нейтропения что это у детей после года
НЕЙТРОПЕНИЯ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА: вопросы дифференциальной диагностики и терапевтической тактики
В раннем детском возрасте нейтропении встречаются достаточно часто, и хотя в большинстве случаев протекают легко и не подлежат лечению, все же требуют своевременного выявления, проведения дифференциальной диагностики и определения оптимальной тактики ведения пациентов.
В настоящее время существует как проблема гиподиагностики нейтропений, так и проблема «гиперопеки» пациентов с нейтропенией. Гиподиагностика связана с тем, что медработник, оценивающий общий анализ крови, не подсчитывает абсолютное число нейтрофилов, а выявленные изменения трактует как «относительный лимфоцитоз». Часто за этим следует «диагноз» — «лимфатико-гипопластический диатез», и склонность ребенка к частым инфекциям объясняется именно этой «аномалией конституции».
С другой стороны, если у ребенка раннего возраста выявляется нейтропения, то это нередко сопровождается назначением множества анализов (особенно любимы педиатрами анализы на TORCH-инфекции), различными ненужными ограничениями (отказ от прививок, запрет на посещения детских коллективов) и бесконтрольным назначением антибиотиков, что закономерно порождает серьезное беспокойство родителей.
В связи с этим понимание основных механизмов развития и причин нейтропений, возникающих в раннем детском возрасте, принципы их дифференциальной диагностики и подходов к лечению и диспансерному наблюдению пациентов важны для медицинских работников первичного звена, оказывающих помощь детскому населению.
Патофизиология
Жизненный цикл нейтрофилов составляет около 15 дней. Большая его часть проходит в костном мозге. Костномозговой пул нейтрофилов представлен активно делящимися (миелобласты, промиелоциты, миелоциты) и созревающими (метамиелоциты, палочкоядерные и сегментоядерные нейтрофилы) клетками. Особенностью нейтрофилов является способность значительно увеличивать свою численность, когда это необходимо, как за счет ускорения клеточного деления, так и за счет «рекрутирования» созревающих и зрелых клеток.
В отличие от других клеток крови в сосудистом русле, нейтрофилы проводят там всего около 6–8 часов, но при этом составляют самую большую группу циркулирующих лейкоцитов. В сосудах лишь половина нейтрофилов находится в движении, остальные обратимо прилипают к эндотелию. Эти пристеночные или маргинальные нейтрофилы представляют собой запасной пул зрелых клеток, которые в любой момент могут быть вовлечены в инфекционный процесс.
В тканях нейтрофилы проводят еще меньше времени, чем в крови. Здесь они обеспечивают свое клеточное действие или погибают. Основная функция нейтрофилов — защита от инфекции (преимущественно бактериальной) — реализуется посредством хемотаксиса, фагоцитоза и уничтожения микроорганизмов.
Нейтропения может возникнуть вследствие уменьшения любого из пулов нейтрофилов: при снижении интенсивности образования новых клеток в костном мозге, нарушении созревания нейтрофилов в костном мозге, повышенном разрушении нейтрофилов в крови и тканях, а также при перераспределении нейтрофилов в кровяном русле (повышенная маргинация нейтрофилов — псевдонейтропения). Основные причины нейтропений представлены в таблице 1.
Диагностика нейтропении базируется на подсчете абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови. Для этого общее количество лейкоцитов нужно умножить на суммарный процент нейтрофилов (сегментоядерных и палочкоядерных) и разделить на 100.
О нейтропении говорят при снижении абсолютного числа нейтрофилов в периферической крови менее 1000/мкл у детей первого года жизни и менее 1500/мкл у детей старше 1-го года.
Термин «агранулоцитоз» используется в случае практически полного отсутствия нейтрофилов в крови — менее 100/мкл.
Тяжесть течения нейтропении определяется количеством нейтрофилов в периферической крови. При легкой (1000–1500/мкл) и средней степени тяжести (500–1000 мкл) нейтропении клинические проявления могут отсутствовать или же отмечается некоторая склонность к острым респираторным инфекциям, которые протекают нетяжело.
Снижение уровня нейтрофилов менее 500/мкл (тяжелая нейтропения) может сопровождаться развитием повторных бактериальных инфекций. Чаще всего инфекции затрагивают слизистые оболочки (афтозный стоматит, гингивит, средний отит) и кожу (импетиго, склонность к нагноениям ран, царапин и т.д.). Нередко отмечается поражение перианальной зоны и промежности. При этом для пациентов с нейтропенией при локальных инфекциях характерна слабо выраженная местная реакция, но, как правило, всегда присутствует лихорадка.
