неопределенный потенциал злокачественности что это
Неопределенный потенциал злокачественности что это
Лейомиоматозы — гетерогенная группа гладкомышечных опухолей с неопределенным потенциалом злокачественности. Она включает диффузный лейомиоматоз, агрессивный лейомиоматоз, интравенозный (внутрисосудистый) лейомиоматоз, доброкачественную метастазирующую лейомиому, перитонеальный лейомиоматоз (паразитирующая лейомиома), диссеминирующий перитонеальный лейомиоматоз. Для нозологий данной категории характерно формирование гладкомышечных опухолей с доброкачественными морфологическими характеристиками, но с нетипичной клинической картиной: внутрисосудистым распространением, формированием отдаленных метастазов, диссеминацией по брюшине, массивным вовлечением мягких тканей. Заболевания описаны преимущественно у женщин детородного возраста и являются гормонозависимыми. Самая частая локализация первичной опухоли — тело матки (см. таблицу). 
Международная классификация ВОЗ гладкомышечных опухолей матки, 2014 [1] Дифференциально-диагностический ряд включает широкий спектр неэпителиальных опухолей тела матки [1]. Наиболее сложная задача — дифференциальная диагностика лейомиоматозов с различными вариантами доброкачественной лейомиомы и лейомиосаркомой. На начальной стадии заболевания клиническая картина неспецифична. Согласно мировой статистике, при радикальной операции лейомиоматозы характеризуются благоприятным прогнозом. Однако при неполном удалении первичной опухоли рецидивы развиваются у 30% больных. В настоящее время при широком распространении органосберегающих операций (консервативная миомэктомия), при которых узловые образования матки удаляются преимущественно без окружающих тканей, невероятно велика ответственность патологоанатома при постановке диагноза. Низкая специфичность морфологических критериев и ограниченные возможности иммуногистохимического метода диктуют применение молекулярно-генетических методов исследования, что в комбинации с анализом клинических данных расширяет возможности прогнозирования клинического течения заболевания [2, 3]. Несмотря на актуальность диагностической задачи, молекулярно-генетические характеристики лейомиоматозов изучены недостаточно, что связано с относительно небольшой распространенностью этой группы заболеваний.
Материал и методы
В рамках данного исследования была сформирована группа из 26 пациенток с лейомиоматозом в возрасте 30—63 лет (средний возраст 37 лет). Интравенозный лейомиоматоз (8890/1) на основании клинико-морфологических данных диагностирован в 20 наблюдениях. В остальных случаях выявлены другие варианты гладкомышечных опухолей: метастазирующая лейомиома (8898/1) — 2 наблюдения, диссеминированный перитонеальный лейомиоматоз (8898/1) — 3 наблюдения, гладкомышечная опухоль с неопределенным потенциалом злокачественности (8897/1) —1 случай.
Жалобы пациенток как при первичных, так и при повторных обращениях неспецифичны: боли в животе (n=9, 34,5%), слабость (n=9, 34,5%), одышка (n=7, 26,9%), увеличение живота в объеме (n=5, 19,2%), обильные менструальные кровотечения (n=5, 19,2%), перебои в работе сердца (n=4, 15,3%), отек одной (n=2, 7,7%) или обеих (n=2, 7,7%) ног. В 6 (23,0%) случаях заболевание протекало бессимптомно и выявлено случайно при плановом осмотре. В анамнезе у большинства пациенток диагностирована лейомиома тела матки (n=21, 81,2%). На момент обращения 14 (53%) пациенток имели хирургический анамнез: консервативную миомэктомию в 8 случаях (в 1 случае после миомэктомии выполнена экстирпация матки с придатками), надвлагалищную ампутацию матки без придатков в 2, надвлагалищную ампутацию матки с левыми придатками, удаление опухоли малого таза в отложенном периоде (20 мес после первичной операции) в 1, биопсию опухоли малого таза в 2, удаление забрюшинной опухоли в 1. При этом 11% (n=3) пациенток перенесли неоднократные хирургические вмешательства.
Иммуногистохимическое исследование с антителами к гладкомышечному актину (1А4), десмину (D33), кальдесмону (h-CD), CD99 (12E7), Ki-67 (MIB1), CD10 (56C6), кальретинину (DAK-Calret1) проводили по стандартной методике с использованием системы визуализации EnVision Flex («Dako») на автостейнере Avtosteiner Link48 («Dako»).
