ртпх после пересадки костного мозга что это
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
Что такое реакция «трансплантат против хозяина»?
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — это серьезное, иногда опасное для жизни осложнение трансплантации гемопоэтических клеток (часто называемой трансплантацией костного мозга или стволовых клеток).
РТПХ может возникать после аллогенной трансплантации. В зависимости от источника гемопоэтических (кроветворных) клеток различают два типа трансплантации — аллогенную и аутологичную. При аллогенной трансплантации клетки берут у другого человека. При аутологичной трансплантации клетки берут у самого пациента.
РТПХ возникает, когда иммунные клетки донора (трансплантат) воспринимают обычные клетки тела реципиента (хозяина) как инородные и атакуют их. Симптомы иммунной реакции зависят от того, какая часть организма будет повреждена донорскими клетками.
РТПХ возникает примерно у 20–50% пациентов, перенесших трансплантацию. Она может возникнуть в любое время после трансплантации. РТПХ может с трудом поддаваться лечению и в тяжелых случаях угрожать жизни пациента.
РТПХ может быть двух типов:
Острая РТПХ
Признаки и симптомы острой РТПХ
Признаки и симптомы могут быть слабыми, умеренными или тяжелыми. К ним могут относиться:
Хроническая РТПХ
Хроническая РТПХ обычно определяется как заболевание, развивающееся спустя более чем 100 дней с момента трансплантации. Но она может развиться и раньше. Она напоминает аутоиммунные заболевания и может влиять на многие органы и системы органов. В основном за ее развитие отвечают T-клетки и B-клетки донора.
Признаки и симптомы хронической РТПХ
Признаки и симптомы могут быть слабыми, умеренными или тяжелыми. К ним могут относиться:
Факторы риска
Факторы риска возникновения РТПХ указаны ниже.
Донорами при трансплантации могут быть братья или сестры, другие члены семьи или люди из Национального реестра доноров костного мозга, не являющиеся родственниками пациентов.
При выборе наилучшего донора лечащая группа ищет человека, с которым было бы максимальное совпадение по HLA. HLA означает «лейкоцитарные антигены человека». Это белки, то есть маркеры, которые имеются на большинстве клеток организма. Иммунная система использует HLA для распознавания того, относятся ли клетки к ее собственному организму или нет.
Маркеров HLA много. Половина из них наследуется от матери, вторая половина — от отца. У каждого из братьев и сестер, имеющих общих родителей, есть 25%-ный шанс (1 из 4) иметь похожий набор HLA. Вероятность совпадения HLA у других членов семьи совсем низкая. Для примерно 70% пациентов, нуждающихся в трансплантации, в семье не находится полностью совместимого донора.
Если степень совместимости донора высокая, то шансы на развитие РТПХ снижаются по сравнению с теми пациентами, у которых нет совпадения с донорами.
Исследования показывают, что клетки от более молодых доноров обеспечивают несколько лучшую долговременную выживаемость пациентов. В 85% случаев врачи заказывают клетки от доноров в возрасте 18–44 лет. В Национальном реестре доноров костного мозга учитываются доноры в возрасте от 18 до 60 лет.
Некоторые исследования показывают, что при наличии большого количества Т-клеток в трансплантате риск РТПХ повышается.
Некоторые исследования показывают, что при менее интенсивной химиотерапии риск ниже по сравнению с более интенсивной.
Профилактика
Лечащая группа примет меры для профилактики РТПХ.
Что могут сделать пациенты и члены их семей
Важно, чтобы сами пациенты и члены их сетей принимали активное участие в профилактике РТПХ.
Диагностика и наблюдение
Пациентов тщательно наблюдают для выявления признаков РТПХ. Наблюдение может включать в себя медицинские осмотры, изучение истории болезни, лабораторные анализы и процедуры диагностической визуализации.
Лечение
Лечение направлено на подавление гиперактивности донорского иммунного ответа и на переобучение иммунной системы, чтобы она не атаковала нормальные ткани хозяина. Пациентов лечат по-разному в зависимости от выраженности их симптомов.