При уровне нейтрофилов менее 200/мкл высок риск развития серьезных, в том числе жизнеугрожающих, бактериальных инфекций и сепсиса. Риск развития тяжелой инфекции прямо пропорционален длительности нейтропении и обратно зависит от абсолютного числа нейтрофилов в крови. Так, при уровне нейтрофилов менее 100/мкл в течение 3–4 недель риск развития бактериальной инфекции приближается к 100%. Развитие тяжелых вирусных и паразитарных инфекций для больных с нейтропенией нехарактерно, в то время как грибковая суперинфекция встречается довольно часто на фоне массивной антибиотикотерапии.
Дифференциальная диагностика нейтропений в раннем детском возрасте
Наиболее часто у детей раннего возраста встречается хроническая доброкачественная нейтропения детского возраста (ХДНДВ). Она возникает чаще всего во втором полугодии жизни, хотя крайние значения возраста начала заболевания составляют 3–30 месяцев, длится оно более 6 месяцев и спонтанно проходит через несколько лет (как правило, к 4–5 годам). Данное заболевание не является наследственным. Уровень нейтрофилов редко опускается ниже 500/мкл, при рождении уровень нейтрофилов (если он определялся) — нормальный.
Инфекции, связанные с данным вариантом нейтропении, обычно протекают нетяжело и проходят самостоятельно. Характерны инфекции верхних дыхательных путей, острый средний отит, инфекции кожи, стоматиты, гингивиты. Может отмечаться лихорадка без явного очага инфекции. Инфекции хорошо поддаются лечению антибиотиками. Сепсис и пневмония редки. Несмотря на то что инфекционные заболевания у детей с хронической доброкачественной нейтропенией могут возникать чаще, чем у здоровых детей, на рост и развитие детей они не влияют (хотя некоторые исключения встречаются).
Во время инфекционных заболеваний уровень нейтрофилов обычно повышается, но к моменту выздоровления вновь возвращается к исходным значениям. Костный мозг у детей с ХДНДВ с нормальным или повышенным цитозом, морфология его в норме или может отмечаться нарушение созревания миелоидных предшественников, как правило, на поздних стадиях.
В настоящее время считается, что ХДНДВ является приобретенной первичной аутоиммунной нейтропенией, механизм развития которой сходен с таковым при идиопатической тромбоцитопенической пурпуре (ИТП). Известно, что развитие ИТП ассоциировано с вирусной инфекцией и иногда иммунизацией. Играют ли эти факторы роль в генезе ХДНДВ, пока не известно. В некоторых исследованиях была показана связь между ХДНДВ и парвовирусной инфекцией В19. При ХДНДВ в крови обнаруживаются антитела класса IgG к HNA1 (человеческий нейтрофильный антиген-1) и, реже, к нейтрофильным гликозилированным изоформам FC гамма RIIIb (CD 16b). Система человеческих нейтрофильных антигенов включает антигены HNA1-HNA5 групп. Чаще всего, как уже было сказано, антитела вырабатываются к антигенам HNA1, которые представлены NA1, NA2, SH-антигенами.
При уровне нейтрофилов менее 200/мкл высок риск развития серьезных бактериальных инфекций и сепсиса
Первичную аутоиммунную нейтропению следует отличать от вторичных аутоиммунных нейтропений. В первом случае нейтропения является единственным проявлением, в то время как вторичные аутоиммунные нейтропении развиваются на фоне системных аутоиммунных заболеваний, инфекций и злокачественных неоплазий.
Аутоиммунная нейтропения, которая выявляется у ребенка старшего возраста, как правило, всегда является вторичной и не должна рассматриваться как аналог ХДНДВ. Ее клиническое течение не отличается доброкачественностью. Часто вторичная аутоиммунная нейтропения сочетается с аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией, обнаружением в крови антифосфолипидных антител и оказывается проявлением системной красной волчанки, синдрома Фелти, синдрома Шегрена и других СКВ-подобных заболеваний. Поэтому в старшей возрастной группе при наличии аутоиммунной нейтропении всегда нужно искать другие аутоиммунные процессы. У детей же раннего возраста аутоиммунная нейтропения обычно является первичной, вторичные варианты крайне редки.