Для молекулярно-генетического исследования отобрали парные парафиновые блоки: образцы опухолевой ткани (более 70% опухолевых клеток, подтвержденных морфологическим контролем по микропрепарату) и образцы нормальной ткани без опухолевых изменений. Исследование микросателлитной нестабильности проводили методом фрагментного анализа на генетическом анализаторе с использованием тест-системы из шести маркеров, изменения в которых ассоциированы с развитием лейомиосаркомы [4]. Тестирование осуществляли в лабораториях ЛМГД-2, эпигенетики ФГБНУ «Медико-генетический научный центр».
В полученных парных образцах (норма/опухоль) тестировали генетические изменения по 6 микросателлитным маркерам: D10S1146, D10S218, D10S24, D10S1213, D3S1295, D9S942. Анализ проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием специфических меченых праймеров с последующим фрагментным анализом на генетическом анализаторе ABIPrism 3500 («Applied Biosystems»).
Выделение ДНК из операционного материала (парафиновых блоков) проводили с помощью коммерческих наборов ДНК-СорбВ («ИнтерЛабСервис», Россия) и/или набора QIAamp DNA FFPE Tissue kit («QIAGEN», Германия) в соответствии с рекомендациями фирм-производителей. Предварительную депарафинизацию материала осуществляли по стандартной схеме путем последовательной обработки ксилолом и этанолом (96%).
Молекулярно-генетические изменения — потерю гетерозиготности и/или микросателлитную нестабильность маркеров D10S1213, D10S1146, D10S218, D10S24, D9S942 и D3S1295 в парных образцах опухолевой и нормальной ткани тестировали путем ПЦР с использованием специфических праймеров, меченных флюоресцентной меткой FAM. Подбор олигонуклеотидных праймеров проводили с помощью программ Primer-blast-ncbi, PrimerExpress. Праймеры синтезированы в компаниях «Литех», «Синтол» (Россия).
Далее проводили вертикальный электрофорез в полиакриламидном геле (8% ПААГ) с целью определения специфичности и качества прохождения ПЦР с последующей визуализацией результатов методом окрашивания нитратом серебра. Полученные продукты амплификации тестировали с использованием сравнительного фрагментного анализа с последующей обработкой полученных результатов (программа Gene Mapper).
Результаты
Всем пациенткам выполнена операция по удалению первичной/рецидивной или остаточной опухоли с результатом R0 (18 наблюдений с учетом повторных операций) и R2 (7 наблюдений). Одна пациентка умерла до операции, в данном случае распространенность опухоли оценена по результатам патологоанатомического вскрытия. У 12 из 20 больных с интравенозным лейомиоматозом выявлено интракардиальное распространение опухоли: у 7 пациенток верхушка тромба достигала правого предсердия, у 5 — правого желудочка, у 3 — тромбоз был правосторонним, у 5 — левосторонним, у 3 — двусторонним. В 4 случаях опухолевый тромбоз распространялся из малого таза по яичниковым венам, в 4 — по подвздошным, в 3 — по яичниковым и подвздошным. Поражение легких отмечено у 5 пациенток: у 3 с интравенозным лейомиоматозом, у 2 с метастазирующей лейомиомой. Диссеминация по брюшине выявлена у 5 пациенток (в 3 случаях диссеминированный перитонеальный лейомиоматоз, в 1 интравенозный лейомиоматоз, в 1 гладкомышечная опухоль с неопределенным потенциалом злокачественности).
Учитывая особенности гормонального статуса опухоли, 15 (57,6%) пациенткам после операции назначена антиэстрогеновая терапия: 5 (19,2%) — в связи с множественными метастазами в легких, 5 (19,2%) для профилактики рецидива, 3 (11,5%) из-за наличия остаточной опухоли, 2 (7,6%) — вследствие продолженного роста после нерадикальной операции [5]. Стабилизация или уменьшение очагов опухоли на фоне лечения отмечены в 4 (26,6%) случаях, прогрессирование заболевания — в 6 (40%), у 5 пациенток оценить эффект от проводимой гормональной терапии не удалось.
