Клозапин или азалептин что лучше
Атипичный нейролептик. Синонимы клозапина: азалептин, лепонекс, алемоксан, клазарил, ипрокс. В нашей стране продается в двух формах: азалептин и лепонекс.
В больницах он подлежит особому контролю и учету. Пациентам он выписывается на особых бланках строгой учётности на пронумерованных рецептах специальной формы: 148-1/у-88. Из всех нейролептиков такой усиленный контроль за распространением и применением имеют лишь два средства: клозапин и левомепромазин (тизерцин).
В отличие от препаратов первого поколения клозапин способен влиять на негативные симптомы (апатия, пассивность, снижение эмоций, замкнутость) и заметно реже вызывает экстапирамидные расстройства.
Позже появились и продолжают появляться новые нейролептические средства, некоторые из них уходят из употребления, но клозапин по сей день широко применяется во всем мире как один из самых мощных антипсихотических средств.
Механизм действия сложный: блокирует дофаминовые (особенно D-4) рецепторы головного мозга. Кроме этого подобным образом воздействует на ацетилхолиновые, адреналиновые, гистаминовые, ГАМК и серотониновые рецепторы. За счет этого достигается сильный успокоительный эффект, снимается возбуждение, импульсивность, чувство страха, происходит уменьшение продуктивных симптомов психоза (бред, галлюцинации).
Показания к приему клозапина
У здорового человека прием клозапина может вызывать состояние безразличия и апатии.
Противопоказания
Другие побочные эффекты (приведем наиболее частые)
Этот препарат применяется врачами психиатрами. Врачи других специальностей его используют редко, лишь в исключительных случаях.
В итоге отметим основные преимущества клозапина: выраженное антипсихотическое действие (самое сильное из всех применяемых нейролептиков), быстрое наступление лечебного действия, оказывает лечебное действие при отсутствии эффекта от приема других нейролептиков, хорошая переносимость.
Основные недостатки: побочные эффекты хоть и редки, но возможны очень опасные для жизни (агранулоцитоз), и поэтому есть необходимость регулярно сдавать анализ крови на весь период приема препарата, ограничение оборота этого лекарства государством (можно приобрести лишь по специальным рецептам, лишь в крупных клиниках есть возможность выписывать эти рецепты).
По всем вопросам о клозапине, лечении психических расстройств, пожалуйста, обращайтесь к нам. У нас большой опыт приема этого препарата. Мы обладаем возможностью выписывать его: наши врачи обладают опытом и достаточной квалификацией, у нас есть бланки специальных рецептов.
Клозапин
На фармацевтическом рынке клозапин появился в 1968 г. В 1975 г. в Финляндии восемь пациентов умерли из-за инфекционных осложнений, возникших вследствие вызванного клозапином агранулоцитоза. В конце годов данный медикамент был запрещен к применению в большинстве стран мира из-за опасности возникновения тяжелых побочных эффектов при его приеме. Однако в 1988 г. D. Kein et al. вновь высказали предположение о высокой эффективности клозапина при лечении шизофрении. После получения положительных результатов многоцентрового исследования клозапина в США в 1990 г. он вернулся на фармацевтический рынок.
Химическая группа: дибензодиазепин.
Форма выпуска: 12,5, 25 и 100 мг
Фармакокинетика: период полураспада от 5 до 15 часов, пик концентрации в часа после приема, стабилизация концентрации-3-4 день терапии, биодоступность — 60%.
Правила дозирования: обычно терапию клозапином начинают с суточной дозы, равной 12,5 или 25 мг и затем постепенно в течение 10 дней дозу препарата повышают в среднем на 25 мг в день, контролируя безопасность его приема. После достижения дозы, равной 100 мг следует остановиться на несколько дней в наращивании дозы, ожидая эффекта. Средние дозы препарата соответствуют максимальная — 900 мг При назначении клозапина детям, первоначальная доза препарата-12,5 мг в день, увеличение дозы в дальнейшем не более на кг веса. Диапазон доз для пожилых пациентов — в день.
В большинстве руководств по фармакологии рекомендуется в процессе лечения контролировать уровень клозапина в плазме крови. Предпочтительным для терапии считается уровень равный 400 нг/мл.
Показания: клозапин можно применять для лечения шизофрении, особенно для терапии ее резистентных вариантов течения, поскольку в этом случае в случаев удается достигнуть отчетливого клинического улучшения (Bochner F. с соавт, 2000; Bridler R., Umbricht D., 2003). Причем отчетливый позитивный эффект клозапина может продолжаться даже после года терапии этим препаратом.
Клозапин почти в семь раз эффективнее хлорпромазина (аминазина) при лечении резистентных вариантов шизофрении. Синтезируемые впоследствии новые атипичные антипсихотики были более безопасны, чем клозапин, но, как правило, уступали ему в эффективности лечения шизофрении.
Показания к терапии шизофрении клозапином
Клозапин обладает определенным тимолептическим эффектом и вследствие этого способен редуцировать симптоматику коморбидной для шизофрении депрессии. Он оказался эффективным при профилактике суицида у больных шизофренией, особенно у пациентов, в течение продолжительного времени высказывавших мысли о самоубийстве (Purucker M., et.al., 2007).
Постоянная раздражительность и проявления агрессии, признаки поздней дискинезии также считаются сегодня показанием для лечения клозапином. При назначении клозапина больные реже прекращают лечение, чем при приеме традиционных препаратов.
Препарат доказал свою эффективность при лечении не только шизофрении, но и шизоаффективных расстройств.
Большинство пациентов отвечают на терапию клозапином в течение первого месяца его приема, однако некоторая часть больных реагирует на терапию даже после месяцев лечения. Если в течение месяцев терапия клозапином оказывается неэффективной, необходима смена препарата.
Механизм действия: клозапин модулирует активность целого ряда систем медиаторов, при этом значительно блокируя D1 и относительно слабо D2, D3, D4-рецепторы дофамина (D1/ D4 > D2/ D3).
Как отмечалось выше, клозапин считается достаточно сильным антагонистом D4-рецепторов дофамина и в этом отношении превосходит традиционные нейролептики.