Другим вариантом иммунной нейтропении у детей раннего возраста может быть изо- и аллоиммунная нейтропения, развивающаяся у новорожденных вследствие воздействия на нейтрофилы материнских антинейтрофильных антител. Патогенез данного заболевания сходен с таковым при гемолитической болезни новорожденных. Сенсибилизация чаще всего происходит к NA1- и NA2-антигенам. Изоиммунная нейтропения встречается приблизительно у 3% новорожденных и может проявляться лихорадкой, развитием инфекции мочевых путей, целлюлита, пневмонии и сепсиса. Нейтропения обычно длится 7 недель.
ХДНДВ необходимо дифференцировать с врожденными и наследственными нейтропениями, которые представляют собой большую разнородную группу и, как правило, протекают тяжелее.
Болезнь Костманна (детский генетически детерминированный агранулоцитоз, тяжелая наследственная нейтропения) характеризуется развитием в первые месяцы жизни рецидивирующих бактериальных инфекций, особенно в ротовой полости и перианальной области, на фоне резкого снижения уровня нейтрофилов в крови (0–500/мкл). Механизм развития заболевания до конца не выяснен, предполагается дефект созревания предшественников нейтрофилов в костном мозге. Конкретный генетический дефект не установлен. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. У некоторых пациентов на фоне лечения гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) может развиться миелодиспластический синдром или острая миелобластная лейкемия, что объясняется наличием дополнительных мутаций, чаще всего в гене рецептора Г-КСФ. Пациенты, отвечающие на лечение Г-КСФ, должны получать его пожизненно. Прогноз серьезный.
Циклическая нейтропения характеризуется периодически возникающей нейтропенией, сопровождающейся лихорадкой, поражением кожи или слизистых оболочек. Первые проявления, как правило, возникают на 1-м году жизни, реже — в старшем возрасте. Снижение уровня нейтрофилов в крови практически до нуля наблюдается со средней периодичностью в 21 день (12–35 дней), нейтропения сохраняется в течение 3–5 дней, а затем лейкограмма восстанавливается. Наряду с циклическими изменениями количества нейтрофилов, у 70% пациентов отмечаются циклические колебания количества моноцитов, а у 20% — эозинофилов. Пик моноцитоза и эозинофилии приходится на окончание периода нейтропении. Нейтропении предшествует значительное сокращение пула созревающих нейтрофилов в костном мозге вследствие ускоренного апоптоза. На пике нейтропении содержание клеток нейтрофильного ряда в костном мозге нормальное или повышенное. Тип наследования — аутосомно-доминантный, иногда — аутосомно-рецессивный. В генезе заболевания имеют значение мутации в гене ELA2.
Прогноз относительно благоприятный — с возрастом проявления заболевания ослабевают. Однако примерно у 10% пациентов отмечается тяжелое течение заболевания с развитием жизнеугрожающих инфекций. Лечение заключается в ежедневном введении Г-КСФ.
Семейная хроническая доброкачественная нейтропения — заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, наблюдающееся у западных европейцев, африканцев и йеменских евреев. Пациенты обычно бессимптомны, риск инфекций низок. Никакого лечения не требуется.
Нейтропения может сопровождать врожденные иммунодефицитные заболевания: агаммаглобулинемию Брутона, селективный дефицит IgА, Х-сцепленный гипериммуноглобулин-М-синдром и дисгаммаглобулинемию І типа. При ретикулярном дисгенезе нейтропения сочетается с лимфоцитопенией и агаммаглобулинемией (комбинированный иммунодефицит).
Синдром Швахмана-Даймонда характеризуется нейтропенией средней или тяжелой степени, экзокринной недостаточностью поджелудочной железы, хондродисплазией, нанизмом, рецидивирующими инфекциями и диареей. Манифестирует в раннем возрасте. Смертность составляет 15–25%. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Большинство случаев синдрома Швахмана-Даймонда вызвано мутациями в гене SBDS. Точная функция этого гена до конца не выяснена, однако известно, что он вовлечен в синтез рибосом и процессинг РНК. Лечение нейтропении состоит во введении Г-КСФ.
