неопределенный потенциал злокачественности что значит
Неопределенный потенциал злокачественности что значит
Лейомиоматозы — гетерогенная группа гладкомышечных опухолей с неопределенным потенциалом злокачественности. Она включает диффузный лейомиоматоз, агрессивный лейомиоматоз, интравенозный (внутрисосудистый) лейомиоматоз, доброкачественную метастазирующую лейомиому, перитонеальный лейомиоматоз (паразитирующая лейомиома), диссеминирующий перитонеальный лейомиоматоз. Для нозологий данной категории характерно формирование гладкомышечных опухолей с доброкачественными морфологическими характеристиками, но с нетипичной клинической картиной: внутрисосудистым распространением, формированием отдаленных метастазов, диссеминацией по брюшине, массивным вовлечением мягких тканей. Заболевания описаны преимущественно у женщин детородного возраста и являются гормонозависимыми. Самая частая локализация первичной опухоли — тело матки (см. таблицу). 
Международная классификация ВОЗ гладкомышечных опухолей матки, 2014 [1] Дифференциально-диагностический ряд включает широкий спектр неэпителиальных опухолей тела матки [1]. Наиболее сложная задача — дифференциальная диагностика лейомиоматозов с различными вариантами доброкачественной лейомиомы и лейомиосаркомой. На начальной стадии заболевания клиническая картина неспецифична. Согласно мировой статистике, при радикальной операции лейомиоматозы характеризуются благоприятным прогнозом. Однако при неполном удалении первичной опухоли рецидивы развиваются у 30% больных. В настоящее время при широком распространении органосберегающих операций (консервативная миомэктомия), при которых узловые образования матки удаляются преимущественно без окружающих тканей, невероятно велика ответственность патологоанатома при постановке диагноза. Низкая специфичность морфологических критериев и ограниченные возможности иммуногистохимического метода диктуют применение молекулярно-генетических методов исследования, что в комбинации с анализом клинических данных расширяет возможности прогнозирования клинического течения заболевания [2, 3]. Несмотря на актуальность диагностической задачи, молекулярно-генетические характеристики лейомиоматозов изучены недостаточно, что связано с относительно небольшой распространенностью этой группы заболеваний.
Материал и методы
В рамках данного исследования была сформирована группа из 26 пациенток с лейомиоматозом в возрасте 30—63 лет (средний возраст 37 лет). Интравенозный лейомиоматоз (8890/1) на основании клинико-морфологических данных диагностирован в 20 наблюдениях. В остальных случаях выявлены другие варианты гладкомышечных опухолей: метастазирующая лейомиома (8898/1) — 2 наблюдения, диссеминированный перитонеальный лейомиоматоз (8898/1) — 3 наблюдения, гладкомышечная опухоль с неопределенным потенциалом злокачественности (8897/1) —1 случай.
Жалобы пациенток как при первичных, так и при повторных обращениях неспецифичны: боли в животе (n=9, 34,5%), слабость (n=9, 34,5%), одышка (n=7, 26,9%), увеличение живота в объеме (n=5, 19,2%), обильные менструальные кровотечения (n=5, 19,2%), перебои в работе сердца (n=4, 15,3%), отек одной (n=2, 7,7%) или обеих (n=2, 7,7%) ног. В 6 (23,0%) случаях заболевание протекало бессимптомно и выявлено случайно при плановом осмотре. В анамнезе у большинства пациенток диагностирована лейомиома тела матки (n=21, 81,2%). На момент обращения 14 (53%) пациенток имели хирургический анамнез: консервативную миомэктомию в 8 случаях (в 1 случае после миомэктомии выполнена экстирпация матки с придатками), надвлагалищную ампутацию матки без придатков в 2, надвлагалищную ампутацию матки с левыми придатками, удаление опухоли малого таза в отложенном периоде (20 мес после первичной операции) в 1, биопсию опухоли малого таза в 2, удаление забрюшинной опухоли в 1. При этом 11% (n=3) пациенток перенесли неоднократные хирургические вмешательства.
Иммуногистохимическое исследование с антителами к гладкомышечному актину (1А4), десмину (D33), кальдесмону (h-CD), CD99 (12E7), Ki-67 (MIB1), CD10 (56C6), кальретинину (DAK-Calret1) проводили по стандартной методике с использованием системы визуализации EnVision Flex («Dako») на автостейнере Avtosteiner Link48 («Dako»).