При перитонеальном лейомиоматозе выявляли множественные плотные округлые миоматозные узлы по поверхности висцеральной брюшины (рис. 1, а). 
Рис. 1. Макроскопические характеристики лейомиоматоза. а — диссеминированный перитонеальный лейомиоматоз. Стрелками указаны лейомиоматозные узлы на серозной оболочке и в брыжейке тонкой кишки; б — интравенозный лейомиоматоз матки. Опухолевый конгломерат в брюшной полости. В случаях полного удаления первичной опухоли тело матки, как правило, резко деформировано множественными сливающимися опухолевыми узлами, вовлекающими яичниковые и широкие связки, часто формирующими конгломерат, иногда значительных размеров с распространением за пределы малого таза (cм. рис. 1, б). Морфологическая картина была схожей во всех наблюдениях. Опухоли представлены скоплениями гладкомышечных клеток без заметного ядерного полиморфизма или с фокальным полиморфизмом, расположенными в гиалинизированной или отечной строме. Митозы не определяли либо были единичными в препарате без патологических форм. В редких наблюдениях встречали небольшие очаги дегенеративного некроза в крупных узлах. Опухолевые клетки формировали тяжи, распространяющиеся по просветам вен крупного и малого калибра, и сливающиеся узлы (рис. 2, а, 
Рис. 2. Интравенозный лейомиоматоз. а — опухоль в просвете вены. Окраска гематоксилином и эозином, ×50; б — участки клеточного строения с прослойками гиалинизированной стромы. Окраска гематоксилином и эозином, ×100; в — интравенозный лейомиоматоз, иммуногистохимическая реакция с антителами к гладкомышечному актину, ×100; г – интравенозный лейомиоматоз, иммуногистохимическая реакция с антителами к десмину, ×100. б). Микроскопическая картина варьировала в пределах опухоли: участки типичной лейомиомы чередовались с полями гиалиноза, очагами клеточного строения. При иммуногистохимическом исследовании во всех случаях выявляли экспрессию десмина, гладкомышечного актина, кальдесмона (см. рис. 2, в, г).
Анализ результатов фрагментного анализа проводили для каждого исследуемого локуса. Размеры и количество аллелей тестируемого микросателлитного маркера сравнивали между ПЦР-продуктами нормальной и опухолевой ткани. При определении на хроматограмме новых сигналов в образцах опухолевой ткани по сравнению с аллелями из образцов нормальной ткани пациентки результат рассматривали как микросателлитную нестабильность (рис. 3). 
Рис. 3. Фрагментный анализ с использованием маркера D10S218 у пациентки с интравенозным лейомиоматозом. а — норма; б — опухоль, выявлена потеря гетерозиготности (делеция более легкого аллеля). Утрату или ослабление сигнала одним из аллелей исследуемого микросателлитного маркера из опухолевой ткани по сравнению с нормальной тканью определяли как потерю гетерозиготности (рис. 4). 
Рис. 4. Фрагментный анализ с использованием маркера D10S1146 у пациентки интравенозным лейомиоматозом. а — норма; б — опухоль, выявлена микросателлитная нестабильность (появление более тяжелых фрагментов).
Изменения микросателлитных повторов, характерные для лейомиосарком (потеря гетерозиготности хотя бы по одному исследованному локусу), выявлены у 6 пациенток, все с клинико-морфологическим диагнозом интравенозного лейомиоматоза. В 3 из этих 6 случаев лейомиоматоз сопровождался метастазами в легких и распространением по брюшине, в 2 отмечено поражение сердца (интракардиальная форма). Проведенный анализ данных не позволил выявить каких-либо значимых клинико-морфологических критериев для этой группы. Заболевание протекало как типичная лейомиома у 1 пациентки, у 2 манифестировало с внутрисосудистого поражения сердца и соответствующей клинической картины, у 2 — с метастазов в легких, у 1 — с поражения брюшины. Размер опухоли в матке по клиническим данным варьировал от 2 до 8 см, в 1 случае отмечены множественные интрамуральные и субсерозные опухолевые узлы, прослеживались тромбы в сосудах.
В некоторых случаях при наличии гомозигот в норме и опухоли по 3 микросателлитным маркерам и более результат может быть трактован как «неинформативный» (рис. 5). 