Метафизарная хондродисплазия МакКьюсика (гипоплазия хрящей, волос) — аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит дефект гена RMRP, локализованного в 9-й хромосоме, кодирующего РНК-компонент рибонуклеазы процессингового комплекса митохондриальной РНК (RNase MRP). Нейтропения средней и тяжелой степени. Кроме того, имеет место клеточный иммунодефицит, макроцитарная анемия, а также нанизм с преимущественным укорочением конечностей, тонкие редкие светлые волосы, дисплазия ногтей, гипопигментированная кожа, мальабсорбция, пороки развития ЖКТ, умеренная платиспондилия, поясничный лордоз, расширение хрящевых отделов рёбер, брахидактилия, искривление ног, гипермобильность суставов, ограничение разгибания в локтевых суставах. Отмечается склонность к развитию злокачественных опухолей, особенно лимфом. Лечение гематологических нарушений — пересадка костного мозга.
Определение титра антител к NA1 и NА2 в сыворотке крови ребенка и матери может быть полезным для подтверждения диагноза изоиммунной нейтропении
Врожденный дискератоз (синдром Цинссера-Коула-Энгмана) характеризуется задержкой умственного развития, поражением кожи, ее придатков и слизистых оболочек вследствие патологического ороговения эпителия (дистрофия ногтей, гипотрихоз ресниц, закупорка слезных протоков, лейкоплакия слизистой оболочки полости рта, пойкилодермия и др.), панцитопенией и клеточным иммунодефицитом. Гематологическая картина напоминает таковую при врожденной апластической анемии Фанкони. Тип наследования — обычно X-сцепленный рецессивный, хотя существуют и аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные формы этого заболевания. Х-сцепленная форма связана с мутациями в гене DKC1, который кодирует дискерин, нуклеарный белок, связанный с рибонуклеопротеиновыми частицами. Аутосомно-доминантная форма связана с мутациями в другом гене, TERC, который является частью теломеразы. Пациенты с этим расстройством имеют более короткие теломеры, чем в норме. Лечение гематологических нарушений — Г-КСФ, ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный КСФ) и пересадка костного мозга.
Синдром Барта — рецессивное, X-сцепленное заболевание, характеризующееся развитием в раннем возрасте кардиомиопатии, скелетной миопатии, повторными инфекциями, нанизмом и нейтропенией средней или тяжелой степени.
Синдром Чедиака-Хигаси — аутосомно-рецессивное заболевание, при котором нейтропения сочетается с альбинизмом, прогрессирующими неврологическими нарушениями, геморрагическим синдромом. Характерны повторные инфекции, особенно гингивиты. Во многих клетках, в том числе и гранулоцитах, определяются специфические лизосомальные гранулы. Лечение — пересадка костного мозга.
Сочетание нейтропении и альбинизма характерно также для синдрома Германски-Пудлака и синдрома Грисцелли 2-го типа.
У пациентов с синдромом Германски-Пудлака кроме того наблюдается тенденция к кровотечениям, дисморфизм лица, задержка развития, фиброз легких, повышенная частота бактериальных инфекций (в том числе как следствие нейтропении).
Синдром Грисцелли 2-го типа — редкая разновидность первичных гемофагоцитарных лимфогистиоцитозов, которые возникают обычно в первые 2 года жизни. Основные клинические проявления — лихорадка, рефрактерная к антибактериальной терапии, гепатоспленомегалия, поражение ЦНС, альбинизм, панцитопения, гипофибриногенемия, гипертриглицеридемия.
Mиелокахексия характеризуется умеренной нейтропенией и повторными инфекциями. При этом заболевании вследствие ускоренного апоптоза и сниженной экспрессии bcl-x в предшественниках нейтрофилов отмечаются множественные дефекты функций нейтрофилов, укорочение их жизни и задержка их высвобождения из костного мозга. Характерен аномальный вид ядер нейтрофилов — гиперсегментация, нити хроматина между сегментами, пикноз, а также вакуолизация цитоплазмы. Лечение — Г-КСФ.
Миелокахексия наблюдается также при синдроме WHIM (warts, hypogammaglobulinemia, infections and myelokathexis). При данном синдроме отмечается комбинированный иммунодефицит (нейтропения, лимфоцитопения, гипогаммаглобулинемия), обуславливающий повышенную склонность к бактериальным и вирусным инфекциям, особенно к папилломавирусной инфекции, проявляющейся множественными бородавками на руках и ногах. В основе заболевания — мутация в гене CXCR4 с аутосомно-доминантным типом наследования.