Для молекулярно-генетического исследования отобрали парные парафиновые блоки: образцы опухолевой ткани (более 70% опухолевых клеток, подтвержденных морфологическим контролем по микропрепарату) и образцы нормальной ткани без опухолевых изменений. Исследование микросателлитной нестабильности проводили методом фрагментного анализа на генетическом анализаторе с использованием тест-системы из шести маркеров, изменения в которых ассоциированы с развитием лейомиосаркомы [4]. Тестирование осуществляли в лабораториях ЛМГД-2, эпигенетики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».
В полученных парных образцах (норма/опухоль) тестировали генетические изменения по 6 микросателлитным маркерам: D10S1146, D10S218, D10S24, D10S1213, D3S1295, D9S942. Анализ проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием специфических меченых праймеров с последующим фрагментным анализом на генетическом анализаторе ABIPrism 3500 («Applied Biosystems»).
Выделение ДНК из операционного материала (парафиновых блоков) проводили с помощью коммерческих наборов ДНК-СорбВ («ИнтерЛабСервис», Россия) и/или набора QIAamp DNA FFPE Tissue kit («QIAGEN», Германия) в соответствии с рекомендациями фирм-производителей. Предварительную депарафинизацию материала осуществляли по стандартной схеме путем последовательной обработки ксилолом и этанолом (96%).
Молекулярно-генетические изменения — потерю гетерозиготности и/или микросателлитную нестабильность маркеров D10S1213, D10S1146, D10S218, D10S24, D9S942 и D3S1295 в парных образцах опухолевой и нормальной ткани тестировали путем ПЦР с использованием специфических праймеров, меченных флюоресцентной меткой FAM. Подбор олигонуклеотидных праймеров проводили с помощью программ Primer-blast-ncbi, PrimerExpress. Праймеры синтезированы в компаниях «Литех», «Синтол» (Россия).
Далее проводили вертикальный электрофорез в полиакриламидном геле (8% ПААГ) с целью определения специфичности и качества прохождения ПЦР с последующей визуализацией результатов методом окрашивания нитратом серебра. Полученные продукты амплификации тестировали с использованием сравнительного фрагментного анализа с последующей обработкой полученных результатов (программа Gene Mapper).
Результаты
Всем пациенткам выполнена операция по удалению первичной/рецидивной или остаточной опухоли с результатом R0 (18 наблюдений с учетом повторных операций) и R2 (7 наблюдений). Одна пациентка умерла до операции, в данном случае распространенность опухоли оценена по результатам патологоанатомического вскрытия. У 12 из 20 больных с интравенозным лейомиоматозом выявлено интракардиальное распространение опухоли: у 7 пациенток верхушка тромба достигала правого предсердия, у 5 — правого желудочка, у 3 — тромбоз был правосторонним, у 5 — левосторонним, у 3 — двусторонним. В 4 случаях опухолевый тромбоз распространялся из малого таза по яичниковым венам, в 4 — по подвздошным, в 3 — по яичниковым и подвздошным. Поражение легких отмечено у 5 пациенток: у 3 с интравенозным лейомиоматозом, у 2 с метастазирующей лейомиомой. Диссеминация по брюшине выявлена у 5 пациенток (в 3 случаях диссеминированный перитонеальный лейомиоматоз, в 1 интравенозный лейомиоматоз, в 1 гладкомышечная опухоль с неопределенным потенциалом злокачественности).
Учитывая особенности гормонального статуса опухоли, 15 (57,6%) пациенткам после операции назначена антиэстрогеновая терапия: 5 (19,2%) — в связи с множественными метастазами в легких, 5 (19,2%) для профилактики рецидива, 3 (11,5%) из-за наличия остаточной опухоли, 2 (7,6%) — вследствие продолженного роста после нерадикальной операции [5]. Стабилизация или уменьшение очагов опухоли на фоне лечения отмечены в 4 (26,6%) случаях, прогрессирование заболевания — в 6 (40%), у 5 пациенток оценить эффект от проводимой гормональной терапии не удалось.
При перитонеальном лейомиоматозе выявляли множественные плотные округлые миоматозные узлы по поверхности висцеральной брюшины (рис. 1, а). 