Лекарственные препараты
Другие лекарства — это иммуносупрессивные препараты (как те, что перечислены выше, в разделе о профилактике), а также препараты иммунотерапии и таргетной терапии.
Светолечение
Для лечения РТПХ используются фототерапия узкополосным ультрафиолетовым излучением (ультрафиолет В) и экстракорпоральный фотофорез (ЭКФ).
Облучение ультрафиолетом B используется для лечения кожных проблем, вызванных РТПХ.
ЭКФ предполагает взятие крови и разделение ее на эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Лейкоциты затем обрабатывают препаратами и облучают ультрафиолетом. Затем эти клетки вместе с остальными возвращают в организм. Обработанные клетки могут стимулировать иммунную систему для борьбы с РТПХ.
Примечание. Существует распространенное ошибочное мнение о том, что РТПХ — необходимое явление для успешной трансплантации. Это не так. Для успеха трансплантации пациенту не нужно переносить РТПХ.
Ртпх после пересадки костного мозга что это
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия, 117997
ГБОУ ВПО «Российский национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия, 117997
Кожные проявления хронической реакции трансплантат против хозяина
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(1): 85-87
Трахтман П. Е., Рассохина О. И. Кожные проявления хронической реакции трансплантат против хозяина. Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(1):85-87.
Trakhtman P E, Rassokhina O I. Cutaneous manifestations of chronic graft-versus-host disease. Klinicheskaya Dermatologiya i Venerologiya. 2016;15(1):85-87.
https://doi.org/10.17116/klinderma201615185-87
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия, 117997
В статье представлены особенности клинической картины, диагностики и лечения кожных проявлений хронической реакции трансплантат против хозяина.
Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева, Москва, Россия, 117997
ГБОУ ВПО «Российский национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия, 117997
Хроническая реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) представляет собой мультисистемное алло/аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммунной дисрегуляцией, иммунодефицитом и поражением внутренних органов.
Актуальность темы обусловлена тем, что РТПХ — частое осложнение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). По данным зарубежных коллег [1], РТПХ возникает у половины больных после аллогенной трансплантации кроветворных стволовых клеток и является одной из основных причин смертности этих пациентов.
Хроническая РТПХ развивается спустя 100 дней после аллогенной ТГСК. Через 2 года после ТГСК РТПХ регистрируется у 25—80% пациентов. Лимитированная кожная форма составляет 30—50%, по данным разных авторов, а 5-летняя общая выживаемость при экстенсивных формах данного осложнения не превышает 40%.
Биологические механизмы формирования хронической РТПХ не столь очевидны по сравнению с острой РТПХ. В основе патогенеза данного состояния лежит реакция несовместимых по тканевым антигенам иммунокомпетентных клеток донора, против иммунонекомпетентных клеток реципиента [2]. К главным органам-мишеням РТПХ относят кожу, кишечник и печень. Хроническая РТПХ в коже представлена мононуклеарным воспалительным инфильтратом, лимфоцитарной деструкцией сальных и потовых желез, неравномерным акантозом, гиперкератозом или атрофией эпидермиса, фиброзом и склерозом дермы. Помимо этого, происходит деструкция слезных и слюнных желез, эпителия респираторного тракта, кишечника, желчных протоков. Повреждение эндотелия сосудов в период кондиционирования, т. е. подготовке к ТГСК с целью создания иммуносупрессивного состояния, приводит к стимуляции синтеза клеток-предшественников эндотелиоцитов и васкуляризации. Васкуляризация в свою очередь облегчает распространение иммунных клеток к органам-мишеням. Затем образовавшиеся сосуды сами становятся мишенью для аллореактивных донорских T-клеток, что приводит к фиброзу кровеносных сосудов. Алло-аутоиммунный характер процесса, нарушение как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета объясняют полиморфизм клинической картины [2].