Синдром «ленивых лейкоцитов» — заболевание неизвестной природы с тяжелой нейтропенией и резким угнетением хемотаксиса нейтрофилов. Морфология костного мозга и предшественников нейтрофилов нормальная. Однако в ответ на стимуляцию не происходит увеличения количества нейтрофилов, миграция в очаг воспаления (тест «кожного окна») не наблюдается. В наибольшей степени хемотаксис угнетен у костномозговых нейтрофилов. Прогноз относительно благоприятный.
При метаболических расстройствах могут отмечаться нейтропении разной степени тяжести. Эти расстройства включают гликогеноз 1b типа и различные ацидемии (изовалериановая, пропионовая и метилмалоновая).
Приобретенные нейтропении, кроме уже упоминавшихся ХДНДВ и изоиммунной нейтропении, в раннем детском возрасте встречаются значительно реже, чем у детей старшего возраста и взрослых. В качестве дифференциальных диагнозов имеет смысл рассматривать:
При проведении дифференциальной диагностики следует также помнить о транзиторных нейтропениях, возникающих на фоне инфекций, чаще всего вирусных. Продолжительность таких нейтропений редко превышает 1–2 недели и в среднем составляет 3,3 дня.
Таким образом, диагностическая тактика при выявлении нейтропении у ребенка раннего возраста может быть следующей:
1) исключение транзиторного характера нейтропении (связь с недавно перенесенной вирусной инфекцией, повторное исследование через 1–2 недели);
2) поиск признаков, которые исключают возможность ХДНДВ:
Если ни одного из этих признаков нет, то наиболее вероятный диагноз — ХДНДВ. Если в наличии хотя бы один — следует искать другие причины нейтропении.
Характер и объем лабораторных обследований у ребенка с нейтропенией зависит не столько от степени выраженности нейтропении, сколько от частоты и степени тяжести связанных с ней инфекций.
Для детей с ХДНДВ важным моментом является документация продолжительности нейтропении более 6 месяцев, отсутствие других изменений в гемограмме, а также повышение уровня нейтрофилов в период интеркуррентных инфекций.
Минимальная диагностическая программа при изолированной нейтропении также включает определение уровня иммуноглобулинов в крови.
Пункция костного мозга может потребоваться для исключения других заболеваний.
Рутинно определять у детей с ХДНДВ в крови уровень антинейтрофильных антител необходимости нет, так как выявить их удается не у всех. С другой стороны, при подозрении на вторичную аутоиммунную нейтропению эти тесты, как и определение других аутоантител, должны проводиться. Определение титра антител к NA1 и NА2 в сыворотке крови ребенка и матери может быть полезным для подтверждения диагноза изоиммунной нейтропении.
При врожденных нейтропениях может потребоваться генетическое исследование.
Ведение пациентов раннего возраста с ХДНДВ предусматривает, в первую очередь, разъяснение сути проблемы родителям, чтобы избежать ненужного беспокойства с их стороны. Рекомендуют уделять больше внимания гигиене полости рта ребенка для профилактики стоматита, гингивита. Профилактические прививки проводятся согласно календарю, рекомендуют также прививать детей дополнительно от гриппа, пневмококковой и менингококковой инфекции. В подавляющем большинстве случаев ХДНДВ иных мер не требуется.
Антибактериальные препараты назначаются только при выявлении у ребенка очага бактериальной инфекции, а также при наличии нейтропении и лихорадки без явного очага инфекции.
При частых рецидивах бактериальной инфекции предлагают проводить профилактику триметопримом/сульфометаксазолом, однако дозы, длительность курса, эффективность и безопасность данного метода изучены не были.
Частые повторные инфекции, резистентные к терапии антибиотиками, а также определенные формы врожденных нейтропений (см. выше) — показания для применения Г-КСФ и внутривенных иммуноглобулинов.
Глюкокортикоиды способны повышать уровень нейтрофилов. Однако применение их при нейтропениях может быть оправдано лишь в случае неэффективности всех остальных методов, и в целом является скорее исключением, чем правилом. Категорически не рекомендуется назначать глюкокортикоиды детям с неосложненной ХДНДВ с целью коррекции уровня нейтрофилов.