Рис. 1. Макроскопические характеристики лейомиоматоза. а — диссеминированный перитонеальный лейомиоматоз. Стрелками указаны лейомиоматозные узлы на серозной оболочке и в брыжейке тонкой кишки; б — интравенозный лейомиоматоз матки. Опухолевый конгломерат в брюшной полости. В случаях полного удаления первичной опухоли тело матки, как правило, резко деформировано множественными сливающимися опухолевыми узлами, вовлекающими яичниковые и широкие связки, часто формирующими конгломерат, иногда значительных размеров с распространением за пределы малого таза (cм. рис. 1, б). Морфологическая картина была схожей во всех наблюдениях. Опухоли представлены скоплениями гладкомышечных клеток без заметного ядерного полиморфизма или с фокальным полиморфизмом, расположенными в гиалинизированной или отечной строме. Митозы не определяли либо были единичными в препарате без патологических форм. В редких наблюдениях встречали небольшие очаги дегенеративного некроза в крупных узлах. Опухолевые клетки формировали тяжи, распространяющиеся по просветам вен крупного и малого калибра, и сливающиеся узлы (рис. 2, а, 
Рис. 2. Интравенозный лейомиоматоз. а — опухоль в просвете вены. Окраска гематоксилином и эозином, ×50; б — участки клеточного строения с прослойками гиалинизированной стромы. Окраска гематоксилином и эозином, ×100; в — интравенозный лейомиоматоз, иммуногистохимическая реакция с антителами к гладкомышечному актину, ×100; г – интравенозный лейомиоматоз, иммуногистохимическая реакция с антителами к десмину, ×100. б). Микроскопическая картина варьировала в пределах опухоли: участки типичной лейомиомы чередовались с полями гиалиноза, очагами клеточного строения. При иммуногистохимическом исследовании во всех случаях выявляли экспрессию десмина, гладкомышечного актина, кальдесмона (см. рис. 2, в, г).
Анализ результатов фрагментного анализа проводили для каждого исследуемого локуса. Размеры и количество аллелей тестируемого микросателлитного маркера сравнивали между ПЦР-продуктами нормальной и опухолевой ткани. При определении на хроматограмме новых сигналов в образцах опухолевой ткани по сравнению с аллелями из образцов нормальной ткани пациентки результат рассматривали как микросателлитную нестабильность (рис. 3). 
Рис. 3. Фрагментный анализ с использованием маркера D10S218 у пациентки с интравенозным лейомиоматозом. а — норма; б — опухоль, выявлена потеря гетерозиготности (делеция более легкого аллеля). Утрату или ослабление сигнала одним из аллелей исследуемого микросателлитного маркера из опухолевой ткани по сравнению с нормальной тканью определяли как потерю гетерозиготности (рис. 4). 
Рис. 4. Фрагментный анализ с использованием маркера D10S1146 у пациентки интравенозным лейомиоматозом. а — норма; б — опухоль, выявлена микросателлитная нестабильность (появление более тяжелых фрагментов).
Изменения микросателлитных повторов, характерные для лейомиосарком (потеря гетерозиготности хотя бы по одному исследованному локусу), выявлены у 6 пациенток, все с клинико-морфологическим диагнозом интравенозного лейомиоматоза. В 3 из этих 6 случаев лейомиоматоз сопровождался метастазами в легких и распространением по брюшине, в 2 отмечено поражение сердца (интракардиальная форма). Проведенный анализ данных не позволил выявить каких-либо значимых клинико-морфологических критериев для этой группы. Заболевание протекало как типичная лейомиома у 1 пациентки, у 2 манифестировало с внутрисосудистого поражения сердца и соответствующей клинической картины, у 2 — с метастазов в легких, у 1 — с поражения брюшины. Размер опухоли в матке по клиническим данным варьировал от 2 до 8 см, в 1 случае отмечены множественные интрамуральные и субсерозные опухолевые узлы, прослеживались тромбы в сосудах.
В некоторых случаях при наличии гомозигот в норме и опухоли по 3 микросателлитным маркерам и более результат может быть трактован как «неинформативный» (рис. 5). 