Рис. 5. Фрагментный анализ с использованием маркера D10S218 у пациентки с метастазирующей лейомиомой, состояние маркера неинформативно (гомозиготное состояние аллелей). а — норма; б — опухоль. При этом нельзя достоверно исключить нестабильность маркеров и соответственно наличие изменений, характерных для лейомиосарком. В нашем исследовании неинформативными по 3—4 маркерам были результаты у 6 пациенток: 5 с внутрисосудистым лейомиоматозом (2 с метастазами в легких и большом сальнике), 1 с метастазирующей лейомиомой и поражением легких.
Таким образом, в результате проведенного молекулярно-генетического исследования нозологическая группа, однородная по клинико-морфологическим параметрам, может быть разделена на три условные категории: доброкачественные лейомиоматозы (опухоли, в которых не выявлено изменений, характерных для лейомиосаркомы) — 15 наблюдений, опухоли с потенциально агрессивным течением, содержащие изменения, характерные для лейомиосаркомы (6 наблюдений) и наконец опухоли неуточненного потенциала злокачественности (5 недостаточно информативных наблюдений).
Таким образом, лейомиоматозы не являются «переходной формой» от доброкачественной лейомиомы к лейомиосаркоме, что подтверждается статусом исследованных молекулярных маркеров [3, 4, 6]. Несмотря на различия в генотипе опухолей исследованной группы, клинико-морфологическая картина сходная: даже при наличии изменений, характерных для лейомиосаркомы, морфологическая картина не соответствовала злокачественной опухоли. С другой стороны, отсутствие изменений микросателлитных повторов вовсе не свидетельствует о доброкачественном течении данной группы опухолей. Также стоит признать, что анализ молекулярно-генетических изменений ДНК в образцах опухолевой ткани не позволяет категорически уточнить характер заболевания путем выявления признаков генетической нестабильности, однако требуется дальнейшее накопление опыта в изучении опухолей этой группы и выявлении возможной связи с прогнозом заболевания. Следует также отметить, что консервативная миомэктомия у пациенток с гладкомышечными опухолями с неопределенным злокачественным потенциалом связана с неоправданно высоким риском рецидива заболевания. При наличии рецидивирующей лейомиомы целесообразно провести расширенное исследование материала и пересмотреть тактику лечения пациентки, учитывая, что «золотым стандартом» хирургического лечения признана гистерэктомия в сочетании с двусторонним удалением придатков [7]. Кроме того, рецидивы, внутрисосудистое распространение и метастазы этих опухолей не следует расценивать как лейомиосаркому.
Концепция и дизайн исследования — Ю.Ю.А., Г. А.Ф., Ю.Г.П., М.М.Д.
Сбор и обработка материала — О.В.Б., А.И.Ж., Т.В.К., И.О.К., Ю.Л.П.
Статистическая обработка — Л.В.М., О.В.Б., Ю.Г.П., И.О.К.
Написание текста — Л.В.М., Ю.Ю.А., И.О.К.
Редактирование — Г. А.Ф., Т.В.К., И.С.С., Л.Э.З.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.
Инкапсулированные фолликулярные опухоли щитовидной железы неопределенного злокачественного потенциала в новой международной гистологической классификации
Полный текст:
Аннотация
В 2017 г. Международное агентство по изучению рака (МАИР) выпустило в свет новое 4-е издание классификации ВОЗ опухолей эндокринных органов. Как и в предыдущем издании 2004 г., в новой классификации значительное место уделено опухолям щитовидной железы (ЩЖ). Экспертами ВОЗ пересмотрены критерии злокачественности инкапсулированных фолликулярных опухолей с ядрами папиллярного типа. Ранее такие опухоли относили к злокачественным новообразованиям (фолликулярному варианту папиллярного рака), а в новой классификации они получили статус пограничных, или опухолей неопределенного злокачественного потенциала (НЗП). Известно, что оценка злокачественного потенциала фолликулярных новообразований невозможна на этапе дооперационной цитологической диагностики в связи с отсутствием надежных соответствующих признаков. Она затруднена и в 10% случаев фолликулярных опухолей ЩЖ на этапе послеоперационной гистологической диагностики в связи с отсутствием очевидных морфологических проявлений инвазии в собственную капсулу и/или сомнительными для папиллярного рака изменениями ядер опухолевых клеток. В настоящей статье представлены критерии диагностики неинвазивной фолликулярной опухоли ЩЖ с ядрами папиллярного типа, а также еще двух классификационных категорий фолликулярных опухолей НЗП, к которым в соответствии с новой классификацией относятся фолликулярные и высокодифференцированные опухоли ЩЖ НЗП. Особое внимание уделено диагностической значимости инвазивного роста опухоли как основному морфологическому проявлению злокачественности фолликулярных опухолей. В связи с изменившимися критериями морфологической диагностики в статье вынесены на обсуждение вопросы качества гистологической диагностики, которое должно быть неизменно высоким, и влияния изменившейся классификации на лечебную тактику в случаях инкапсулированных фолликулярных опухолей.