Нейтропении у детей
Нейтропении встречаются в виде синдрома или диагностируются как первичное заболевание нейтрофильных лейкоцитов и/или их предшественников. Критерием нейтропении является абсолютное уменьшение количества нейтрофилов (палочкоядерные + сегментоядерные): у детей до 1 года ниже 1 тыс. в 1 мкл, после 1 года — менее 1,5 тыс. в 1 мкл крови.
I. Нарушение продукции нейтрофилов в костном мозге вследствие дефекта клеток-предшественниц и/или микроокружения, или миграция нейтрофилов в периферическое русло (наследственные нейтропении, синдром нейтропении при апластической анемии).
II. Нарушение соотношения циркулирующих клеток и пристеночного пула, накопление нейтрофилов в очагах воспаления — перераспределительные нейтропении.
III. Деструкция нейтрофилов в периферическом русле и в различных органах фагоцитами — иммунные нейтропении и гемофагоцитарные синдромы, секвестрация при инфекциях, воздействие других факторов.
Могут быть сочетания различных вышеуказанных этиологических факторов.
Синдром нейтропении характерен для многих заболеваний крови (острый лейкоз, апластическая анемия, синдром Швахмана-Дайемонда, миелодиспластический синдром), соединительной ткани, первичных иммунодефицитов (Х-сцепленная агаммаглобулинемия, Х-сцепленный гипер Ig M, общая вариабельная иммунологическая недостаточность), вирусных и некоторых бактериальных инфекций.
Нейтропении делят на первичные и вторичные, наследственные и приобретенные.
Среди первичных нейтропений выделяют генетически детерминированные (наследственные), иммунные и хроническую доброкачественную нейтропению детского возраста.
Клиническая картина обусловлена прежде всего выраженностью нейтропении, а течение болезни зависит от ее причины и формы.
Легкие нейтропении могут протекать бессимптомно, или у больных возникают частые ОРВИ, локализованная бактериальная инфекция, хорошо поддающаяся стандартным методам лечения.
Среднетяжелые формы характеризуются частыми рецидивами локализованной гнойной инфекции, ОРВИ, рецидивирующей инфекцией ротовой полости (стоматит, гингивит, пародонтоз). Может быть бессимптомное течение, но с агранулоцитозом.
Тяжелые нейтропении сопровождаются выраженной интоксикацией, лихорадкой, частыми тяжелыми бактериальными и грибковыми инфекциями, некротическими поражениями слизистых, реже кожи, деструктивными пневмониями, повышенным риском развития сепсиса и высокой летальностью при неадекватной терапии.
1) развитие болезни, отягощенный семейный анамнез;
2) клиническая симптоматика;
3) гемограмма в динамике с подсчетом количества тромбоцитов еженедельно в течение месяца (2-3 раза в неделю в течение 2-х месяцев при подозрении на циклическую форму);
4) миелограмма при тяжелой и среднетяжелой нейтропении;
5) определение сывороточных иммуноглобулинов;
6) исследование титра антигранулоцитарных антител (АГАТ) в сыворотке крови больного с определением антител к мембране и цитоплазме нейтрофилов с помощью моноклональных антител — по показаниям (характерно для вирус-ассоциированных форм);
7) по показаниям — специальные тесты (культуральные, цитогенетические, молекулярно-биологические).
Больному с абсолютным количеством нейтрофилов менее 500 в мкл и лихорадкой, независимо от предполагаемой причины нейтропении, немедленно должна быть начата эмпирическая антибактериальная терапия. Дальнейшая тактика определяется характером и течением нейтропении.
Среди первичных наследственных нейтропений выделяют:
1) хронические нейтропении с нарушением созревания нейтрофилов в костном мозге на уровне про- и миелоцитов («с высоким обрывом созревания»), включая болезнь Костмана;
2) циклические нейтропении;
3) хроническая нейтропения с нарушением выхода гранулоцитов из костного мозга (миелокахексия).
Общими диагностическими критериями наследственных нейтропений являются:
· манифестная клиническая картина с первых месяцев жизни;
· постоянная или циклическая нейтропения (200-1000 нейтрофилов в мкл) в сочетание с моноцитозом и в половине случаев с эозинофилией;
· изменения в миелограмме определяются формой заболевания;
· молекулярно-биологические методы могут выявить генетический дефект.
Синдром Костмана (детский генетически детерминированный агранулоцитоз) — наиболее тяжелая форма наследственной нейтропении. Тип наследования — аутосомно-рецессивный, но могут быть спорадические случаи и доминантный тип наследования.