Рис. 5. Фрагментный анализ с использованием маркера D10S218 у пациентки с метастазирующей лейомиомой, состояние маркера неинформативно (гомозиготное состояние аллелей). а — норма; б — опухоль. При этом нельзя достоверно исключить нестабильность маркеров и соответственно наличие изменений, характерных для лейомиосарком. В нашем исследовании неинформативными по 3—4 маркерам были результаты у 6 пациенток: 5 с внутрисосудистым лейомиоматозом (2 с метастазами в легких и большом сальнике), 1 с метастазирующей лейомиомой и поражением легких.
Таким образом, в результате проведенного молекулярно-генетического исследования нозологическая группа, однородная по клинико-морфологическим параметрам, может быть разделена на три условные категории: доброкачественные лейомиоматозы (опухоли, в которых не выявлено изменений, характерных для лейомиосаркомы) — 15 наблюдений, опухоли с потенциально агрессивным течением, содержащие изменения, характерные для лейомиосаркомы (6 наблюдений) и наконец опухоли неуточненного потенциала злокачественности (5 недостаточно информативных наблюдений).
Таким образом, лейомиоматозы не являются «переходной формой» от доброкачественной лейомиомы к лейомиосаркоме, что подтверждается статусом исследованных молекулярных маркеров [3, 4, 6]. Несмотря на различия в генотипе опухолей исследованной группы, клинико-морфологическая картина сходная: даже при наличии изменений, характерных для лейомиосаркомы, морфологическая картина не соответствовала злокачественной опухоли. С другой стороны, отсутствие изменений микросателлитных повторов вовсе не свидетельствует о доброкачественном течении данной группы опухолей. Также стоит признать, что анализ молекулярно-генетических изменений ДНК в образцах опухолевой ткани не позволяет категорически уточнить характер заболевания путем выявления признаков генетической нестабильности, однако требуется дальнейшее накопление опыта в изучении опухолей этой группы и выявлении возможной связи с прогнозом заболевания. Следует также отметить, что консервативная миомэктомия у пациенток с гладкомышечными опухолями с неопределенным злокачественным потенциалом связана с неоправданно высоким риском рецидива заболевания. При наличии рецидивирующей лейомиомы целесообразно провести расширенное исследование материала и пересмотреть тактику лечения пациентки, учитывая, что «золотым стандартом» хирургического лечения признана гистерэктомия в сочетании с двусторонним удалением придатков [7]. Кроме того, рецидивы, внутрисосудистое распространение и метастазы этих опухолей не следует расценивать как лейомиосаркому.
Концепция и дизайн исследования — Ю.Ю.А., Г. А.Ф., Ю.Г.П., М.М.Д.
Сбор и обработка материала — О.В.Б., А.И.Ж., Т.В.К., И.О.К., Ю.Л.П.
Статистическая обработка — Л.В.М., О.В.Б., Ю.Г.П., И.О.К.
Написание текста — Л.В.М., Ю.Ю.А., И.О.К.
Редактирование — Г. А.Ф., Т.В.К., И.С.С., Л.Э.З.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Фолликулярная неоплазия щитовидной железы (лекция)
Полный текст:
Аннотация
Узловые образования щитовидной железы выявляются примерно у 4–7% лиц, проживающих в регионах с нормальной йодной обеспеченностью. В регионах йодного дефицита распространенность узлового зоба значительно выше, особенно у женщин старше 40 лет, у которых она может превышать 30%.
Ключевые слова
Для цитирования:
Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Абесадзе И.А., Юшков П.В., Егорычева Е.К. Фолликулярная неоплазия щитовидной железы (лекция). Проблемы Эндокринологии. 2006;52(1):22-25. https://doi.org/10.14341/probl200652122-25
For citation:
Troshina E.A., Mazurina N.V., Abesadze I.A., Yushkov P.V., Yegorycheva Y.K. Follicular thyroid neoplasia (a lecture). Problems of Endocrinology. 2006;52(1):22-25. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl200652122-25
Узловые формы зоба представляют собой весьма гетерогенную патологию щитовидной железы как с позиции морфологии, так и в плане клинического течения: речь может идти о солитарных или множественных коллоидных узлах либо об опухолевых образованиях на фоне различного функционального состояния щитовидной железы. Анализируя данные разных авторов, можно сделать заключение о том, что злокачественные опухоли встречаются примерно в 5% случаев всех узловых образований’щитовидной железы.