Ключевые слова
Для цитирования:
Абросимов А.Ю. Инкапсулированные фолликулярные опухоли щитовидной железы неопределенного злокачественного потенциала в новой международной гистологической классификации. Клиническая и экспериментальная тиреоидология. 2017;13(4):9-15. https://doi.org/10.14341/ket9481
For citation:
Abrosimov A.Y. Encapsulated follicular thyroid tumors of uncertain malignant potential in the new international histological classification. Clinical and experimental thyroidology. 2017;13(4):9-15. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/ket9481
Инкапсулированные опухоли щитовидной железы (ЩЖ) фолликулярного строения, гистологическая диагностика которых иногда бывает затруднена, ранее не были выделены в виде категории пограничных опухолей, как это сделано в новом 4-м издании классификации ВОЗ [1]. Хотя в одном из иностранных практических руководств [2] авторами был представлен алгоритм диагностики, в котором наличие признаков инвазивного роста опухолей ЩЖ фолликулярного строения (капсулярной и/или сосудистой инвазии) положено в основу критериев злокачественности (высокодифференцированного фолликулярного рака, высокодифференцированного рака без дополнительного уточнения (БДУ) и инкапсулированного фолликулярного варианта папиллярного рака). Отсутствие признаков инвазивного роста (капсулярной и/или сосудистой инвазии) при отсутствии или “недостаточно очевидных” (imperfectly developed) признаках изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярного рака, было предложено расценивать как проявление доброкачественности опухолевого роста (фолликулярные аденомы). Вместе с тем опухоли ЩЖ без признаков инвазивного роста, но с повсеместно или фокально представленными изменениями ядер опухолевых клеток папиллярного типа предлагали классифицировать как инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярного рака. Позднее при анализе гистологических препаратов нескольких сотен случаев опухолей ЩЖ у лиц молодого возраста после аварии на Чернобыльской АЭС был предложен видоизмененный алгоритм диагностики [3], сохранивший термин “инкапсулированный фолликулярный вариант папиллярного рака” за опухолями с очевидными признаками изменений ядер опухолевых клеток папиллярного типа, независимо от наличия или отсутствия капсулярной инвазии. Кроме этого, для опухолей с сомнительными (неочевидными) признаками изменений ядер папиллярного типа, но с бесспорной капсулярной инвазией предложен термин “высокодифференцированная карцинома БДУ”. Для классификации опухолей с сомнительными изменениями ядер папиллярного типа, а также сомнительной или отсутствующей капсулярной инвазией был предложен термин “высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала (НЗП)”. Для классификации опухолей без характерных признаков изменений ядер папиллярного типа, но с сомнительными (неочевидными) признаками капсулярной инвазии был предложен термин “фолликулярная опухоль НЗП”. Данная терминология опухолей НЗП не нашла поддержки в Международной гистологической классификации ВОЗ 2004 г. [4]. Напротив, вместо широкого использования терминов опухолей ЩЖ НЗП было рекомендовано тщательное исследование образцов хирургически удаленной ткани с целью получения категоричного заключения о доброкачественном или злокачественном характере новообразования. Недавнее международное мультидисциплинарное исследование с участием в том числе 24 опытных патологов (из 7 стран мира и 4 континентов), занимающихся диагностикой опухолей ЩЖ, показало назревшую необходимость в пересмотре номенклатуры инкапсулированного фолликулярного варианта папиллярного рака [5]. Предложение о переименовании неинвазивного инкапсулированного фолликулярного варианта папиллярного рака было закреплено в новой Международной гистологической классификации ВОЗ 2017 г. [1]. Новая классификационная категория, обозначенная как “неинвазивная фолликулярная опухоль с ядрами папиллярного типа” (noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features – NIFTP), вошла в число классификационных категорий, составивших группу “других инкапсулированных опухолей ЩЖ фолликулярного строения” наряду с опухолями ЩЖ НЗП. В связи с тем, что NIFTP – это новая категория, а также в связи с тем, что определение категорий опухолей ЩЖ НЗП претерпело некоторые изменения, представляется обоснованным рассмотреть в данном обзоре литературы следующие группы опухолей ЩЖ: неинвазивная фолликулярная опухоль с ядрами папиллярного типа (NIFTP); фолликулярная опухоль НЗП (ФО НЗП); высокодифференцированная опухоль НЗП (ВДО НЗП).
