амплификация гена HER2 наблюдается приблизительно у 20% пациентов с РМЖ и ассоциируется с низкой выживаемостью. В настоящее время предиктивных биомаркеров, подходящих для клинической практики у пациентов с HER2+ РМЖ, нет. Хелпер Т-лимфоцитов 1-го типа (Th1) необходим для активации противоопухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) для клиренса и воздействия на опухоль. При этом для развития CTL-опосредованного противоопухолевого ответа необходимо также наличие фактора интерферона гамма, секретируемого Th1-клетками. Как известно, трастузумаб может индуцировать антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, осуществляемую клетками – естественными киллерами (NK, natural killer cels). В этом механизме активированные трастузумабом NK-клетки могут подталкивать Th1-клетки, стимулируя их дифференциацию и созревание. Более того, опосредованная NK-клетками антителозависимая цитотоксичность может усилить проницаемость мембран опухолевых клеток через образование пор, индуцированных перфоринами, секретируемыми NK-клетками.
Как показали результаты исследования NOAH, увеличение бессобытийной выживаемости при добавлении трастузумаба к химиотерапии таксанами и антрациклинами связано не только с достижением полного патоморфологического регресса, но и с иммунологическим механизмом действия этого моноклонального антитела [15].
Иммуногистохимическая экспрессия PD-L1
PD-L1 является внеклеточным протеином. Он тормозит иммунные ответы, связывая два своих рецептора – PD-1 и B7-1.
В исследовании NeoSphere продемонстрирован вклад иммунной системы в вероятность ответа на различные виды терапии. В частности, экспрессия иммунной контрольной точки PD-L1 имеет значение в развитии резистентности ко всем схемам, используемым в исследовании, и на эту резистентность также влияет экспрессия генов, связанных с MHC1 и ингибирующих антителозависимую клеточную цитотоксичность.
При многофакторном анализе высокая экспрессия метагенов PD-L1, MHC1 и IF-I коррелировала с резистентностью (низкие уровни pCR) к режимам TH, HP и TP, тогда как высокая экспрессия PD-1, STAT1 и MHC2 была связана с более высокой частотой pCR. В однофакторном анализе данные маркеры также ассоциировались с частотой pCR, но такая взаимосвязь оказалась более выраженной на многофакторной модели.
В настоящее время экспрессия белка PD-L1 изучается в качестве прогностического маркера при назначении препаратов пембролизумаб, атезолизумаб, направленных на PD-1/PD-L1, в некоторых клинических ситуациях. Следует отметить, что в испытании NeoSphere только в небольшом количестве образцов показана экспрессия PD-L1 на опухолевых клетках. Данное наблюдение и выраженная взаимосвязь между экспрессией PD-L1 и TIL согласуются с концепцией о том, что иммуносупрессивные сигнальные пути могут быть индуцированы по механизму отрицательной обратной связи в большей степени, чем напрямую управляемыми самими опухолевыми клетками [12].
Иммунология трижды негативного РМЖ
Что приводит к повышению частоты инфильтрации иммунокомпетентными клетками опухоли при трижды негативном РМЖ по сравнению с другими биологическими подтипами?
Одним из потенциальных механизмов иммуногенности трижды негативного РМЖ является генетическая нестабильность, а также высокая частота мутаций. Мутантные гены способны кодировать белки, которые воспринимаются иммунной системой как измененные. Пептидные эпитопы, содержащие мутацию и представленные Т-клетками в главном комплексе гистосовместимости, могут восприниматься как более чужеродные, чем немутированные последовательности.
При трижды негативном РМЖ чаще, чем при других подтипах, наблюдаются хромосомная нестабильность и потенциально более высокая частота мутаций [16]. При изучении свыше 300 опухолей РМЖ, хотя хромосомная нестабильность – фактор худшего прогноза для большинства подтипов, при трижды негативном РМЖ это явление не оказывало клинически значимого эффекта.
Комбинация ингибиторов контрольных точек атезолизумаба и наб-паклитаксела продемонстрировала высокую эффективность при трижды негативном РМЖ (табл. 1).
Поскольку трижды негативный РМЖ представляется биологическим подтипом, наиболее часто ассоциированным с наличием TILs, были проведены клинические исследования целесообразности применения иммунных чекпойнт (контрольно-пропускных) ингибиторов в качестве потенциально эффективного лечебного подхода. Иммунные чекпойнт-протеины экспрессируются на нормальных клетках, клетках системы врожденного иммунитета и лимфоцитах. Т-клетка при взаимодействии через белковый рецептор иммунного чекпойнта (например, PD-1) c соответствующим рецептором на антиген-презентирующих клетках (АПК) или опухолевой клетке (в частности, PD-L1) подвергается инактивации. Иммунные чекпойнт-ингибиторы в монотерапии распространенного РМЖ представлены в табл. 2 [1].