При обнаружении в щитовидной железе пальпируемых узловых образований одной из основных целей обследования является исключение рака щитовидной железы. Дифференциальный диагноз доброкачественных и злокачественных узловых образований требует проведения комплексного обследования, так как ни один из используемых на сегодняшний день методов не обладает 100% специфичностью и чувствительностью в отношении диагностики рака щитовидной железы.
Единственным методом морфологической диагностики узловых образований щитовидной железы является тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) с последующим цитологическим исследованием. ТАБ щитовидной железы позволяет поставить точный морфологический диагноз в 70—85% случаев. Морфологический материал, полученный при ТАБ, принято делить на 4 категории: доброкачественные изменения; злокачественные изменения; изменения, подозрительные на злокачественные; недостаточный для цитологического исследования материал.
Доброкачественные изменения включают в себя коллоидный зоб, тиреоидиты, кисты, нормальную ткань щитовидной железы. Злокачественные изменения обнаруживают в 4—5% случаев. К этой группе относят папиллярный рак (самая частая злокачественная опухоль щитовидной железы), медуллярный рак, лимфомы и метастазы опухолей другой локализации.
В группу изменений, подозрительных на злокачественные, или неопределенных изменений на цитологическом этапе включают фолликулярные и гюртлеклеточные опухоли щитовидной железы. Выделение этой группы является следствием ограниченных возможностей ТАБ в диагностике этих новообразований щитовидной железы. На основании цитологического исследования не представляется возможным отличить фолликулярную аденому от фолликулярного рака. Именно поэтому их объединяют термином «фолликулярная неоплазия».
Фолликулярная неоплазия: определение, классификация, эпидемиология
Фолликулярная неоплазия — это группа новообразований, цитологическая картина которых характеризуется преобладанием в пунктате фолликулярных структур с полиморфизмом или без него.
Распространенность фолликулярной неоплазии по данным ТАБ составляет 10—15% среди всех узловых образований щитовидной железы. В подавляющем большинстве случаев речь идет о доброкачественных образованиях. Тем не менее примерно в 1 из 10—15 случаев фолликулярная неоплазия оказывается злокачественным образованием (высокодифференцированным фолликулярным раком).
Фолликулярные образования считаются доброкачественными, если отсутствует инвазия в сосуды и капсулу опухоли. Таким образом, гистологическое исследование является решающим в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы.
Что же служит критерием постановки диагноза? Инвазия капсулы, инвазия в вены и рост за пределы капсулы — это диагностические критерии фолликулярного рака щитовидной железы. Критерием сосудистой инвазии является исключительно прорастание вен, потому что разрастание опухоли по капиллярам в веществе опухоли не имеет диагностического и прогностического значения.
Для оценки инвазивности роста опухоли требуется исследование нескольких срезов ее периферийных частей. Очевидно, что оценить инвазию сосудов или капсулы невозможно при цитологическом исследовании. Подобные проблемы появляются и при интраоперационной оценке замороженных срезов.
Фолликулярная аденома: морфология, тактика лечения, прогноз
Фолликулярная аденома определяется как доброкачественная инкапсулированная опухоль из клеток фолликулярного эпителия, чаще единой структуры, состоящая из мономорфных укрупненных тироцитов. Аденомы чаще всего являются солитарными, хотя возможны и первично-множественные опухоли.
Согласно гистологической классификации опухолей щитовидной железы (ВОЗ, 1988), терминология, используемая для отображения структуры фолликулярных аденом, включает в себя следующие варианты: нормофолликулярная, макрофол- ликулярная, микрофолликулярная (фетальная), трабекулярная и солидная (эмбриональная).
Микрофолликулярная аденома может иметь различные признаки. Клетки могут формировать хорошо дифференцированные фолликулы, схожие с нормальными фолликулами, или иметь трабекулярный характер с рудиментарными фолликулами или без них.
Изредка фолликулярная аденома содержит клетки Бишара, которые представляют собой цитологически атипичные клетки с огромным гипер- хромным ядром, иногда находят клетки с множественными ядрами. Эти изменения также доброкачественные.
Методом выбора оперативных вмешательств при фолликулярной аденоме являются резекция щитовидной железы или гемитиреоидэктомия. Прогноз благоприятный.