Дебют заболевания в первые месяцы жизни или в период новорожденности в виде тяжелых рецидивирующих бактериальных инфекций — стоматита, гингивита, пневмонии, в том числе деструктивной. У ребенка выраженный агранулоцитоз: количество нейтрофилов менее 300 в 1 мкл. Миелограмма: только промиелоциты и/или миелоциты, увеличено число эозинофилов и моноцитов. В промиелоцитах встречаются атипичные ядра, крупные азурофильные гранулы и вакуоли в цитоплазме. У части больных (преимущественно при спорадических случаях) выявляется мутация гена (ген ELA-2), кодирующего образование эластазы нейтрофилов. В процессе жизни часть больных синдромом Костмана (13-27%) приобретают точечную мутацию гена рецептора — G-CSF. Эти пациенты относятся к группе высокого риска по развитию острого миелобластного лейкоза и миелодиспластического синдрома.
Лечение: 1) колониестимулирующие факторы (КСФ) — G-CSF (филграстим и ленограстим) в суточной терапевтической дозе 6-10 мкг/кг подкожно. Поддерживающая доза индивидуальная, она необходима для поддержания абсолютного количества нейтрофилов более 1000 в 1 мкл. Применяется пожизненно;
2) в период обострения инфекций — антибиотики широкого спектра действия, противогрибковые препараты;
3) в крайне тяжелых случаях показаны трансфузии донорских гранулоцитов;
4) при резистентности к лечению КСФ или появлении мутации гена рецептора G-CSF показана аллогенная трансплантация костного мозга.
Без специального лечения больные раньше погибали в раннем возрасте.
Циклическая нейтропения (ЦН)
ЦН — редкое (1-2 случая на 1 млн населения) аутосомно-рецессивное заболевание. Семейные варианты имеют доминантный тип наследования и дебютируют, как правило, на первом году жизни. Встречаются спорадические случаи — в любом возрасте. В основе ЦН лежит нарушение регуляции гранулоцитопоэза с нормальным, даже повышенным содержанием КСФ — в период выхода больного из криза.
Клинически заболевание проявляется регулярно повторяющимися с определенной периодичностью нейтропеническими кризами, во время которых у больных возникает лихорадка, стоматиты, гингивит, фарингиты, лимфадениты и другие очаги локализованной бактериальной инфекции, редко могут быть абсцессы в легких и септицемия. Вне криза состояние больных нормализуется. Развитие инфекций обусловлено падением числа нейтрофилов до единичных; кроме того, в гемограмме отмечается моноцитоз и эозинофилия. Длительность криза — 3-10 дней, после чего показатели гемограммы нормализуются. Интервалы между кризами составляют 21 день (14 дней — 3 месяца). Диагноз ЦН документируется результатами анализов крови 2-3 раза в неделю в течение 8 недель.
Лечение: 1) G-CSF 3-5 мкг/кг подкожно. Препарат вводят за 2-3 дня до криза и продолжают до нормализации гемограммы. Другая тактика — постоянная терапия КСФ ежедневно или через день 2-3 мкг/кг. Этого достаточно, чтобы поддерживать число нейтрофилов более 500 в мкл, что обеспечивает удовлетворительное качество жизни;
2) при развитии инфекций — антибиотики и местная терапия.
Хроническая генетически детерминированная нейтропения с нарушением выхода нейтрофилов из костного мозга (миелокахексия)
Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Нейтропения обусловлена двумя дефектами: укорочением жизни нейтрофилов, их ускоренным апоптозом на территории костного мозга и снижением хемотаксиса. Кроме того, снижена фагоцитарная активность нейтрофилов.
Клиника: на первом году рецидивирующая локализованная бактериальная инфекция (пневмония, стоматиты, гингивит). В периферической крови нейтропения и лейкопения в сочетании с моноцитозом и эозинофилией. На фоне бактериальных осложнений — нейтрофильный лейкоцитоз, который через 2-3 дня сменяется лейкопенией. Миелограмма: костный мозг нормо- или гиперклеточный, увеличен гранулоцитарный ряд с нормальным соотношением клеточных элементов и преобладанием зрелых клеток. Наблюдается гиперсегментация ядер сегментоядерных нейтрофилов костного мозга, вакуолизация цитоплазмы, количество гранул снижено.