В настоящее время продолжается ряд исследований, в которых оценивается вклад анти-PD-L1-терапии в комбинации с химиотерапией при метастатическом РМЖ. Так, в одном из исследований [17] объективный ответ зарегистрирован у 24 (42%) пациентов с метастатическим трижды негативным РМЖ на фоне терапии анти-PD-L1 (атезолизумаб) в комбинации с наб-паклитакселом. Комбинация эрибулина с анти-PD-1 у 39 пациентов, предлеченных по поводу метастатического трижды негативного РМЖ, вызвала ответ в 33% случаев [18]. До сих пор остается неясным, связана ли эта синергия между анти-PD-L1 и химиотерапией с прямым воздействием на рост опухоли или предположительными иммуномодулирующими аспектами химиотерапии [19].
В 2014 г. были представлены предварительные данные исследования первой фазы анти-PD-L1-моноклонального антитела MPDL3280A в лечении метастатического трижды негативного РМЖ. В настоящее время L. Emens и соавт. провели лечение 27 пациентов с PD-L1-позитивным трижды негативным РМЖ с использованием атезолизумаба.
Атезолизумаб (atezo; MPDL3280A) – гуманизированное анти-PD-L1-
антитело, ингибирующее присоединение PD-L1 к PD-1 и В7.1, но оставляющее сцепление PD-L2/PD-1 интактным. Трижды негативный РМЖ характеризуется высокими уровнями инфильтрирующих опухоль иммунных клеток, увеличенной экспрессией PD-L1 и высокой частотой мутаций, что может генерировать иммуногенные неоантигены, делая их привлекательными для PD-L1-таргетной терапии атезолизумабом. Монотерапия с использованием атезолизумаба показала устойчивые ответы при метастатическом трижды негативном РМЖ [20]. Кроме того, атезолизумаб в комбинации с наб-паклитакселом продемонстрировал многообещающую толерантность и активность при метастатическом трижды негативном РМЖ. Собственно наб-паклитаксел характеризуется высокой противоопухолевой активностью, что может обеспечить благоприятные изменения иммунного микроокружения опухоли.
Впервые за многие годы удалось превзойти эффективность действующей стандартной терапии трижды негативного РМЖ, мелкоклеточного рака легкого, уротелиального рака. Атезолизумаб стал первым зарегистрированным в России препаратом для первой линии терапии метастатического трижды негативного РМЖ. Решение о регистрации препарата принято на основании данных клинического исследования III фазы IMpassion131, проведенного D. Miles и соавт. совместно со специалистами НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова [17]. В исследование были включены 902 пациента с местнораспространенным или метастатическим трижды негативным РМЖ. Больные были рандомизированы на две группы – группу атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом и группу плацебо и наб-паклитаксела. В группе атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом отмечалось достоверное снижение риска прогрессирования или смерти на 38%, а также клинически значимое увеличение общей выживаемости (25 vs 15,5 месяца) по сравнению с монотерапией наб-паклитакселом у пациентов с экспрессией PD-L1 > 1%.
Трижды негативный РМЖ трудно поддается лечению. Только в 20–30% случаев наблюдается ответ на неоадъювантную химиотерапию. В то же время у пациентов, не ответивших на лечение, исход заболевания остается неблагоприятным. Подключение иммунной системы в перспективе ассоциируется с оптимальной персонализированной противоопухолевой терапией. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что иммунотерапия, основанная на использовании ингибиторов контрольных точек, может стать терапевтическим выбором для пациентов с трижды негативным РМЖ. Так, наличие CD8+ T-клеток можно считать ключевым компонентом цитотоксической ветви адаптивного иммунного ответа, ассоциированного с хорошим клиническим исходом у пациентов с трижды негативным РМЖ. В частности, выраженная инвазия и инфильтрация CD8+ Т-клетками в опухоли коррелируют с хорошим исходом. Вместе с тем некоторые опухоли аккумулируют CD8+ Т-клетки в связанной с опухолью строме, но со слабой инфильтрацией в опухолевом эпителии. Пациенты с такими опухолями характеризуются неблагоприятным исходом.
Потенциальная чувствительность каждого вида рака к иммуноонкологическому воздействию зависит от способности опухоли к запуску ответа иммунной системы (то есть от ее иммуногенности).