К факторам риска возникновения хронической РТПХ относят наличие острой РТПХ, возраст пациента (риск развития хронической РТПХ увеличивается с возрастом), женский пол донора (для реципиента мужского пола) и периферическую кровь, как источник стволовых клеток. Если в качестве источника гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) используются периферические стволовые клетки крови здорового человека, полученные после стимуляции костного мозга рекомбинантными факторами роста — гранулоцитарным/гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ, ГМ-КСФ) — риск развития РТПХ возрастает [3].
Клиническая картина хронической РТПХ может быть представлена как изолированно кожными поражениями, так и экстенсивными формами, с вовлечением в патологический процесс внутренних органов. У 50% пациентов с хронической РТПХ в патологический процесс включено несколько систем внутренних органов. Кожный процесс при хронической РТПХ может имитировать пойкилодермию, красный плоский лишай, склеродермию, атрофодермию, ихтиоз, пруриго. Хроническая РТПХ, имитирующая витилиго или атопический дерматит, развивается редко (5,3 и 4,9% случаев соответственно). Склеродермоподобная форма хронической РТПХ представляет особый фенотип хронической РТПХ, который часто связан с тяжелой формой инвалидности после аллогенной ТГСК [4, 5]. Склероз слезных каналов может приводить к формированию синдрома Шегрена. Тяжесть течения хронической РТПХ определяется степенью вовлечения в патологический процесс внутренних органов. Снижение массы тела, диарея, диспноэ, сухость глаз, быстрая утомляемость являются неблагоприятными прогностическими признаками [3].
Эффлоресценции при хронической РТПХ могут быть как истинно, так и ложно полиморфными. Первичные элементы представлены папулами, бляшками, розеолой; вторичные — атрофией, гиперпигментацией, депигментацией, лихенификацией, рубцовыми изменениями. Кожные высыпания, сопряженные с нарушением целостности кожного покрова (экскориации, трещины, эрозии и язвы), наиболее опасны для пациентов с хронической РТПХ, так как на фоне иммуносупрессивной терапии могут приводить к инфекционным осложнениям. Хроническая РТПХ может сопровождаться алопецией и ониходистрофией (онихогрифоз, онихолизис).
Дифференциальную диагностику проводят с системной склеродермией, токсидермией, вирусными экзантемами и фототоксическими реакциями [6].
В общем и биохимическом анализах крови при хронической РТПХ определяется лимфоцитопения, эозинофилия, гипер-, гипогаммаглобулинемия [3].
Диагностика кожной формы хронической РТПХ методами патоморфологического исследования сложна в силу неоднозначности интерпретации. Так, в ходе многоцентрового исследования, в котором из 72 центров, занимающихся аллогенной трансплантацией костного мозга, лишь 25 центров участвовали в описании клинической картины и только 17 центров участвовали в интерпретации гистологической картины. При этом только 88% опрошенных согласились, что гистологическая картина при кожной форме РТПХ специфична и может быть использована для постановки диагноза [7]. Для патоморфологической картины склеродермоподобной формы хронической РТПХ характерны утолщение, гомогенизация и уплотнение коллагена в дерме [3, 8]. Для кожной формы хронической РТПХ описаны критерии гистологической диагностики, однако, по мнению ряда авторов [8—11], они являются неспецифичными и их интерпретация субъективна.
Для контроля эффективности лечения кожной формы РТПХ методом экстракорпоральной фотохимиотерапии используются цитологические тесты (оцениваются апоптоз мононуклеарных клеток и пролиферация лимфоцитов) [12]. Имеется единичное описание использования ультразвукового метода исследования (20 MHz) с акцентом на плотность и толщину очагов поражения [13].
На сегодняшний день не существует валидизированной шкалы, позволяющей оценивать кожные проявления хронической РТПХ, с этой целью используется шкала NIH (0—3). Эта шкала эффективна в определении степени тяжести хронической РТПХ с кожными проявлениями, но не достаточно чувствительна для динамического наблюдения [7, 14].