Лечение: антибиотики, КСФ, донорские гранулоциты.
Хроническая доброкачественная нейтропения детского возраста
Возникает спонтанно на 1-2 году жизни, разрешается самостоятельно к 2-5 годам. Протекает в нетяжелой форме. Количество нейтрофилов 500-1000 в 1 мкл. В пунктате костного мозга снижено количество сегментоядерных нейтрофилов, повышено число палочкоядерных нейтрофилов.
Лечение стандартное. Профилактические прививки проводятся по возрасту при абсолютном числе нейтрофилов более 800 в 1 мкл.
· трансиммунная — при наличии у матери аутоиммунной нейтропении;
· диффузные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, ювенильный ревматоидный артрит, склеродермия);
· лимфопролиферативные заболевания (болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, хронический лимфолейкоз);
Первичные иммунные нейтропении встречаются преимущественно у детей первых двух лет жизни.
Изоиммунная (аллоиммунная) нейтропения возникает у плода вследствие антигенной несовместимости нейтрофилов его и матери. Изоантитела матери (Ig G) проникают через плаценту и разрушают нейтрофилы плода.
Частота — 2 на 1000 новорожденных. Течение бессимптомное или нетяжелое, редко — тяжелое. Диагноз ставится в периоде новорожденности или в первые 3 месяца жизни. В сыворотке крови ребенка выявляют изоантитела.
При отсутствии инфекций лечения не требуется. В случае их наличия — антибиотики, при среднетяжелой форме дополнительно внутривенный иммуноглобулин G (ВВИГ G), тяжелой — G-CSF в сочетании с ВВИГ G и антибиотиками широкого спектра действия.
Аутоиммунная нейтропения (АИН) составляет 65% от первичных нейтропений.
· наличие аутоантигранулоцитарных антител в сыворотке крови больного — основной критерий;
· связь с перенесенной инфекцией (чаще вирусной) и/или с приемом лекарств (сульфаниламиды, нестероидные противовоспалительные средства и др.);
· повышение уровня плазматических клеток в периферической крови;
· другие иммунные цитопении.
По течению выделяют острые (до 4-х мес.) и хронические (более 4-х мес.) аутоиммунные нейтропении; по степени тяжести — легкие, среднетяжелые и тяжелые.
У детей раннего возраста преобладают острые нетяжелые нейтропении. Абсолютная нейтропения составляет 500-1000 в 1 мкл. У детей старшего возраста чаще развивается острая тяжелая АИН — это острый иммунный агранулоцитоз. Клинически проявляется лихорадкой, фарингитом, стоматитом, пневмонией, при неадекватной терапии быстро развивается сепсис с высокой летальностью.
Лечение. Легкие формы лечения не требуют. При среднетяжелой и тяжелой форме АИН назначают кортикостероиды из расчета 2-5 мг/кг/сутки, а также ВВИГ G в курсовой дозе 1,5-2 г/кг. Препаратами выбора являются G-CSF 8-10 мкг/кг/сутки в сочетании с базисной терапией (антибиотики, противогрибковые и противовирусные средства). При хронической АИН эффективны G-CSF и ВВИГ G.
Профилактические прививки рекомендуются через год. При тяжелых формах и хроническом течении тактика индивидуальная.
У детей развиваются редко, чаще в старшем возрасте. Механизм развития: иммунный или цитотоксический. Может быть лекарственная идиосинкразия, обусловленная ферментопатией или расстройствами метаболизма у пациента. В качестве лечения рекомендуется отменить препарат или уменьшить дозу. В тяжелых случаях назначаются КСФ и проводится посиндромная терапия.
А.М. Ожегов
Ижевская государственная медицинская академия
Ожегов Анатолий Михайлович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии и неонатологии
1. Алмазов В.А., Афанасьев Б.В., Зарицкий А.Ю., Шишков А.Л. Лейкопении. Л.: Медицина, 1981. 240 с.
2. Практическое руководство по детским болезням: гематология/онкология детского возраста. Под общей ред. Коколиной В.Ф. и Румянцева А.Г. М.: Медпрактика, 2004. 791 с.
3. Резник Б.Я., Зубаренко А.В. Практическая гематология детского возраста. Киев.: Здоровья, 1989. 400 с.
4. Руководство по гематологии. Под ред. Воробьева А.И. М.: Медицина, 1985. 447 с.