Рак характеризуется накоплением генетических мутаций, многие из которых приводят к экспрессии специфичных антигенов опухоли, способных связываться с белковыми молекулами класса I основного комплекса гистосовместимости (МНС) на поверхности раковой клетки. Эти комплексы (антиген – МНС) могут быть распознаны цитотоксическими CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитами через антиген-представляющие или дендритные клетки. Только после активации CD8+-лимфоциты могут создать иммунный ответ против опухоли. В результате опухоли с высокой концентрацией соматических мутаций становятся более восприимчивы к иммуноонкологическому воздействию, чем опухоли с низкой скоростью мутаций. Концентрация соматических мутаций заметно различается как между типами опухолей, так и внутри индивидуального типа опухоли: частота мутаций может различаться более чем в 1000 раз между опухолями с самой высокой и самой низкой частотой мутаций.
В сфере иммунотерапии получено официальное одобрение на применение ингибиторов PD-1 и PD-L1 (пембролизумаб, атезолизумаб) для лечения ряда злокачественных новообразований.
Формируется важная концепция о том, что опухолевые антигены должны быть представлены лимфоцитам-киллерам антиген-представляющими дендритными клетками специализированной линии. Такое подмножество дендритных клеток могут представлять антигены «секонд хенд», полученные из других клеток, таких как опухолевые клетки первичного и CD8 Т-клеточного ответа.
R. Sanchez-Paulete и соавт. [21] уже описали главных «игроков» подобной кросс-презентации на клеточном и молекулярном уровнях и проанализировали, как они влияют на активность различных видов противоопухолевой терапии, в частности химио- и радиотерапии, посредством иммуногенной клеточной гибели (апоптоза) и кросс-прайминга. Такое количество терапевтических механизмов, включая ингибиторы контрольных точек и адаптивную T-клеточную терапию, необходимо для того, чтобы иммунотерапия работала.
Возможность уничтожения опухоли связана с активацией 1-го типа иммунного ответа. При 1-м типе иммунного ответа CD4 T-хелперы, Th1-лимфоциты секретируют цитокины – интерферон гамма и фактор некроза опухоли альфа, которые активируют и усиливают литическую функцию CD8 Т-лимфоцитов. Цитокины, вырабатываемые Т-клетками 1-го типа, улучшают экспрессию молекул на АПК, что позволяет им более эффективно презентировать (поставлять) иммуногенные протеины. CD8 Т-клетки являются цитотоксическими, и после присоединения к клетке-мишени и взаимодействия с антигенными пептидами, содержащими главный комплекс гистосовместимости, запускают процессы старения клетки-мишени (вплоть до апоптоза) или напрямую осуществляют лизис клетки за счет последовательных ферментных реакций.
При РМЖ могут секретироваться вещества, влияющие на АПК и нарушающие процесс «обучения» Т-клеток, что приводит к их превращению в клетки 2-го, но не 1-го типа [22]. Большинство антигенов, выделяющихся при РМЖ, – собственные протеины. Это та группа антигенов, которая с наибольшей частотой стимулирует Т-клетки на развитие регуляторного иммунного ответа 2-го типа [23], обеспечивающего беспрепятственный рост опухоли. Кроме того, в 30–50% случаев РМЖ отмечается повышенная экспрессия рецептора лиганда программируемой клеточной гибели 1 (PD-L1) на поверхности клеточных мембран [24]. При связи PD-L1 с белком программируемой клеточной гибели 1 (PD-1) на поверхности Т-клетки происходит инактивация лимфоцита. Это лишь малая часть механизмов, предотвращающих быстрый иммунный ответ 1-го типа при РМЖ.
В популяционных исследованиях инфильтрирующих опухоль лимфоцитов установлено, что заболевание является иммуногенным, а при трижды негативном РМЖ и HER2+ РМЖ наблюдается наибольший эффект эндогенного иммунного ответа. Первые исследования иммуномодулирующей терапии четко указывают на то, что эти опухоли чувствительны к новому классу иммуноонкологических препаратов, ранее продемонстрировавших эффективность в лечении опухолей с известной иммуногенностью, таких как меланома. Данное наблюдение призвано помочь осуществить быстрый переход от клинического исследования к стандарту терапии при некоторых подтипах РМЖ.
Комбинирование традиционных химиотерапевтических агентов и ингибиторов контрольных точек иммунитета, таких как атезолизумаб и пембролизумаб, должно повысить частоту ответа на лечение. У пациентов с низкой Т-клеточной инфильтрацией при использовании вакцины до или одновременно с ингибиторами чекпойнта может наблюдаться дополнительный эффект.
Расширение знаний о структуре и функции иммунной микросреды опухоли, а также понимание, почему одни виды РМЖ более иммуногенные, другие менее иммуногенные, позволят ускорить клиническое применение иммуномодулирующих препаратов у пациентов с РМЖ.