Патогенетическое лечение проводится гематологами, однако пациенты с кожными проявлениями хронической РТПХ нуждаются также и в симптоматическом лечении кожных проявлений. Пациенты с хронической РТПХ получают стандартную системную иммуносупрессивную терапию. Эффективными являются фототерапия и фотоферез. Так, в исследовании F. Taverna и соавт. [12] показано, что при проведении фототерапии отмечается общая тенденция снижения интенсивности кожных проявлений РТПХ, благодаря чему может быть ограничено использование системных ГКС. Местное лечение подразумевает применение топических ГКС, нестероидных топических иммуномодуляторов, топических ингибиторов кальциневрина [3].
Вышесказанное диктует необходимость разработки методов местного лечения и ухода за пораженной кожей больных с хронической РТПХ.
Реакция «трансплантат против хозяина»
РТПХ — частое и опасное осложнение, которое встречается после проведения пересадки костного мозга. Есть разные степени тяжести этой реакции. Её наблюдают почти в 50% случаев трансплантаций от доноров-родственников и примерно в 80% случаев пересадки, если донор не является родственником больного.
Что такое реакция «трансплантат против хозяина»?
Речь идёт о тяжёлом осложнении, имеющем клиническую значимость. Если это хроническая устойчивая реакция организма, в процесс вовлекаются почти все органы и системы с риском развития инфекционных заболеваний и иммунных дисфункций. Бывают и острые формы отторжения пересаженных клеток, которые представляют серьёзную опасность для жизни пациента.
Причины
Главная причина РТПХ — иммунологическая несовместимость (конфликт), в который вступают зрелые донорские Т-лимфоциты и клетки пациента, презентирующие антиген. Патогенетический механизм реакции выглядит таким образом:
Не менее существенная роль в процессе отторжения отводится В-лимфоцитам. Вместе с Т-лимфоцитами они доставляют антигенные структуры в Т-клетки.
Затронутые группы населения
РТПХ в хронической форме встречается от 25 до 80% клинических случаев после первых двух лет в течение времени, когда была проведена трансплантация костного мозга. Даже если речь идёт о трансплантации от близнеца, в 40% случаев наступает отторжение. Что касается общей выживаемости, она составляет около 40%.
РТПХ чаще возникает:
Также риск хронической реакции является более высоким у людей, которым были пересажены стволовые клетки из периферического кровяного русла. При трансплантации клеток, взятых из костномозговых структур, такое осложнение встречается немного реже, в соотношении примерно 67 к 54%.
Признаки и симптомы
Как уже было отмечено, тяжёлые острые реакции могут закончиться летальным исходом. Хронические РТПХ менее опасны, но качество жизни пациента становится хуже, а инвалидность при них довольно часта.
На основании принятой классификации различают несколько форм РТПХ с разным клиническим течением. При локализованной форме в процесс вовлечены кожные покровы и печень. При экстенсивной форме затронуты другие системы и органы (вместе с печенью и кожей). Возникают поражения слизистой оболочки рта, склер, мышц, суставов, половых органов и желудочно-кишечного тракта.
При вовлечении в процесс суставов они болят, становятся тугоподвижными, с ограничением движений. У женщин часто наблюдаются проблемы с мочеполовой системой в виде сухости и болей внутри влагалища.
Жалобы могут быть разными и при их предъявлении врачи должны проявлять особую настороженность, чтобы своевременно назначить правильное лечение.
Близкие по симптомам расстройства
Поскольку в патологический процесс вовлечены почти все системы и органы, РТПХ может «замаскироваться» под женские болезни, хронические патологии желудка и кишечника, пневмонию или бронхит. Здесь важна корректная диагностика с результатами лабораторных исследований, помогающих подтвердить или исключить реакцию, присоединение сопутствующих заболеваний.
Бесплатная консультация по вопросам обучения
Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!
Диагностика
Данные осмотра предоставляют первичную информацию — прежде всего, масса тела больного. Если она сильно снижена, это является причиной для обязательного проведения глубокого обследования.