Неинвазивная фолликулярная опухоль с ядрами папиллярного типа
Фолликулярная опухоль неопределенного злокачественного потенциала
Определение указанной категории, которая включена в классификационную группу “других инкапсулированных опухолей фолликулярного строения”, ранее было предложено международной группой патологов Чернобыльского банка ткани [3]. Оно в основном не претерпело изменений в новой классификации. Под ФО НЗП следует понимать инкапсулированную или четко отграниченную опухоль из высокодифференцированных клеток фолликулярного происхождения с отсутствием изменений ядер папиллярного типа, но с наличием сомнительных признаков капсулярной и/или сосудистой инвазии (в предложениях патологов Чернобыльского банка ткани речь шла лишь о сомнительной капсулярной инвазии). Эта категория опухолей занимает промежуточное (пограничное) положение между фолликулярными аденомами и фолликулярным раком. Неполная или сомнительная капсулярная инвазия характеризуется тем, что клетки фолликулярной опухоли проникают в собственную капсулу, но не на всю ее толщу. При этом может формироваться, а может и не формироваться картина, обозначаемая как “грибовидная капсулярная инвазия”. Многие авторы полагают [1], что для установления капсулярной инвазии (а, следовательно, и диагноза фолликулярной карциномы) необходимо тотальное прорастание опухолью собственной капсулы или наличие сосудистой инвазии. Проникновение опухоли в собственную капсулу в виде выпячиваний или наличие отдельных “замурованных” опухолевых клеток среди коллагеновых волокон расценивается как недостаточное для диагноза фолликулярной карциномы. Это в свою очередь служит основанием для использования классификационной категории ФО НЗП. К признакам сомнительной (спорной) капсулярной инвазии не должны относиться: а) разрыв капсулы вследствие хирургических манипуляций или предшествующей тонкоигольной пункционной аспирационной биопсии; б) подворачивание края гистологического среза при переносе среза парафинового блока на предметное стекло. Сосудистая инвазия считается сомнительной в случаях, когда отсутствует эндотелиальная выстилка вокруг групп мелких опухолевых клеток, расположенных в просвете кровеносных сосудов опухолевой капсулы. Сосудистая инвазия не может считаться убедительной, когда группы опухолевых клеток граничат с просветом кровеносных сосудов собственной фиброзной капсулы опухоли, лишь создавая видимость начала роста в просвет сосуда. Несомненно, что для исключения истинного инвазивного роста (капсулярной и/или сосудистой инвазии) необходимо тщательное исследование всей периферической части опухоли. Неадекватно малое количество исследованных образцов опухоли с собственной капсулой не дает основания классифицировать опухоль как новообразование НЗП. В противном случае в скором будущем можно ожидать, что все инкапсулированные фолликулярные новообразования могут попасть в категорию НЗП. В этой связи очень большая ответственность должна быть возложена на патологоанатомов, производящих макроскопическое описание и вырезку операционного материала хирургически удаленных новообразований ЩЖ. Существует реальная опасность, что в целях экономии расходных материалов в условиях недофинансирования и экономии рабочего времени при дефиците кадров будет выбрано неприемлемое решение использования появившейся классификационной категории опухолей ЩЖ НПЗ для отнесения в нее всех инкапсулированных фолликулярных опухолей даже без попытки разобраться в истинном злокачественном потенциале новообразования. Решение проблемы представляется в клинико-анатомических разборах каждого случая и административных мерах к подразделениям с необоснованно высоким процентом опухолей ЩЖ НЗП. В публикации американских авторов от 2008 г. обозначен показатель в 10% хирургически удаленных инкапсулированных фолликулярных опухолей с атипией ядер опухолевых клеток, позволяющей классифицировать новообразования как высокодифференцированные опухоли НЗП [10].