Он обладает сродством ко многим рецепторам, включая серотониновые (блокада 5НТ2А, 5НТ2С более выражена, чем 5НТ3, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов), гистаминовые (Н1), ацетилхолиновые, альфа1 и альфа2-адренорецепторы и холинорецепторы (мускариновые М1 и никотиновые). При использовании клозапина рецепторов серотонина 5HT2A блокируется той дозой препарата, которая одновременно блокирует лишь 20% рецепторов дофамина D2.
В эксперименте клозапин не вызывает каталепсию, не блокирует спровоцированные апоморфином или амфетамином стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке крови.
Побочные эффекты: по сравнению с традиционными нейролептиками клозапин крайне редко вызывает ранние и поздние экстрапирамидные расстройства. Отсутствие симптомов паркинсонизма, акатизии, острых дистонических реакций, поздних дискинезий объясняется низким аффинитетом клозапина к D2-рецепторам (блокада рецепторов дофамина более выражена в лимбической системе, чем в стриарной). Более того, препарат можно даже использовать для лечения поздней дискинезии и выраженной акатизии.
Из наиболее опасных побочных эффектов препарата следует отметить нейтропению, которая развивается в течение первых недель терапии (описаны случаи агранулоцитоза спустя год после начала приема клозапина).
Побочные эффекты клозапина
При лечении клозапином нейтропения регистрируется у больных, обычно проявляясь в первые 18 недель терапии, причем с большей вероятностью возникает у пожилых пациентов и может развиваться медленно или возникнуть внезапно.
С возрастом риск появления нейтропении при приеме клозапина, по данным некоторых авторов, падает, ежегодно снижаясь в среднем на 17% в десятилетие, напротив, риск появления агранулоцитоза возрастает. В среднем развитие агранулоцитоза отмечается у больных, причем у лиц женского пола он появляется с большей вероятностью чем у мужчин.
Предполагают, что агранулоцитоз возникает вследствие прямого токсического влияния препарата на кроветворную (метаболит клозапина норклозапин оказывает токсическое воздействие на клетки костного мозга) и иммунную системы организма. Вследствие вышесказанного, опасно назначать больным шизофренией препараты, так же как и клозапин, влияющие на процесс кроветворения, например, карбамазепин.
Особенно опасно назначение клозапина тем больным, у которых еще до начала лечения отмечалась нейтропения.
Отмечено, что среди африканцев и жителей Афро-Карибского региона вероятность развития нейтропении при лечении клозапином выше, чем у других людей.
Факторы риска развития агранулоцитоза отличаются от факторов риска появления нейропении, в связи с чем высказывается мысль, что нейтропения не всегда переходит в агранулоцитоз.
Агранулоцитоз с большей вероятностью обусловлен предрасположенностью к этому состоянию и чаще фиксируется у лиц азиатского происхождения, получавших терапию клозапином.
В процессе лечения клозапином и в течение нескольких недель после его отмены обязателен еженедельный контроль количества лейкоцитов в крови больного. При снижении лейкоцитов ниже 3000 или на 50% от исходного уровня необходима немедленная отмена препарата.
В случае возникновения агранулоцитоза, пациента необходимо поместить в изолятор, для устранения возможной опасности возникновения инфекции. Для усиления регенерации лейкоцитов больным назначают филгастрим — колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Энн С., Койл Дж., 2007).
При отмене препарата могут кратковременно наблюдаться проявления синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, повышенная саливация; в редких случая возможно возникновение психоза (холинергический эффект).
При дозе клозапина свыше 600 мг в сутки зарегистрированы судорожные припадки (следует избегать назначение карбамазепина в случае возникновения судорожных приступов). Риск возникновения судорожных припадков относительно высок, составляет 3- 10% и особенно увеличивается при высокой дозировке препарата. Кроме того, препарат может вызвать миоклонические (миоклонические подергивания обычно предшествуют развернутому судорожному приступу) и атонические пароксизмы. Для исключения развития подобных осложнений рекомендуется начинать терапию с небольших доз и в дальнейшем, медленно наращивать дозу медикамента. В некоторых руководствах также рекомендуется проводить терапию клозапином в сочетании с вальпроатами.
К побочным эффектам клозапина относится чрезмерная сонливость. Она особенно заметна у пожилых людей, на начальных этапах терапии и в процессе увеличения дозы препарата. Несколько реже отмечается повышенное слюноотделение, прибавка в весе и запоры.
Препарат негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, способствуя ортостатической гипотензии (в позднем периоде — гипертензии) и тахикардии. Отмечен токсический эффект клозапина на сердечную мышцу. В первые недели лечения возможно возникновение миокардита.
Препарат оказывает незначительное влияние на уровень пролактина в крови. Клозапин может нарушать гомеостаз глюкозы через опосредованную секрецию инсулина и гормон роста, это действие связано с блокадой рецепторов серотонина и гистамина (Melkersson U. et al., 1999). Нарушение жирового и углеводного обмена в настоящее время связывают с влиянием препарата на рецепторы серотонинергической системы.
Необходимо учитывать антихолинергический эффект клозапина, при его длительном приеме может появиться циклоплегия-нарушение аккомодации.
В настоящее время из-за большого количества серьезных побочных эффектов, клозапин назначается достаточно редко.
Взаимодействие с медикаментами: совместное назначение клозапина с другими медикаментами требует особого внимания (таблица 29).
Таблица 29. Эффекты взаимодействия клозапина с другими препаратами
Препараты
Эффекты взаимодействия
Этанол, H1-блокаторы, агонисты опиатов, анксиолитики, седативные гипнотики, трамадол, трициклические антидепрессанты
Усиление сонливости, излишней седации, головокружение, возможно угнетение дыхания
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин
Снижение выраженности эффекта клозапина за счет усиление активности CYP1A2
Циметидин, эритромицин, флуоксетин, кофеин, курение, рисперидон
Увеличение концентрации клозапина в сыворотке крови за счет подавления активности CYP1A2
Увеличение концентрации клозапина в сыворотке крови за счет подавления активности CYP2D6
Увеличение риска возникновения гипотензии
Фенотиазины, блокаторы Н1, трициклические антидепрессанты
Усиление антихолинергических эффектов
В литературе можно встретить рекомендации о пользе сочетанного применения клозапина и лития, поскольку последний повышает количество лейкоцитов, однако, по мнению большинства исследователей, результаты подобных работ нерепрезентативны.