Кожные покровы пациента часто шелушатся, с недостатком пигмента. Иногда такие образования напоминают проявления плоского лишая. Они могут иметь плоскую форму или выступать над поверхностью кожи в виде папулёзных образований. Поздняя стадия подобной реакцией характеризуется пойкилодермой или склеродермой, приводящих к суставным контрактурам и ограничениям двигательной амплитуды. Выпадение волос и пластинок ногтей — тоже, к сожалению, не редкость.
Если на коже наблюдаются сильные склеротические изменения, больные не могут широко открыть рот. В ротовой полости, как правило, у них обнаруживают:
При осмотре глаз часто выявляют блефариты с эритемой и отёком век. В такой ситуации необходим осмотр окулиста с назначением соответствующего лечения.
Если поражены бронхи или лёгкие, это показывает аускультация. С её помощью также обнаруживают плевральные выпоты и приглушённые тоны сердца, а также скопление жидкости в области брюшины. Гинекологический осмотр показывает атрофические изменения слизистой оболочки влагалища с рубцовыми образованиями.
Биохимический анализ крови определяет, в каком состоянии находится печень. Определяют билирубин и его фракции (как прямой, так и непрямой), фосфатазу, АСТ, АЛТ и т. д. Клинический анализ крови помогает оценить процессы кроветворения, в частности, наличие или отсутствие тромбоцитопении. Также из исследований назначают:
Иногда требуется обследовать и глазное дно на предмет зернистости роговицы. Этот симптом является типичным для РТПХ.
Стандартные методы лечения
Таким больным требуется постоянное лечение в течение всей жизни. При этом, иммуносупрессоры и гормоны должны быть назначены в минимальных количествах.
Первую терапевтическую линию составляют:
Циклоспорин назначают в дозировке от 3 мг/кг 2 раза в день. Максимальная доза — 6 мг. Его можно вводить внутривенно в дозе 2 мг/кг. При назначении такролимуса дозу устанавливают 0,03 мг/кг 2 раза в день (максимум — тоже 6 мг). Для внутривенного введения используют дозировку 0,015 мг.
Дозировка преднизолона составляет 1 мг/кг, срок приёма — 14 дней. При улучшении состояния пациента его следует постепенно отменять.
При приёме кальциневриновых блокаторов нужен постоянный контроль их концентрации в крови с анализом биохимии, так как терапия не должна быть слишком токсичной. Максимальная концентрация препаратов составляет не более 400 нг/мл.
Вторую линию лечения назначают в случае неэффективности первой. Состояние больного может ухудшиться либо в манифестацию «вступает» другой орган. Также вторая линия лечения может быть целесообразной, если спустя 30 дней первая линия не дала существенных улучшений. В качестве препаратов назначают микофенолат (ММФ), доза — 40 мг/кг в день, её делят на два или три приёма.
Частое последствие РТПХ — ограниченность деятельности больных. Физические нагрузки им противопоказаны, но необходима лечебная физкультура по специальной программе. Прежде всего, она направлена на профилактику суставных контрактур. Также необходимо и назначение дыхательной гимнастики. Оптимальный вариант проведения таких упражнений — в условиях санаторно-курортного учреждения.
Бесплатная консультация по вопросам обучения
Наши консультанты всегда готовы рассказать о всех деталях!
Реакция «трансплантат против хозяина»
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) представляет собой осложнение, развивающееся после трансплантации стволовых клеток или костного мозга в результате того, что пересаженный материал начинает атаковать организм реципиента.
Причины
Костный мозг вырабатывает различные клетки крови, включая лимфоциты, которые осуществляют иммунный ответ. В норме стволовые клетки находятся в костном мозге.
Поскольку лишь однояйцевые близнецы обладают абсолютно идентичными типами ткани, донорский костный мозг полностью не соответствует тканям реципиента. Именно это различие и заставляет Т-лимфоциты (тип белых кровяных клеток) донора воспринимать организм реципиента как чужеродный и атаковать его.
Острая форма РТПХ обычно развивается в течение первых трех месяцев после операции, а хроническая реакция возникает позже и может длиться в течение всей жизни пациента.