Высокодифференцированная опухоль неопределенного злокачественного потенциала
В отличие от предыдущей классификационной категории определение высокодифференцированных ОЩЖ НЗП, представленное экспертами Чернобыльского банка ткани, претерпело изменение после выхода в свет новой международной классификации. Это связано с тем, что международной группой патологов Чернобыльского банка ткани [3] было предложено использовать указанный термин для обозначения инкапсулированных опухолей ЩЖ фолликулярного строения с отсутствием или сомнительными признаками капсулярной инвазии и очаговыми, недостаточными для категоричного принятия решения о папиллярной карциноме изменениями ядер опухолевых клеток. Новая классификация опухолей ЩЖ ВОЗ предполагает разделение указанных опухолей на две группы: 1) высокодифференцированные опухоли НЗП (ВДО НЗП), характеризующиеся сомнительными свойствами инвазивного роста (неочевидная капсулярная и/или сосудистая инвазия) и сомнительными или очевидными изменениями ядер опухолевых клеток; и 2) неинвазивные фолликулярные опухоли с ядрами папиллярного типа (NIFTP). Критерии диагностики второй группы нами уже рассмотрены. Несомненно, что пересмотр критериев с выделением указанной группы опухолей потребует не только изменения принципов проспективной диагностики, но и реклассификации опухолей, которые ранее были диагностированы как инкапсулированные фолликулярные варианты папиллярного рака без признаков инвазивного роста. Ретроспективное исследование представляет интерес в получении отдаленных результатов лечения (безрецидивной выживаемости) в зависимости от объема выполненного хирургического вмешательства (тотальная или гемитиреоидэктомия) и в установлении диагностической значимости дополнительных методов морфологического анализа (например, ряда иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров, ассоциированных с определенным злокачественным потенциалом опухолей) для уточнения злокачественного потенциала первой группы. Ранее были предприняты попытки уточнения злокачественности опухолей ЩЖ НЗП с использованием иммуногистохимических маркеров. M. Papotti и соавт. [11], исследовав иммуноэкспрессию галектина-3 и HBME-1 опухолевыми клетками 21 опухоли ЩЖ НЗП (8 ФО НЗП и 13 ВДО НЗП), обнаружили, что 62,5% ФО НЗП и 92,3% ВДО НЗП экспрессировали хотя бы один из перечисленных маркеров злокачественности. M.L. Prasad и соавт. [12] изучили различия экспрессии и коэкспрессии целой панели иммуногистохимических маркеров (галектин-3, фибронектин-1, CITED-1, HBME-1 и цитокератин-19) в опухолевых клетках доброкачественных и злокачественных опухолей ЩЖ и показали возможности использования этих маркеров для дифференциальной диагностики. Специфичность коэкспрессии всех пяти маркеров превышала 90% в злокачественных опухолях. Однако коэкспрессия трех маркеров обнаружена не только в 100% карцином, но и в 24% аденом. S. Fisher и S.L. Asa [13] проанализировали данные литературы, касающиеся диагностической значимости почти двух десятков иммуногистохимических и молекулярно-генетических маркеров злокачественности опухолей ЩЖ, развивающихся из фолликулярного эпителия, и пришли к заключению, что для установления злокачественности опухоли ЩЖ в случаях, представляющих затруднения при использовании рутинных методов морфологической диагностики, недостаточно использования какого-либо одного маркера. Наиболее оптимальным может быть использование панели маркеров, а также оценка молекулярно-генетического профиля опухоли. T. Scognamiglio и соавт. [14] применили полученные показатели специфичности таких маркеров злокачественности, как HBME-1, галектин-3, цитокератин-19, CITED-1, для дифференциальной диагностики фолликулярного варианта папиллярного рака и инкапсулированных новообразований фолликулярного строения с сомнительными признаками, недостаточными для категоричного заключения о папиллярной карциноме. В соответствии с новой классификацией эта неопределенная категория опухолей, по-видимому, сочетала бы в себе NIFTP и ВДО НЗП. Авторы [14] установили наивысшие показатели специфичности (96%) экспрессии клетками злокачественных опухолей HBME-1, тогда как экспрессия цитокератина-19 была наиболее чувствительной (96%) в диагностике злокачественных