Фолликулярный рак: морфология, тактика лечения, прогноз
Фолликулярный рак составляет 2—5% всех опухолей щитовидной железы. Фолликулярная карцинома чаще представляет собой единичную опухоль щитовидной железы, более или менее инкапсулированную. Отмечают склонность фолликулярного рака к прорастанию кровеносных сосудов (но не лимфатических).
В зависимости от степени прорастания окружающих тканей выделяют опухоли с минимальной (инкапсулированные) или со значительной инвазией. Это подразделение имеет большое клиническое значение, так как прогноз хуже при значительной инвазии. В целом нет затруднения в подразделении двух гистологических типов.
Более 50% случаев всех фолликулярных опухолей составляют опухоли с минимальной инвазией. Макроскопически фолликулярный рак с минимальной инвазией неотличим от фолликулярной аденомы. Диагноз злокачественности базируется на наличии сосудистой инвазии и/или инвазии всей толщины капсулы. Часто необходимо исследование множества срезов с периферии опухоли для исключения или подтверждения инвазии. Цитологически опухоли с минимальной инвазией практически неотличимы от доброкачественных аденом и цитологическое исследование не в состоянии дифференцировать злокачественное повреждение от доброкачественного. Срочное гистологическое исследование замороженных срезов, даже из множества различных участков узла, также не всегда позволяет поставить правильный диагноз. В случаях со значительной инвазией видна инфильтрация ткани щитовидной железы, поэтому возникает меньше диагностических трудностей.
При микроскопическом исследовании степень дифференцировки опухоли может варьировать. Как минимально, так и значительно инвазивный фолликулярный рак морфологически вариабелен — от дифференцированных с хорошо сформированными фолликулами, содержащими коллоид, до плохо дифференцированных с солидным характером роста. Для определения прогноза важно принимать во внимание как характер инвазии, так и степень дифференцировки, так как близкой корреляции между этими двумя показателями нет.
Диссеминация фолликулярного рака происходит гематогенным путем, чаще всего опухоль метастазирует в кости, легкие, мозг и печень. Гематогенные метастазы часты при варианте с выраженной инвазией и редко встречаются при минимальной инвазии.
Методом лечения при фолликулярном раке является тиреоидэктомия с последующей радиойод- терапией. Пациентам, оперированным по поводу предположительно доброкачественных опухолей, оказавшихся при гистологическом исследовании фолликулярным раком (как правило, с минимальной инвазией), рекомендовано повторное оперативное вмешательство — тиреоидэктомия. Аргументами в пользу радикального оперативного вмешательства являются снижение риска рецидива; лучшая выживаемость при размерах опухоли более 1,5 см; возможность проведения радиоабляции |31 1 остаточной тиреоидной ткани; возможность использовать тиреоглобулин в качестве маркера рецидива заболевания.
Прогностические факторы при фолликулярном раке
Больные фолликулярным раком со значительным инвазивным ростом имеют менее благоприятный прогноз. У пациентов с инкапсулированными фолликулярными опухолями щитовидной железы отмечается лучшая выживаемость (10-летняя более 80%). Ряд исследователей оценивали клинические и морфологические факторы, ассоциированные с неблагоприятным исходом. К ним относятся пожилой возраст на момент постановки диагноза, мужской пол, рост за пределы щитовидной железы или метастазирование на момент постановки диагноза, продолженная инвазия в сосуды, солидная или трабекулярная структура, анеуплоидные популяции клеток. Факторы неблагоприятного прогноза представлены в таблице.
Выраженная сосудистая инвазия, без сомнения, является фактором неблагоприятного прогноза. Некоторые гистологические варианты фолликулярного рака, такие как гюртлеклеточный, также часто имеют худший прогноз. Такие опухоли, как правило, менее дифференцированы и демонстрируют низкую способность к захвату радиоактивного йода. Между степенью сосудистой инвазии и степенью дифференцировки опухоли не всегда прослеживается четкая корреляция, поэтому эти свойства опухоли должны учитываться независимо друг от друга.
Распространение опухоли за пределы капсулы щитовидной железы также является независимым фактором неблагоприятного прогноза. Прорастание опухоли за пределы железы наблюдается в 3— 5% случаев фолликулярного рака. Такие пациенты подвергаются большему риску рецидивов, развитию отдаленных метастазов и смерти, связанной с опухолевым процессом.