Симптомы
Симптомы острой и хронической РТПХ варьируются по степени тяжести. При острой форме РТПХ наблюдаются:
• Боль и спазмы в животе
• Диарея
• Повышение температуры
• Желтуха
• Кожная сыпь
• Рвота
• Потеря веса
При хронической форме РТПХ отмечаются следующие симптомы:
• Сухость глаз и ксеростомия (сухость во рту)
• Алопеция (облысение)
• Гепатит
• Поражение легких и желудочно-кишечного тракта
• Кожная сыпь
• Утолщение кожи.
Диагностика
В зависимости от симптомов назначаются следующие анализы и обследования:
• Гастроинтестинальная эндоскопия (с биопсией или без нее)
• Печеночные пробы (уровень AST, ALP и билирубина будет повышен)
• Биопсия печени (при наличии симптоматики со стороны печени)
• Рентген легких
• Биопсия кожи
Лечение
Лечение при РТПХ направлено на подавление иммунного ответа без повреждения трансплантированных клеток. Для этого используются такие препараты, как метотрексат, циклоспорин, такролимус, сиролимус, антитимоцитарный иммуноглобулин и алемтузумаб, отдельно или в комбинации.
При острой форме заболевания наибольший эффект наблюдается от применения высоких доз кортикостероидов. При отсутствии реакции на стероиды назначаются препараты антител к Т-лимфоцитам и другие лекарства.
Для лечения хронической формы РТПХ применяется преднизолон (стероид) отдельно или в комбинации с циклоспорином. Возможны также другие препараты, такие как мофетила микофенолат (Селлсепт), сиролимус (Рапамицин) и такролимус (Програф).
Прогноз
Как будет развиваться заболевание, зависит от его тяжести. В тяжелых случаях возможен летальный исход.
Во многих случаях реакция «трансплантат против хозяина» успешно лечится, хотя возможны серьезные побочные реакции на лечение.
Успешное лечение реакции отторжения трансплантата еще не гарантирует излечения основного заболевания.
Возможные осложнения
• Холестаз
• Летальный исход
• Поражение печени, легких или желудочно-кишечного тракта
• Тяжелая инфекция
• Тяжелые легочные заболевания
Когда обращаться за медицинской помощью
Необходимо немедленно обратиться к врачу, если после трансплантации стволовых клеток или костного мозга наблюдаются следующие симптомы:
• Диарея
• Затруднение дыхания
• Кожная сыпь
• Желудочные спазмы
• Пожелтение кожных покровов и белков глаз (желтуха)
Профилактика
Снизить вероятность развития РТПХ помогает гистотипирование и тщательный подбор донора, которого по возможности выбирают из кровных родственников. Тем не менее стопроцентной гарантии предотвращения этого осложнения не существует.
Материалы конгрессов и конференций
V РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ
РОЛЬ РЕАКЦИИ «ТРАНСПЛАНТАТ ПРОТИВ ОПУХОЛИ» В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
Э.И. Подольцева
Городская больница №31, Санкт-Петербург
Реакция «трансплантат против лейкоза» после аллогенной пересадки костного мозга
Использование в последние годы немиелоаблативных режимов химиотерапии при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток для лечения диссеминированных солидных опухолей является логическим завершением почти пятидесятилетних экспериментальных и клинических исследований роли иммунных механизмов в лечении злокачественных новообразований аллогенной трансплантацией костного мозга.
Barnes и Loutit были первыми, кто описал эффект «трансплантат против лейкоза» (ТПЛ). В 1956 году они показали, что выживаемость лейкозных мышей выше, если им выполнялась аллогенная трансплантация от здоровых доноров, по сравнению с лейкозными мышами, получившими сингенную трансплантацию.
Идея использования эффекта ТПЛ у человека для терапии и излечения от лейкоза аллогенной трансплантацией костного мозга принадлежит Georges Mathe, который впервые в 1956 году описал эффект ТПЛ у больного, получившего по поводу лейкоза трансплантацию костного мозга. В последующем трансплантационная группа из Сиэтла выявила, что пациенты, перенесшие тяжелую острую реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ), а также больные с хронической РТПХ имели более низкий уровень развития рецидивов по сравнению с больными, не имевшими этих осложнений. Однако ассоциация эффекта ТПЛ со значительной и часто фатальной реакцией РТПХ ограничивала энтузиазм использования провокации РТПХ с целью снижения частоты рецидивов после аллогенной трансплантации костного мозга.