опухолей. Специфичность диагностики злокачественности новообразования достигала 100% при коэкспрессии HBME-1 и цитокератина-19. Характер экспрессии указанных маркеров клетками пограничных опухолей занимал промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными новообразованиями. Результаты работы показали отличающийся злокачественный потенциал этой категории опухолей в спектре новообразований от доброкачественной фолликулярной аденомы до злокачественного фолликулярного варианта папиллярного рака. Изучение иммуноэкспрессии маркеров злокачественности (галектина-3, цитокератина-19, HBME-1, фибронектина и циклина D1) клетками 53 пограничных опухолей в сравнении с группами из 51 доброкачественной и 87 злокачественных новообразований было выполнено с учетом отдаленных результатов безрецидивной выживаемости пациентов [15]. Было установлено, что 3,9% доброкачественных и 41,5% пограничных опухолей экспрессируют маркеры злокачественности с уровнем специфичности 98–100%. Отдаленные результаты наблюдения за пациентами в течение 1–10 лет после хирургического вмешательства по поводу пограничных опухолей в объеме гемитиреоидэктомии показали отсутствие прогрессирования опухолевого роста. Эти результаты позволили прийти к заключению, что некоторые доброкачественные и пограничные опухоли представляют собой новообразования с низким злокачественным потенциалом и имеют благоприятный прогноз.
Заключение
Гистологическая диагностика инкапсулированных опухолей щитовидной железы, имеющих фолликулярное строение, в ряде случаев сопряжена со значительными трудностями, преодоление которых состоит в определении диагностической значимости критериев злокачественности. Критерий очевидной (бесспорной, явной) капсулярной и/или сосудистой инвазии является первостепенно значимым для принятия решения о злокачественности новообразования. Ранее считавшийся не менее важным критерий изменений ядер опухолевых клеток, характерных для папиллярного рака (фолликулярного варианта в случае опухолей фолликулярного строения), должен также приниматься во внимание, но как второстепенный по отношению к критерию инвазивного роста опухоли. Для инвазивных опухолей фолликулярного строения с ядрами папиллярного типа учет характеристики ядер важен для принятия решения о классификации опухоли как фолликулярного варианта папиллярного рака, а не фолликулярной карциномы. Для неинвазивных фолликулярных опухолей с ядрами папиллярного типа предложен отдельный термин и соответствующий код международной гистологической классификации (8349/1) по причине благоприятного прогноза и возможности выполнения пациентам органосберегающих хирургических вмешательств. Сомнительные признаки капсулярной и/или сосудистой инвазии и сомнительные или очевидные признаки изменений ядер опухолевых клеток позволяют отнести новообразования к категории высокодифференцированных опухолей ЩЖ НЗП. Наконец, отсутствие характерных для папиллярной карциномы изменений ядер опухолевых клеток и наличие сомнительных (недостаточных, неочевидных, неполных) признаков капсулярной и/или сосудистой инвазии дают основания классифицировать опухоль как фолликулярное новообразование НЗП. Новая классификация таит скрытые опасности отнесения к категориям неопределенных (пограничных) опухолей неадекватно исследованных с точки зрения количества взятых на исследование образцов периферических отделов (капсулы) опухолей. Вместе с тем классификация опухолей ЩЖ НЗП имеет перспективы для накопления фактических данных, касающихся этой категории опухолей. Данная категория опухолей ранее ускользала из поля зрения многих патологоанатомов с точки зрения возможности использования современных методов морфологического анализа, включая высокотехнологичные иммуногистохимические и молекулярно-генетические, которые позволят установить истинный потенциал злокачественности новообразований, классифицированных с помощью рутинных технологий (и в соответствии с новой классификацией) как пограничные, или опухоли неопределенного злокачественного потенциала.
Дополнительная информация
Источник финансирования. ФГБУ “Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии” Минздрава России, Москва, Россия.
Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.