Клозапин
На фармацевтическом рынке клозапин появился в 1968 г. В 1975 г. в Финляндии восемь пациентов умерли из-за инфекционных осложнений, возникших вследствие вызванного клозапином агранулоцитоза. В конце годов данный медикамент был запрещен к применению в большинстве стран мира из-за опасности возникновения тяжелых побочных эффектов при его приеме. Однако в 1988 г. D. Kein et al. вновь высказали предположение о высокой эффективности клозапина при лечении шизофрении. После получения положительных результатов многоцентрового исследования клозапина в США в 1990 г. он вернулся на фармацевтический рынок.
Химическая группа: дибензодиазепин.
Форма выпуска: 12,5, 25 и 100 мг
Фармакокинетика: период полураспада от 5 до 15 часов, пик концентрации в часа после приема, стабилизация концентрации-3-4 день терапии, биодоступность — 60%.
Правила дозирования: обычно терапию клозапином начинают с суточной дозы, равной 12,5 или 25 мг и затем постепенно в течение 10 дней дозу препарата повышают в среднем на 25 мг в день, контролируя безопасность его приема. После достижения дозы, равной 100 мг следует остановиться на несколько дней в наращивании дозы, ожидая эффекта. Средние дозы препарата соответствуют максимальная — 900 мг При назначении клозапина детям, первоначальная доза препарата-12,5 мг в день, увеличение дозы в дальнейшем не более на кг веса. Диапазон доз для пожилых пациентов — в день.
В большинстве руководств по фармакологии рекомендуется в процессе лечения контролировать уровень клозапина в плазме крови. Предпочтительным для терапии считается уровень равный 400 нг/мл.
Показания: клозапин можно применять для лечения шизофрении, особенно для терапии ее резистентных вариантов течения, поскольку в этом случае в случаев удается достигнуть отчетливого клинического улучшения (Bochner F. с соавт, 2000; Bridler R., Umbricht D., 2003). Причем отчетливый позитивный эффект клозапина может продолжаться даже после года терапии этим препаратом.
Клозапин почти в семь раз эффективнее хлорпромазина (аминазина) при лечении резистентных вариантов шизофрении. Синтезируемые впоследствии новые атипичные антипсихотики были более безопасны, чем клозапин, но, как правило, уступали ему в эффективности лечения шизофрении.
Показания к терапии шизофрении клозапином
Клозапин обладает определенным тимолептическим эффектом и вследствие этого способен редуцировать симптоматику коморбидной для шизофрении депрессии. Он оказался эффективным при профилактике суицида у больных шизофренией, особенно у пациентов, в течение продолжительного времени высказывавших мысли о самоубийстве (Purucker M., et.al., 2007).
Постоянная раздражительность и проявления агрессии, признаки поздней дискинезии также считаются сегодня показанием для лечения клозапином. При назначении клозапина больные реже прекращают лечение, чем при приеме традиционных препаратов.
Препарат доказал свою эффективность при лечении не только шизофрении, но и шизоаффективных расстройств.
Большинство пациентов отвечают на терапию клозапином в течение первого месяца его приема, однако некоторая часть больных реагирует на терапию даже после месяцев лечения. Если в течение месяцев терапия клозапином оказывается неэффективной, необходима смена препарата.
Механизм действия: клозапин модулирует активность целого ряда систем медиаторов, при этом значительно блокируя D1 и относительно слабо D2, D3, D4-рецепторы дофамина (D1/ D4 > D2/ D3).
Как отмечалось выше, клозапин считается достаточно сильным антагонистом D4-рецепторов дофамина и в этом отношении превосходит традиционные нейролептики.
Он обладает сродством ко многим рецепторам, включая серотониновые (блокада 5НТ2А, 5НТ2С более выражена, чем 5НТ3, 5НТ6, 5НТ7-рецепторов), гистаминовые (Н1), ацетилхолиновые, альфа1 и альфа2-адренорецепторы и холинорецепторы (мускариновые М1 и никотиновые). При использовании клозапина рецепторов серотонина 5HT2A блокируется той дозой препарата, которая одновременно блокирует лишь 20% рецепторов дофамина D2.
В эксперименте клозапин не вызывает каталепсию, не блокирует спровоцированные апоморфином или амфетамином стереотипии, не повышает уровень пролактина в сыворотке крови.
Побочные эффекты: по сравнению с традиционными нейролептиками клозапин крайне редко вызывает ранние и поздние экстрапирамидные расстройства. Отсутствие симптомов паркинсонизма, акатизии, острых дистонических реакций, поздних дискинезий объясняется низким аффинитетом клозапина к D2-рецепторам (блокада рецепторов дофамина более выражена в лимбической системе, чем в стриарной). Более того, препарат можно даже использовать для лечения поздней дискинезии и выраженной акатизии.
Из наиболее опасных побочных эффектов препарата следует отметить нейтропению, которая развивается в течение первых недель терапии (описаны случаи агранулоцитоза спустя год после начала приема клозапина).
Побочные эффекты клозапина
При лечении клозапином нейтропения регистрируется у больных, обычно проявляясь в первые 18 недель терапии, причем с большей вероятностью возникает у пожилых пациентов и может развиваться медленно или возникнуть внезапно.
С возрастом риск появления нейтропении при приеме клозапина, по данным некоторых авторов, падает, ежегодно снижаясь в среднем на 17% в десятилетие, напротив, риск появления агранулоцитоза возрастает. В среднем развитие агранулоцитоза отмечается у больных, причем у лиц женского пола он появляется с большей вероятностью чем у мужчин.
Предполагают, что агранулоцитоз возникает вследствие прямого токсического влияния препарата на кроветворную (метаболит клозапина норклозапин оказывает токсическое воздействие на клетки костного мозга) и иммунную системы организма. Вследствие вышесказанного, опасно назначать больным шизофренией препараты, так же как и клозапин, влияющие на процесс кроветворения, например, карбамазепин.
Особенно опасно назначение клозапина тем больным, у которых еще до начала лечения отмечалась нейтропения.