В дальнейшем это представление было разрушено данными, полученными в двух ключевых исследованиях. В первом большой серией трансплантаций, результаты которых проанализированы международным регистром трансплантации костного мозга, было установлено, что у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ), получивших костный мозг, очищенный от Т-клеток (для профилактики РТПХ), вероятность рецидива заболевания увеличивалась в 7 раз по сравнению с теми, у кого не было проявлений РТПХ, несмотря на трансплантацию неочищенного от Т-клеток костного мозга. Эти данные продемонстрировали возможное отсутствие связи мощного, опосредованного лимфоцитами, эффекта ТПЛ с развитием РТПХ (Harowitz и др., 1990). Благодаря наблюдению Kolb и др. (1990, 1995) установлено, что у больных ХМЛ с рецидивами после трансплантации костного мозга, можно получить стабильную ремиссию в результате инфузии донорских лимфоцитов.
Инфузия донорских лимфоцитов была успешно применена также Porter и соавторами (1999) для индукции ремиссии у больных с острым и хроническим лейкозом, лимфомой и миеломой, рецидивировавших после аллогенной трансплантации костного мозга, при этом во многих (если не во всех случаях) злокачественные заболевания системы крови подвергались воздействию реакций ТПЛ.
Реакция «трансплантат против опухоли»
Существует ли реальная возможность индуцировать эффект, аналогичный ТПЛ, против негематологических опухолей? К настоящему времени установлено, что в некоторых случаях опухолевые метастазы инфильтрируются Т-клетками, и их регрессия, по-видимому, обусловлена этими лимфоцитами (Vose, Moore, 1985). Следовательно, можно предположить, что аллогенные Т-лимфоциты способны также воздействовать на опухоль. Подтверждением существования реакции «трансплантат против опухоли» (ТПО) является тот факт, что солидные опухоли, возникающие в органах и тканях, являющихся органами-мишенями для РТПХ, имеют те же тканеспецифические антигены, которые в равной степени подвергаются атаке цитотоксическими лимфоцитами.
В последние годы получены некоторые экспериментальные данные, подтверждающие существование эффекта ТПО. Так, Morecki и Slavin (1997, 1998) успешно генерировали реакцию ТПО у мышей с аденокарциномой молочной железы после аллогенной трансплантации. При этом у особей, получивших аллогенную трансплантацию клеток селезенки, не развивались метастазы в легких, и существенно увеличивалась выживаемость вследствие эффективной элиминации минимальной остаточной болезни аллогенными клетками. Результаты, полученные Bartels и соавторами (1996), также свидетельствуют о предотвращении развития метастазов в легких у мышей с трансплантированной клеточной линией миеломы MC-38 после инфузии аллогенных лимфоцитов, стимулированных опухолевыми клетками.
Аллоиммунный и аутоиммунный противоопухолевый ответ
К настоящему времени получено достаточно аргументов в поддержку предположения о том, что аллогенная иммунная система оказывает более мощный эффект ТПО, чем иммунная система реципиента. Во-первых, донорские иммунные клетки не имеют толерантности к клеткам опухоли, и даже если такая толерантность развивается после трансплантации, есть возможность ее повторного разрушения свежими инфузиями донорских лимфоцитов до полного уничтожения опухоли. Возможна также предварительная вакцинация донора определенными опухолевыми антигенами, что является более эффективным, чем вакцинация пациента. Во-вторых, антигенный репертуар, способный вызвать иммунный противоопухолевый ответ, гораздо больше при аллогенной трансплантации и повышается с увеличением антигенной несовместимости. Трансплантируемые донорские Т-клетки различают не только опухолево-специфические антигены, но также и аллельные варианты этих антигенов, антигены минорного комплекса гистосовместимости, тканеспецифические, экспрессируемые реципиентом. В случае же несовместимости по антигенам главного комплекса гистосовместимости опухолевые клетки реципиента экспрессируют также и различные HLA антигены. Различия в HLA-C и HLA-DR у пациента с аллогенной трансплантацией «узнаются» естественными донорскими киллерными клетками. В результате аллогенный иммунный ответ существенно повышается, например, при HLA гаплоидентичной родственной трансплантации очищенных от Т лимфоцитов гемопоэтических стволовых клеток, что может быть важным компонентом эффекта ТПО (Ruggeri и соавт., 1999).