Факторы неблагоприятного прогноза при фолликулярном раке щитовидной железы (М. Schlumberger, F. Pacini, 1999)
Индивидуальные характеристики пациента
Характеристики опухоли
Большой размер опухоли
Распространение опухоли за пределы капсулы щитовидной железы
Наличие отдаленных метастазов
Метастазы в лимфатические узлы
Тактика лечения
Нерадикальная операция (резекция щитовидной железы)
После тиреоидэктомии не проведена радиойодтерапия
Повышение уровня тиреоглобулина через 3 мес после операции
Метастазы в регионарные лимфатические узлы при фолликулярном раке щитовидной железы наблюдаются в 15—20% случаев, т. е. гораздо реже, чем при папиллярном раке. Данные о прогностическом значении регионарных метастазов довольно противоречивы. При анализе результатов подобных исследований важно учитывать, что прогноз в каждом индивидуальном случае зависит не только от наличия метастазов, но и от их количества, размеров и инвазивности роста.
По мнению многих ведущих специалистов в области лечения рака щитовидной железы, наличие отдаленных метастазов на момент постановки диагноза определяет самый неблагоприятный прогноз при фолликулярном раке. Смертность, связанная с опухолевым процессом, варьирует в зависимости от длительности наблюдения и составляет приблизительно 70% в течение 15 лет.
Потеря дифференцировки опухолевыми клетками сопровождается снижением экспрессии специфических генов, таких как ген рецептора ТТГ, Na + / Г-симпортера, тиреоглобулина, тиреоидной пероксидазы. Снижение экспрессии этих генов означает снижение или даже потерю способности к захвату радиоактивного йода, что имеет принципиальное значение при лечении отдаленных метастазов.
Рецидивы рака щитовидной железы и развитие отдаленных метастазов могут рассматриваться как следствие поздней диагностики или агрессивного биологического поведения опухоли. К сожалению, еще одной причиной может быть неадекватное хирургическое вмешательство. Рецидив или метастазирование могут произойти в течение 5 лет после операции, хотя известны случаи метастазирования через много лет после хирургического вмешательства.
Многие специалисты признают, что радикальное хирургическое лечение является решающим фактором благоприятного исхода. Результаты многих исследований свидетельствуют о том, что проведение тиреоидэктомии по сравнению с резекцией щитовидной железы значительно снижает риск рецидива у всех пациентов и повышает выживаемость у пациентов с плохим прогнозом.
Радиойодтерапия с целью полной деструкции остатков тиреоидной ткани после хирургического вмешательства улучшает прогноз, снижая риск рецидива у пациентов с опухолями более 1,5 см и при распространении опухоли за пределы капсулы щитовидной железы. При небольшом размере опухоли, радикальном объеме хирургического вмешательства и отсутствии других неблагоприятных факторов прогноз благоприятный и лечение радиоактивным йодом не создает дополнительных преимуществ, хотя и должно быть проведено. В любом случае полная деструкция тиреоидных остатков повышает диагностическую значимость сканирования со 131 1 и исследования уровня сывороточного тиреоглобулина.
Современные возможности молекулярной диагностики при фолликулярной неоплазии
Достижения молекулярной диагностики делают возможным дополнительное исследование как цитологического, так и операционного материала, позволяющее в ряде случаев проводить дифференциальный диагноз между доброкачественными и злокачественными образованиями. Основные требования, которые предъявляются к молекулярным маркерам в клинической практике, могут быть сформулированы следующим образом.
В научной литературе описывается не менее 50 различных молекулярных маркеров, исследованных у пациентов с узловыми образованиями щитовидной железы. Однако только 4 из многочисленных маркеров (тиреоидная пероксидаза, теломераза, галектин-3 и RET/PTC) оказались полезными в клинической практике и продемонстрировали высокую чувствительность и специфичность при исследовании пунктатов, подозрительных на злокачественные; кроме того, эти маркеры могут определяться практически в любой морфологической лаборатории.
Таким образом, дифференциальная диагностика фолликулярных опухолей щитовидной железы остается одной из актуальных проблем современной эндокринологии и онкологии. Проведение иммуногистохимических исследований маркеров злокачественного роста в ткани щитовидной железы может позволить усовершенствовать дифференциальную диагностику фолликулярных образований щитовидной железы не только при гистологическом исследовании, но и на цитологическом этапе.