Отмечено, что среди африканцев и жителей Афро-Карибского региона вероятность развития нейтропении при лечении клозапином выше, чем у других людей.
Факторы риска развития агранулоцитоза отличаются от факторов риска появления нейропении, в связи с чем высказывается мысль, что нейтропения не всегда переходит в агранулоцитоз.
Агранулоцитоз с большей вероятностью обусловлен предрасположенностью к этому состоянию и чаще фиксируется у лиц азиатского происхождения, получавших терапию клозапином.
В процессе лечения клозапином и в течение нескольких недель после его отмены обязателен еженедельный контроль количества лейкоцитов в крови больного. При снижении лейкоцитов ниже 3000 или на 50% от исходного уровня необходима немедленная отмена препарата.
В случае возникновения агранулоцитоза, пациента необходимо поместить в изолятор, для устранения возможной опасности возникновения инфекции. Для усиления регенерации лейкоцитов больным назначают филгастрим — колониестимулирующий фактор гранулоцитов (Энн С., Койл Дж., 2007).
При отмене препарата могут кратковременно наблюдаться проявления синдрома отмены: тошнота, рвота, диарея, повышенная саливация; в редких случая возможно возникновение психоза (холинергический эффект).
При дозе клозапина свыше 600 мг в сутки зарегистрированы судорожные припадки (следует избегать назначение карбамазепина в случае возникновения судорожных приступов). Риск возникновения судорожных припадков относительно высок, составляет 3- 10% и особенно увеличивается при высокой дозировке препарата. Кроме того, препарат может вызвать миоклонические (миоклонические подергивания обычно предшествуют развернутому судорожному приступу) и атонические пароксизмы. Для исключения развития подобных осложнений рекомендуется начинать терапию с небольших доз и в дальнейшем, медленно наращивать дозу медикамента. В некоторых руководствах также рекомендуется проводить терапию клозапином в сочетании с вальпроатами.
К побочным эффектам клозапина относится чрезмерная сонливость. Она особенно заметна у пожилых людей, на начальных этапах терапии и в процессе увеличения дозы препарата. Несколько реже отмечается повышенное слюноотделение, прибавка в весе и запоры.
Препарат негативно влияет на сердечно-сосудистую систему, способствуя ортостатической гипотензии (в позднем периоде — гипертензии) и тахикардии. Отмечен токсический эффект клозапина на сердечную мышцу. В первые недели лечения возможно возникновение миокардита.
Препарат оказывает незначительное влияние на уровень пролактина в крови. Клозапин может нарушать гомеостаз глюкозы через опосредованную секрецию инсулина и гормон роста, это действие связано с блокадой рецепторов серотонина и гистамина (Melkersson U. et al., 1999). Нарушение жирового и углеводного обмена в настоящее время связывают с влиянием препарата на рецепторы серотонинергической системы.
Необходимо учитывать антихолинергический эффект клозапина, при его длительном приеме может появиться циклоплегия-нарушение аккомодации.
В настоящее время из-за большого количества серьезных побочных эффектов, клозапин назначается достаточно редко.
Взаимодействие с медикаментами: совместное назначение клозапина с другими медикаментами требует особого внимания (таблица 29).
Таблица 29. Эффекты взаимодействия клозапина с другими препаратами
Препараты
Эффекты взаимодействия
Этанол, H1-блокаторы, агонисты опиатов, анксиолитики, седативные гипнотики, трамадол, трициклические антидепрессанты
Усиление сонливости, излишней седации, головокружение, возможно угнетение дыхания
Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин
Снижение выраженности эффекта клозапина за счет усиление активности CYP1A2
Циметидин, эритромицин, флуоксетин, кофеин, курение, рисперидон
Увеличение концентрации клозапина в сыворотке крови за счет подавления активности CYP1A2
Увеличение концентрации клозапина в сыворотке крови за счет подавления активности CYP2D6
Увеличение риска возникновения гипотензии
Фенотиазины, блокаторы Н1, трициклические антидепрессанты
Усиление антихолинергических эффектов
В литературе можно встретить рекомендации о пользе сочетанного применения клозапина и лития, поскольку последний повышает количество лейкоцитов, однако, по мнению большинства исследователей, результаты подобных работ нерепрезентативны.
Клозапин (азалептин*): терапевтические возможности при лечении шизофрении
Клиника психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы № 3 ГОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Россия, Москва.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ: Данилов Дмитрий Сергеевич – д.м.н., заведующий отделением Клиники психиатрии им. С.С. Корсакова Университетской клинической больницы №3 ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
АДРЕС ДЛЯ КОРРЕСПОНДЕНЦИИ: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11, стр. 9; Тел: 8 (499) 255-30-81; e-mail: clinica2001@inbox.ru
РЕЗЮМЕ: Аналитический обзор литературы, дополненный результатами собственных исследований автора, посвящен оценке эффективности и безопасности применения клозапина при лечении шизофрении. Статья открывается драматической историей введения клозапина в клиническую практику. Далее следует описание спектра его нейрохимической активности и механизма действия. Основная часть посвящена обсуждению профиля терапевтических эффектов клозапина, силы его антипсихотической активности и специфичности действия. Акцент делается на сравнении эффективности клозапина и других нейролептиков (типичных и атипичных). Анализируются данные о риске развития агранулоцитоза при приеме клозапина. Дискутируется вопрос о возможности более широкого использования клозапина при лечении шизофрении.
Среди значимых для психиатрии XX века событий революционным стало создание психофармакологических препаратов, а среди них антипсихотических средств. Синтез хлорпромазина и описание его терапевтических эффектов в 1950–1952 гг. положили начало «нейролептической эре», значение которой трудно переоценить. Появление первых нейролептиков (фенотизины), создание их высокопотентных представителей (бутирофеноны и дифенилбутилпиперидины), синтез большого количества атипичных антипсихотических средств и другие этапы развития психофармакологии кардинально изменили судьбу многих больных шизофренией. Одним из значимых событий в истории антипсихотических средств стало появление клозапина. Этот нейролептик заслуживает отдельного описания в рамках журнальной статьи в связи с той ролью, которую он сыграл в лечении психически больных, и значением для развития психофармакологии. Высокая эффективность клозапина, превосходившая эффективность многих антипсихотических средств в 70–90 гг. XX в., вновь изменила представление о «бесперспективности» больного шизофренией**, а уникальность профиля его клинической и нейрохимической активности определила поиск «клозапиноподобных» средств и положила начало истории атипичных нейролептиков. С момента публикации последних обзоров, посвященных клозапину [14, 35], назрела необходимость повторного анализа различных аспектов его применения при лечении психических расстройств (особенно в плане сравнения с другими нейролептиками). Это связано с появлением новых данных об использовании клозапина, созданием большого числа новых антипсихотических средств и произошедшими изменениями методики оценки эффективности психофармакотерапии (введение принципов доказательной медицины, использование стандартизированных методов оценки состояния психически больных).
* Торговое название «Азалептин» приводится для удобства специалистов-практиков в связи с тем, что на отечественном рынке «Азалептин» является основным генериком клозапина.
** До введения клозапина в клиническую практику большие надежды на прогресс в лечении шизофрении возлагались на пер- вые нейролептики – производные фенотиазина, а затем – бутирофеноны. Их применение в 50–70 гг. XX в. действительно позволило улучшить состояние многих больных. Однако вскоре стало понятно, что эффективность этих средств небезгранична. В этой связи появление клозапина можно рассматривать в качестве следующего «прорыва» в области психофармакотерапии шизофрении.
Прежде чем перейти к обсуждению спектра клинической активности клозапина и его эффективности при лечении шизофрении необходимо остановиться на драматической истории его введения в клиническую практику. Описание первого опыта использования клозапина было представлено в 1966 г. австрийским психиатром H.Gross и соавт. на страницах Wiener Medizinische Wochenschrift и немецким психиатром D.Bente и соавт. на 5 Конгрессе международной коллегии нейропсихофармакологии [22, 33]. Однако стоит отметить, что синтез этого дибензодиазепинового нейролептика был осуществлен гораздо раньше – в 1958 г. – вскоре после создания первых антипсихотических средств (фенотиазины) и примерно одновременно с появлением высокопотентных типичных нейролептиков (галоперидол). Первоначально предполагалось, что клозапин будет обладать антидепрессивной активностью, поскольку по строению молекулы он схож с трициклическими антидепрессантами. Однако уже первые исследования показали наличие у него антипсихотического эффекта. Неожиданным для того периода фактом стало отсутствие влияния клозапина на неврологическую сферу. Это наблюдение привело к разрушению представления об обязаельном наличии в спектре действия нейролептиков неврологических побочных эффектов и зарождению концепции об атипичности действия некоторых антипсихотических средств. Широкое внедрение клозапина в практику произошло в начале 70 гг. XX в. Однако уже в 1975 г. в журнале Lancet финский психиатр J.Idanpaan-Heikkila и соавт. опубликовали письмо, в котором сообщалось о случаях агранулоцитоза, расцененных как следствие приема клозапина [36]. Последующий период был связан с резким ограничением его использования и даже полным запретом применения в некоторых странах*. В 90 гг. XX в. клозапин был возвращен на фармацевтический рынок после проведения J.Kane и соавт. (1988) в США двойного слепого исследования, в котором были получены убедительные доказательства его значительного преимущества перед другими антипсихотическими средствами (высокая эффективность в отношении продуктивных расстройств, предположительная эффективность при лечении дефицитарной симптоматики, редкость возникновения экстрапирамидных нарушений) [38]. Впоследствии это побудило психофармакологов к поиску новых нейролептиков с близким к клозапину химическим строением (гетероциклическая структура) и профилем нейрохимической активности (одновременная блокада дофаминовых и серотониновых рецепторов головного мозга). В клинической практике появились рисперидон, оланзапин, кветиапин, зотепин, сертиндол и многие другие атипичные средства. Однако теперь уже очевидно, что эффективность «клозапиноподобных» нейролептиков не столь высока, как ожидалось, хотя их создание значительно расширило возможности лечения психических расстройств в первую очередь благодаря редкости развития неврологических нарушений, общезатормаживающего и седативного эффектов.
Механизм действия клозапина несколько отличается от механизма действия многих нейролептиков. Эти отличия определяют значительные особенности профиля его психотропных эффектов. Антипсихотическое действие клозапина обычно объясняется его способностью блокировать дофаминовые D2- и серотониновые 5-НТ2-рецепторы головного мозга. Однако антагонизм клозапина по отношению к этим рецепторам не может в полной мере объяснить его высокую антипсихотическую активность. Сходным механизмом действия обладают многие нейролептики, даже те, которые наделены меньшей силой антипсихотического эффекта (хлорпромазин, кветиапин). Поэтому предполагается, что высокая психотропная активность клозапина связана с его аффинитетом не только к D2- и 5-НТ2-рецепторам, но и с воздействием на дофаминовые D1-, D3- и D4-рецепторы и серотониновые 5-НТ1** и 5-НТ3-рецепторы, особенно в мезокортикальной и мезолимбической системах. Вероятно, большое значение в развитии антипсихотического эффекта клозапина имеет определенное соотношение его сродства к различным типам нейрорецепторов. Клозапин обладает антагонистической активностью не только в отношении рецепторов дофамина и серотонина, но и многих других нейромедиаторов. Блокада H1-гистаминовых, α1-адрено- и M1- холинорецепторов ответственна за развитие важных лечебных и побочных эффектов (седативное действие, снижение артериального давления, запоры, задержка мочи, повышение аппетита и др.). Избирательная стимуляция клозапином M4-холинорецепторов вносит вклад в развитие гиперсаливации.
Антипсихотическая активность клозапина определяет возможность его применения в практической психиатрии для лечения различных психических расстройств: эндогенных функциональных заболеваний (шизофрения и расстройства шизофренического спектра, маниакальные фазы биполярного расстройства***), психозов и нарушений поведения, развившихся на фоне некоторых органических заболеваний (особенно при болезни Паркинсона и хорее Гентингтона), расстройств личности и олигофрений (в качестве корректора поведения). Однако основным показанием к применению клозапина, безусловно, является шизофрения.
Эффективность клозапина при лечении шизофрении изучалась во многих исследованиях: несравнительных обсервационных, слепых плацебо-контролируемых, открытых и слепых сравнительных (с другими нейролептиками). Ценность зарубежных исследований состоит в определении влияния терапии на продуктивные, негативные и когнитивные расстройства (в целом), агрессию и суицидальное поведение, частоту повторных обострений. Данные этих исследований обычно дают представление об «общей» эффективности – силе антипсихотического эффекта клозапина, выраженности его седативного и антинегативного действия, но не позволяют детально судить об особенностях профиля его психотропной активности****. Этот пробел восполняется результатами качественно спланированных отечественных исследований, проводящих оценку взаимосвязи эффективности терапии с различными клиническими особенностями шизофрении (форма и тип течения, этап развития, особенности симптомокомплекса и др.). Большое значение в интерпретации результатов отдельных исследований имеют данные обобщающих их метаанализов и систематических обзоров.
* Интересно, что в этот период было известно о возможности развития агранулоцитоза при применении ряда других нейролептиков (особенно, хлорпромазина, промазина, хлорпротиксена), однако их использование ограничено не было.
** В отношении 5-НТ1A-рецепторов клозапин обладают не блокирующей, а стимулирующей активностью. Стимуля- ция 5-НТ1A-рецепторов, также как блокада 5-НТ2A-рецепторов, приводит к угнетению активности серотонинергической системы [42].
*** Клозапин может применяться при депрессивных фазах биполярного расстройства в качестве дополнительного средства (в сочетании с антидепрессантами) при тревожной (особенно ажитированной) депрессии, при риске суицида, при психотической депрессии.
**** Это связано с тем, что в зарубежных исследованиях оценка эффективности терапии проводится преимущественно по стандартизированным шкалам (PANSS, SAPS, SANS и др.) без детального учета клинико-психопатологических особен- ностей состояния больного. Подробно этот вопрос обсуждался нами ранее [3, 4]. В аспекте оценки эффективности нейро- лептической терапии в отношении негативной симптоматики он детально освещен в обзоре Б.Д. Цыганкова и С.А. Овсян- никова [13].
Результаты многих исследований свидетельствуют о высокой эффективности клозапина при лечении больных шизофренией, протекающей с преобладанием продуктивной симптоматики. P.Janicak и соавт. (1999) обобщили результаты 6 различных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Они показали, что по сравнению с типичными нейролептиками (хлорпромазин, галоперидол) клозапин в большей степени ослабляет продуктивные расстройства в рамках острых приступов шизофрении и при ее хроническом течении [37]. Сходные данные были представлены J.Geddes и соавт. (2000) на основании анализа результатов 12 РКИ [32]. Данные, опубликованные в 2004 г. Американской психиатрической ассоциацией, также свидетельствуют о высокой эффективности клозапина при лечении продуктивных расстройств [15]. В систематическом Кокрейновском обзоре, проведенном на основании анализа результатов 31 РКИ на материале 2530 больных, показано, что при лечении клозапином происходит более выраженное ослабление продуктивных расстройств, чем при применении традиционных нейролептиков [50]. Это наблюдение справедливо как при кратковременном лечении, так и при длительной терапии. Представленные данные подтверждены авторами одного из последних Кокрейновских обзоров, обобщившего результаты уже 42 РКИ (3950 пациентов) [28].
Многочисленные исследования показывают, что наряду с выраженным общим антипсихотическим действием клозапин обладает сильным седативным эффектом. Его применение приводит к значительному и быстрому ослаблению психомоторного возбуждения, негативизма и агрессии, причем в большей степени, чем терапия другими атипичными и типичными нейролептиками [23, 25, 26, 39]. Эти данные очень важны для практики. Перечисленные симптомы нередко встречаются в клинической картине шизофрении, особенно при острых психозах, и сопровождаются отказом больных от медицинской помощи, а их быстрое устранение является залогом успеха дальнейшей терапии. По мнению многих авторов, по выраженности седативного действия клозапин сопоставим и даже превосходит традиционные нейролептики с мощным седативным эффектом (хлорпромазин, левомепромазин и др.), которые до сих пор часто используются в качестве основных средств симптоматической терапии состояний возбуждения [2, 8, 46].
Примечательно, что терапия клозапином снижает риск суицида [15, 21, 24]. Предположительно этот эффект обусловлен выраженным седативным действием. Результаты двухлетнего рандомизированного исследования, проведенного H.Meltzer и соавт. (2003) в обширной выборке, свидетельствуют, что количество самоубийств у больных, принимавших клозапин, значительно ниже, чем у пациентов, лечившихся оланзапином [43]. Одновременно получены данные об ослаблении при лечении клозапином симптомов депрессии у больных шизофренией и биполярным расстройством [31, 49]. Однако пока к ним нужно относиться с осторожностью из-за немногочисленности строго спланированных независимых исследований.
На высокую эффективность клозапина при лечении продуктивной симптоматики указывают отечественные авторы. Результаты одного из первых исследований, проведенного на материале 120 пациентов, свидетельствуют о высокой эффективности терапии у 80% больных шизофренией, в т.ч. примерно в 67% случаев ее непрерывной формы и в 92% случаев приступообразного течения [11]. Дальнейшие исследования подтвердили, что прием клозапина сопровождается выраженным антипсихотическим и седативным действием [7]. Г.Я. Авруцкий и А.А. Недува (1988), подводя итоги собственных наблюдений, высказывали мнение, что антипсихотическое действие клозапина более выражено, чем у многих типичных нейролептиков и лишено «субмеланхолических оттенков и неприятных субъективных ощущений» [2]. Примечательно, что в более ранних работах эти авторы относили клозапин к нейролептикам низкой мощности, ставя его в один ряд с хлорпромазином, левомепромазином и хлорпротиксеном, а не с высокопотентными средствами (галоперидол, трифлуоперазин) [1]. Такая первоначальная невысокая оценка эффективности клозапина, вероятно, вытекала из общепринятого представления о непременной низкой потентности всех седативных антипсихотических средств. А.Б. Смулевич (1987) относит клозапин к нейролептикам широкого спектра действия, эффективных при лечении психопатологических расстройств невротического, субпсихотического и психотического регистров [12]. Исследования Ю.Л. Нуллера и соавт. (1988) показали высокую эффективность клозапина при лечении приступов шизоаффективного психоза. Его применение значительно улучшает состояние 75% больных, причем у 50% формируются ремиссии очень высокого качества [10]. Наши собственные наблюдения свидетельствуют о высокой эффективности клозапина при купирующей терапии острых приступов шубообразной и рекуррентной шизофрении, при активной терапии непрерывной параноидной и вялотекущей форм* [3]. Особый интерес вызывают данные об эффективности лечения манифестации типичной формы непрерывной параноидной шизофрении (среднепрогредиентное течение с началом в зрелом возрасте). Применение клозапина в этом случае, в отличие от терапии другими нейролептиками, приводит к формированию лекарственных ремиссий довольно высокого качества, способствует переходу течения болезни из непрерывного в условно приступообразное [3].
* В наших исследованиях использовался препарат «Азалептин» (ОАО «Органика»)
Интересны данные об эффективности клозапина при лечении негативных расстройств. Результаты многих (но не всех) исследований свидетельствуют, что терапия клозапином способствует активизации и эмоциональному оживлению больных [38, 41]. A.Essali и соавт. (2009), обобщив данные 42 РКИ, пришли к заключению о значительном снижении тяжести негативных расстройств при кратковременном и долгосрочном лечении [28]. Однако это не означает, что клозапин ослабляет проявления истинного шизофренического дефекта. Вероятно, активизация больных при лечении клозапином связана с ослаблением вторичных негативных расстройств (снижение тяжести экстрапирамидной симптоматики и брадифрении, вызванных предшествующим приемом типичных нейролептиков; значительное ослабление продуктивных расстройств; отсутствие депрессогенного эффекта и др.), а не дефицитарной симптоматики. Так или иначе, по сравнению с другими атипичными нейролептиками эффективность клозапина при лечении негативной симптоматики (без учета ее разграничения на первичные и вторичные негативные симптомы) наиболее доказана [17].
Отдельного внимания заслуживают данные о высокой эффективности клозапина при лечении больных шизофренией, резистентных к терапии типичными нейролептиками. Первое масштабное исследование было проведено J.Kane и соавт. (1988) в США на материале 268 пациентов [38]. Оно свидетельствует, что применение клозапина значительно улучшает состояние больных, у которых терапия типичными нейролептиками оказалась неэффективной. В других исследованиях были получены сходные результаты. Г.Н.Пантелеева и соавт. (1984) показали, что число больных со значительным улучшением состояния при приеме клозапина примерно вдвое выше, чем при лечении традиционными средствами [11]. Распространено мнение, что терапия клозапином приводит к ослаблению продуктивной симптоматики в 30–60% случаев резистентности к типичным нейролептикам. Клозапин назван единственным антипсихотическим средством с доказанной эффективностью в резистентных случаях болезни [17, 20, 24]. В последнее время многие авторы высказывают мнение, что комбинация клозапина с другими атипичными нейролептиками (сульпирид, амисульприд, рисперидон, арипипразол, зипрасидон и др.) еще более эффективна, чем монотерапия клозапином. Это объясняется расширением профиля нейрохимической активности комбинированной антипсихотической терапии (усиление воздействия на нейрорецепторы, в отношении которых клозапин обладает слабым аффинитетом, например D2-рецепторы)*. Однако эта точка зрения нуждается в дальнейшей тщательной проверке.
Целый ряд исследований посвящен оценке эффективности клозапина при поддерживающей терапии шизофрении. Применение клозапина на этом этапе заболевания приводит к дальнейшему (уже после отзвучания обострения болезни) ослаблению психопатологической симптоматики [37]. Одновременно частота развития повторных обострений при лечении клозапином ниже, чем при применении традиционных антипсихотических средств [28, 29, 50]. Результаты нашего исследования показывают, что после ослабления проявлений психоза при приступообразном или непрерывном течении шизофрении состояние больных, принимающих поддерживающую или непрерывную активную терапию клозапином, продолжает медленно улучшаться. Это проявляется ослаблением остаточной продуктивной и вторичной негативной симптоматики, а также «эндореактивных» расстройств начального периода ремиссии. Окончательное формирование структуры ремиссии, максимальное восстановление социальной адаптации происходит спустя полгода–год (и даже позже) после отзвучания основных проявлений обострения и выписки больных из стационара [3]. Представленное наблюдение свидетельствует о рациональности проведения длительной долечивающей и поддерживающей терапии клозапином, а не другими нейролептикам**. Такая тактика приводит к максимальной эффективности лечения.
Парадоксальным является малочисленность исследований сравнения эффективности клозапина и других атипичных нейролептиков, несмотря на довольно длительный опыт применения этих средств в клинической практике (рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипрасидон, сертиндол, амисульприд и др.). Долгое время такие данные практически отсутствовали. При подготовке систематического обзора A.Tuunainen и соавт. (1999) обнаружили всего лишь 1 РКИ (сравнение эффективности клозапина и оланзапина) [47]. В систематическом обзоре Geddes J. и соавт. (2000) было найдено несколько РКИ, в которых сравнивалась эффективность клозапина и рисперидона [32]. За последнее десятилетие ситуация изменилась незначительно. Авторы Кокрейновского систематического обзора, опубликованного в 2010 г., обнаружили всего 27 РКИ (в 12 РКИ клозапин сравнивался с оланзапином, в 9 – с рисперидоном, в 5 – с кветиапином, в 2 – с зотепином и в 1 – с зипрасидоном). Они пришли к заключению о проблематичности точной интерпретации данных сравнения эффективности клозапина и других атипичных нейролептиков [18].
Нами было проведено собственное сравнительное исследование эффективности клозапина, рисперидона, оланзапина и кветиапина [3]. Его результаты свидетельствуют о значительном различии эффективности этих атипичных нейролептиков при основных формах и вариантах течения шизофрении, разных симптомокомплексах, на различных этапах течения эндогенного процесса (обострение – ремиссия, манифестация – активное течение – дефект). При обострениях среднепрогредиентной непрерывной параноидной шизофрении и шизофрении, протекающей приступообразно (шубообразная и рекуррентная формы), эффективность нейролептиков (степень ослабления продуктивных расстройств, число больных со значительным улучшением состояния, скорость наступления терапевтического эффекта) убывает в ряду: клозапин → рисперидон и оланзапин → кветиапин. При лечении обострений вялотекущей шизофрении их эффективность убывает в ряду: клозапин → кветиапин → оланзапин → рисперидон. В период ремиссии у больных шизофренией, протекающей приступообразно, эффективность терапии (степень ослабления психопатологических расстройств) убывает в ряду: клозапин → оланзапин → рисперидон. В период ремиссии вялотекущей шизофрении длительное применение атипичных нейролептиков приводит к сопоставимому ослаблению остаточной продуктивной симптоматики, а эффективность терапии в отношении негативных расстройств убывает в ряду: клозапин → оланзапин и кветиапин → рисперидон. При манифестации различных форм шизофрении длительная поддерживающая терапия клозапином приводит к значительному ослаблению психопатологических расстройств вплоть до доболезненного уровня, а при непрерывной среднепрогредиентной параноидной шизофрении способствует переходу ее течения из непрерывного в условно приступообразное. Длительная терапия атипичными нейролептиками вносит значительные особенности в структуру лекарственных ремиссий. Применение клозапина в наибольшей степени способствует «отщеплению» продуктивной симптоматики (апатический тип ремиссии), а структура ремиссий отличается меньшей выраженностью негативных расстройств, чем при приеме других атипичных нейролептиков. Одновременно результаты проведенного исследования показали, что эффективность различных атипичных нейролептиков зависит от особенностей структуры синдромов, определяющих состояние больных (табл. 1). Терапия клозапином эффективна при различных симптомо-комплексах психотического и невротического регистров. Спектр действия рисперидона, оланзапина и кветиапина более узок. Он ограничивается, главным образом, психопатологической симптоматикой невротического и субпсихотического уровней.
Таким образом, анализ результатов различных исследований показывает, что спектр психотропной активности клозапина определяется выраженным инцизивным антипсихотическим и мощным седативным эффектами, широким диапазоном специфического антипсихотического действия и, предположительно, антинегативным эффектом. Такой спектр активности выгодно отличает клозапин от других нейролептиков. Например, высокопотентные типичные нейролептики (галоперидол, трифлуоперазин, пимозид) обладают слабым седативным действием. Седативные типичные нейролептики (хлорпромазин, промазин, хлорпротиксен) недостаточно эффективны при лечении синдромообразующих психотических расстройств (бред, обманы восприятия, психические автоматизмы, онейроид и пр.). Традиционные нейролептики обладают незначительным антинегативным действием и даже усиливают тяжесть негативных симптомов. Атипичные нейролептики нового поколения (рисперидон, оланзапин, кветиапин) уступают клозапину по выраженности инцизивного и седативного действия, а спектр их специфической антипсихотической активности значительно уже. Приведенные данные подтверждаются результатами мета-анализа 150 двойных слепых исследований (общее количество больных – 21533), проведенного недавно S.Leucht и соавт. (2009) [40]. Авторы сравнивали эффективность ряда атипичных антипсихотических средств (амисульприд, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон, сертиндол, зипрасидон, зотепин) и типичных нейролептиков в отношении различных психопатологических расстройств в структуре шизофрении. Оказалось, что среди всех нейролептиков клозапин занимает лидирующую позицию (наибольшее ослабление тяжести продуктивной, негативной и аффективной симптоматики).
Помимо анализа эффективности клозапина чрезвычайно важной представляется повторная оценка его переносимости и безопасности. Традиционно клозапин воспринимается специалистами как нейролептик с более неблагоприятным профилем побочных эффектов и осложнений по сравнению с другими антипсихотическими средствами. Это нередко приводит к ограничению его использования в некоторых странах, в т.ч. российскими психиатрами. По данным С.Н. Мосолова (2006) лишь от 3% до 15% отечественных специалистов назначают при лечении шизофрении клозапин, а не другие типичные или атипичные антипсихотические средства* [9]. Однако результаты исследований, проведенных в последнее время, свидетельствуют, что терапия клозапином, вопреки общепринятому мнению, достаточно безопасна.
Современная психиатрия располагает широким арсеналом лекарственных средств и нелекарственных методов лечения шизофрении. Хотя некоторые варианты болезни до сих пор протекают злокачественно и плохо поддаются лечебному воздействию, в целом современная антипсихотическая терапия позволяет достичь высоких результатов лечения. Данные, представленные на суд читателя в настоящей статье, свидетельствуют, что среди всех антипсихотических средств наибольшей антипсихотической активностью обладает нейролептик клозапин. Его эффективность столь высока, что позволяет кардинально улучшить состояние больных различными формами шизофрении и во многих случаях меняет стереотип течения заболевания. К большому преимуществу терапии относится быстрое прерывание острой фазы болезни, предотвращение ее активного развития, что значительно улучшает кратковременный и долгосрочный прогноз течения эндогенного процесса. Наилучший результат достигается, если лечение клозапином начинается уже на этапе манифестации заболевания и проводится непрерывно в течение многих лет. Одновременно клозапин является единственным нейролептиком, применение которого эффективно в случаях безуспешности терапии другими антипсихотическими средствами. Это объясняет рациональность его назначения пациентам с длительным течением шизофрении. Хотя терапия клозапином в этих случаях уже не позволяет сформировать качественные терапевтические ремиссии, но она часто приводит к ослаблению психопатологических расстройств настолько, что больные могут проживать вне стационара. Результаты исследований, проведенных в последнее время, свидетельствуют, что терапия клозапином, вопреки общепринятому мнению, достаточно безопасна. При условиях титрования дозы, тщательного динамического наблюдения и избегания назначения в группах риска (пожилой возраст, серьезные соматические заболевания, некоторые этнические группы) клозапин может использоваться более широко, чем это принято в настоящее время. Примечательно, что в некоторых странах клозапин рассматривается в качестве нейролептика первого ряда при лечении шизофрении на различных этапах ее течения и назначается чаще традиционных или других атипичных антипсихотических средств [44]. Безусловно, терапию клозапином нельзя расценивать как панацею при лечении шизофрении. В каждом случае заболевания необходим индивидуальный подход к выбору антипсихотической терапии, а назначение клозапина должно проводиться строго дифференцированно с учетом клинических особенностей состояния больного.