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при солидных опухолях
Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при негематологических злокачественных новообразованиях выполнялась немногими исследователями из-за высокой смертности пациентов при этом методе лечения. Так, две трансплантационные группы использовали аллогенную трансплантацию костного мозга при раке молочной железы. При этом Eibl и соавторы (1996) были первыми, кто описал эффект ТПО у женщины с метастатическим раком молочной железы после высокодозной радио-химиотерапии с аллогенной трансплантацией костного мозга от HLA-идентичного родственного донора. Авторы наблюдали значительное уменьшение метастазов в печени на фоне развившейся РТПХ. Было установлено, что лимфоциты в посттрансплантационном периоде проявляли специфическую цитотоксическую активность против клеток линии рака молочной железы, что подтверждало наличие опухолево-специфического аллогенного ответа у этой пациентки. Ueno и соавторы (1998) из ракового центра M.D. Anderson (США) также использовали высокодозную радио-химиотерапию с аллогенной трансплантацией костного мозга в лечении пациенток с метастатическим раком молочной железы. У некоторых больных был получен ответ, предположительно обусловленный ТПО-эффектом, однако летальность в этой группе больных, связанная с трансплантацией, была высокой. В последнее время Bay и соавторы (2000) получили результаты, свидетельствующие о регрессии опухолевой массы и стабильной ремиссии у больных с метастатической карциномой яичника после аллогенной трансплантации и развития РТПХ. Все эти результаты вступают в противоречие с данными, полученными при аллогенной трансплантации у детей с нейробластомой. Высокая частота рецидивов после высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных с нейробластомой IV стадии, как было установлено, связана с контаминацией аутотрансплантата опухолевыми клетками. В связи с этим, некоторые исследователи применили аллогенную трансплантацию костного мозга от HLA-идентичного родственного донора в качестве альтернативного лечения больных с нейробластомой (Kremens и др., 1997; Matthay и др., 1994; Moritake и др., 1998). Однако при сравнении результатов лечения аутологичной и аллогенной трансплантацией данных за наличие эффекта ТПО получено не было. Эти предварительные данные свидетельствуют о том, что природа и степень эффекта ТПО при различных опухолях чрезвычайно варьируют.
Немиелоаблативная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (НТГСК) в лечении метастатического рака
Полученные результаты лечения солидных опухолей с помощью НТГСК свидетельствуют о чрезвычайной вариабельности эффекта ТПО. В настоящее время нет четких прогностических признаков ответа на такое лечение. Поэтому изучение эффективности НТГСК при различных метастатических опухолях (включая саркому мягких тканей, аденокарциному, эпителиальные раки) продолжается.
Основанием для использования немиелоаблативной трансплантации гемопоэтичеких стволовых клеток в лечении больных метастатическим раком являются: 1) низкая смертность (2,5%) в посттрансплантационном периоде (Barret и соавт., 2001); 2) возможное воздействие на опухолевые клетки, резистентные к интенсивной химиотерапии благодаря реакции ТПО; 3) данный метод лечения является базисом для дальнейшего развития иммунотерапии злокачественных новообразований. Так, полученные первые результаты лечения НТГСК больных со злокачественными новообразованиями свидетельствуют о негативном воздействии иммуносупрессии на проявления эффекта ТПО. В связи с этим в последнее время рассматриваются следующие шаги по развитию данного метода лечения: