Клинические аспекты это что
Клинические аспекты антибиотикотерапии острого синусита
Острые воспалительные заболевания носа, околоносовых пазух (ОНП) являются актуальной проблемой современной оториноларингологии и клинической медицины в целом.
Острые воспалительные заболевания носа, околоносовых пазух (ОНП) являются актуальной проблемой современной оториноларингологии и клинической медицины в целом. Во многом это связано с высоким уровнем распространенности этих заболеваний и их активной ролью в формировании тяжелых осложнений, диагностика и лечение которых зачастую требуют междисциплинарного подхода [1]. Одним из наиболее частых вариантов неблагоприятного развития синусита является возникновение орбитальных осложнений, частота которых достигает от 0,8–1,5% до 3,5% с тенденцией к нарастанию в последние годы [2, 3]. Сообщается и о более высоких показателях встречаемости орбитальных риносинусогенных осложнений, которые диагностируются у 3–5% взрослых с воспалительными заболеваниями ОНП и у 0,8–8% детей [4]. По другим данным, этот показатель при воспалительных заболеваниях ОНП достигает 6,6–12,4%, не обнаруживая заметной тенденции к снижению [5, 6].
Обращает на себя внимание высокая частота диагностических ошибок при обследовании таких больных, в связи с чем более 70% пациентов с риносинусогенными осложнениями не получают своевременной адекватной терапии, а при госпитализации у них определяются показания к экстренному хирургическому вмешательству [7–9].
Наряду с анатомо-физиологическими предпосылками важное значение в формировании синусита имеет характер возбудителя. Наиболее распространенными патогенами при этом заболевании является так называемое «адское трио» — Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarhalis [10]. Реже при остром синусите определяются S. pyogenes, S. aureus [11].
Ключевыми этапами развития инфекционного процесса в полости носа и ОНП является адгезия возбудителя к респираторному эпителию, нарушение барьерных функций слизистой оболочки с последующей эпителиальной инвазией патогенов. На этом фоне происходит активация гуморальных и клеточных факторов антиинфекционной защиты, запускается каскад воспалительных изменений, проявляющихся достаточно характерной локальной и общей симптоматикой.
Несомненную актуальность в этих случаях приобретает своевременное эндоскопическое обследование таких пациентов, в ходе которого можно не только уточнить выраженность воспалительных изменений слизистой оболочки, но и оценить состояние внутриносовых анатомических структур. Стойкие нарушения вентиляции носа и ОНП, угнетение мукоцилиарного транспорта в местах контакта противолежащих участков слизистой оболочки не только облегчают возникновение патологического процесса в ОНП на фоне острого респираторного заболевания (ОРЗ), но и создают реальные предпосылки к затяжному и/или осложненному течению синусита. При этом на фоне угнетения местной и общей противомикробной защиты продолжается снижение барьерной функции слизистой оболочки носа и ОНП, изменение микроэкологии верхних дыхательных путей, что способствует трансэпителиальной миграции бактерий, дальнейшему проникновению микроорганизмов и токсинов в лимфу и кровь. Таким образом, нарушение локальных механизмов защиты и микробная контаминация слизистой оболочки носа и параназальных синусов является важным условием формирования и распространения системной воспалительной реакции.
Выраженность воспалительных изменений лежит в основе определения тяжести течения синусита. По сути, речь идет об оценке интенсивности инфекционного воздействия на организм. Однако не следует забывать, что обычно при этом анализируются неспецифические признаки заболевания — заложенность носа, слизистые, слизисто-гнойные или гнойные выделения из носа, головная боль, ощущение тяжести в носолицевой области, повышение температуры тела, недомогание, слабость, в равной степени характерные как для синусита, так и для острой респираторной инфекции.
Поэтому важным разделом диагностического обследования и определения степени тяжести заболевания является анализ характера и распространенности патологического процесса в параназальных синусах — наличие пристеночных отечных изменений слизистой оболочки ОНП, гомогенного снижения прозрачности и/или уровня жидкости в пазухе, деструкции костных стенок ОНП, локализации воспаления в одной (моносинусит), нескольких (полисинусит) или во всех (пансинусит) пазухах.
Эти данные могут представлять определенную ценность с точки зрения оценки риска осложненного течения синусита. Как показали наши наблюдения, риногенные орбитальные осложнения несколько чаще возникают у пациентов с двусторонней локализацией воспалительного процесса в ОНП. При этом наиболее характерны в этих случаях сочетания этмоидита и верхнечелюстного синусита. В частности, двусторонний верхнечелюстной синусит с этмоидитом имел место у 44,7% больных с риногенными орбитальными осложнениями, односторонний верхнечелюстной синусит с этмоидитом — у 21%, двусторонний верхнечелюстной синусит с односторонним этмоидитом — у 2,6%. С учетом этих обстоятельств важное значение приобретают вопросы диагностики синусита, в частности рентгенография/компьютерная томография (КТ) ОНП, позволяющие верифицировать наличие, характер и распространенность процесса в околоносовых пазухах. Особое значение визуализация ОНП приобретает при нечеткой клинической симптоматике, неясном болевом синдроме.
С точки зрения лечения острого синусита ключевое значение имеет проблема антибактериальной терапии. Представляя собой вполне закономерный этап эволюции взглядов на способы и методы лечения синусита, антибактериальная терапия до настоящего времени не теряет своей актуальности и является предметом дискуссий. Судя по всему, известный вопрос: «Что, сколько, когда и куда?» применительно к антибактериальной терапии острого синусита все еще далек от своего решения.
Несмотря на обилие публикаций, нет полной ясности в сроках начала антибактериальной терапии. Рекомендации начинать антибактериальную терапию острого синусита спустя 5–7 дней после появления первых симптомов ОРЗ, когда более вероятна бактериальная природа воспаления в ОНП, весьма условны, так как четкие клинические критерии вирусной/бактериальной этиологии синусита отсутствуют. Следует признать, что участие бактериальной инфекции (в виде монофлоры, микробных или вирусно-микробных ассоциаций) в развитии воспалительного процесса в ОНП нельзя исключить на любом этапе заболевания. Как известно, более чем у трети (38,5%) больных клинические проявления орбитального/внутричерепного осложнения развиваются уже через несколько дней после появления первых признаков ОРЗ (О. В. Дерюгина, Ф. И. Чумаков, 2001). Поэтому при наличии достаточных оснований для диагностики синусита вопрос о начале антибактериального лечения следует решать индивидуально, исходя из конкретной клинической ситуации.
В практическом отношении необходимо учитывать и растущие масштабы резистентности этиологически значимых возбудителей острого синусита к антибиотикам [12, 13]. Именно это обстоятельство часто является определяющим при выборе антибиотика, его дозировки и путей введения. В настоящее время антибиотикорезистентность рассматривается в качестве основной причины недостаточной эффективности антибактериальной терапии острого синусита. Значительные изменения в профиле микробной резистентности отмечаются у S. pneumoniae. Устойчивость пневмококков к бета-лактамным антибиотикам связана с изменением пенициллиносвязывающих белков, которые являются ферментами, обеспечивающими строительство клеточной стенки бактерий.
Ситуация усугубляется тем, что пенициллинорезистентные пневмококки часто демонстрируют одновременную устойчивость к макролидам, ко-тримоксазолу, тетрациклинам и в отдельных случаях — к цефалоспоринам III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Только за период с 1994 по 1999 год резистентность пневмококков к макролидам выросла в США почти в три раза. Рост резистентности пневмококков к макролидам объясняют, в первую очередь, наличием гена mefE, обуславливающего эффлюкс (активное выведение) макролидов из клетки. В четырех исследованиях, опубликованных в 90?х гг., показано, что более 30% штаммов S. pneumoniaе отличались умеренной устойчивостью к пенициллину, по сравнению с 0,02% в 1979 по 1987 гг. [14].
Отмечается высокий уровень (в общей сложности 72,4% обследованных) колонизации пневмококком верхних дыхательных путей детей дошкольного возраста. При этом пенициллинрезистентные штаммы S. pneumoniaе обнаруживаются у 36,3% детей, а пневмококки с множественной лекарственной устойчивостью — у 34,1% [16].
В ретроспективном исследовании «случай-контроль», целью которого было определение факторов риска у детей с пневмонией, вызванной относительно или полностью резистентными к пенициллину штаммами S. pneumoniaе, показано, что устойчивые к пенициллину штаммы пневмококка статистически чаще изолируются у пациентов, получавших антибиотики в течение месяца до заболевания [15].
Использование пневмококковой вакцины хотя и сопровождается снижением высеваемости серотипов S. pneumoniaе, включенных в вакцину, но не отражается на уровне колонизации пневмококком верхних дыхательных путей (носоглотки) или частоте обнаружения пенициллинрезистентных штаммов этого микроба. Подчеркивается, что 20% выделенных штаммов S. pneumoniaе были устойчивы к трем и более антибиотикам [17].
Схожая ситуация наблюдается и в отношении распространенности антибиотикорезистентных штаммов Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis [12, 18, 19].
Совершенно очевидно, что лечение острого синусита предполагает использование комплекса мероприятий, среди которых важное место занимает антибактериальная терапия. Многолетний опыт применения антибиотиков при лечении острого синусита, обобщенный в систематическом Кокрейновском обзоре (2000 г.), свидетельствует о достоверно большей эффективности антибиотиков в сравнении с плацебо [20]. При неосложненном течении острого синусита препаратом выбора является Амоксициллин, который активен в отношении этиологически значимых возбудителей острого синусита, включая и умеренно-устойчивые штаммы S. pneumoniae.
К сожалению, антибактериальная активность этого препарата при остром синусите ограничивается штаммами H. influenzae или M. catarrhalis, продуцирующими бета-лактамазы. В этих случаях препаратом выбора является амоксициллин/клавуланат. В последние годы перечень традиционных антибактериальных средств пополнился высокодозными и/или пролонгированными формами антибиотиков (Аугментин СР и Аугментин EC). Целесообразность их применения хорошо иллюстрируется результатами применения высоких доз амоксициллина/клавуланата (90 мг/кг/сут по амоксициллину) в течение 5 днеи у детеи с носительством резистентного пневмококка. При этом наблюдалась более высокая бактериологическая эффективность лечения, чем при 10?дневном применении амоксициллина по 40 мг/сут [21]. Применение препарата Аугментин CР при эмпирической терапии у взрослых пациентов (с 16 лет) позволяет достигать высокой бактериологической эффективности не только при лечении заболеваний дыхательных путей, вызванных микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазы, но также резистентными штаммами пневмококка.
Клиническая эффективность амоксициллина/клавуланата в форме с замедленным высвобождением (Аугментин СР) у взрослых пациентов с пневмонией, вызванной резистентными штаммами, составляет 97,7% и 93,1% — у больных пневмонией, вызванной чувствительными штаммами. В общем итоге эффективность препарата при лечении внебольничной пневмонии превышала 87% [22].
Таким образом, являясь составной частью комплексной терапии острого синусита, антибиотики вносят существенный вклад в повышение эффективности лечения этого заболевания. Очевидно, что высокодозная форма амоксициллина/клавуланата с улучшенной фармакокинетикой, содержащей 1 г амоксициллина/62,5 мг клавуланата в 1 таблетке (по 2 табл. 2 раза в день или 4 г амоксициллина/250 мг клавуланата в сутки) для пациентов старше 16 лет позволяет рассматривать этот антибиотик в качестве эффективного средства лечения острого синусита. В детской практике (у детей с 3 мес. до 12 лет/40 кг веса) применима высокодозная форма Аугментин ЕС 600/42,9 мг амоксициллина/клавуланата в 5 мл при режиме применения 90 мг/кг/сут по амоксициллину в 2 приема. Применение современных высокодозных форм амоксициллина/клавуланата, в свою очередь, сохраняет перспективы дальнейшего использования бета-лактамных антибиотиков при воспалительных заболеваниях ОНП в эру антибиотикорезистентности.
Литература
Е. В. Носуля, доктор медицинских наук, профессор
РМАПО, Москва
Контактная информация об авторе для переписки: nosulya@bk.ru
1 Рекомендации Американской коллегии врачей/Американского общества по внутренним заболеваниям (ACP/ASIM) и Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) (Ann. Intern. 2001. 134. 479–486).
Клинические аспекты это что
Число инвалидов вследствие повреждений головного мозга к концу XX века достигло в России 2 млн, в США – 3 млн, а во всем мире – около 150 млн. [9]. Особое значение имеет травматизм у пожилых индивидуумов. Серьезную проблему составляет по-прежнему, развитие сосудистой патологии. В последнее время все большее значение приобретает оперативное лечение геморрагических инсультов [21]. Данная группа заболеваний также характерна для пациентов старше 50 лет. По данным Всемирной федерации неврологических обществ, ежегодно в мире регистрируется не менее 15 млн. инсультов [22]. В России частота инсультов – более 450 000 впервые выявленных инсультов в год.
Необходимость пластического замещения дефектов черепа в настоящее время признается всеми нейрохирургами. Выбор пластического материала для краниопластики, и хирургическая техника ее выполнения продолжают совершенствоваться. Проблема восстановления целостности черепа относится к нерешенным вопросам и требует продолжения исследований. В настоящее время не существует материала для краниопластики, отвечающего всем требованиям современной нейрохирургии.
Нами в результате работы показано, что «идеальный костный трансплантат» должен обладать набором из четырех основных свойств:
4. Остеогенность [23].
Наиболее часто используемыми аллогенными материалами являются деминерализованная, и минерализованная лиофилизированная кость.
Аллогенная лиофилизированная кость представляет собой минерализованный костный имплантат, в процессе производства которого были удалены живые клетки, поэтому аллогенная лиофилизированная кость способствует регенерации посредством остеокондукции. Остеоиндуктивными свойствами обладает аллогенная деминерализованная лиофилизированная кость, которая является декальцифицированным аллоимплантатом. Остеогенный потенциал аллогенной деминерализованной лиофилизированной кости проявляется в результате высвобождения костных морфогенетических протеинов, обладающих способностью индуцировать формирование кости [19].
В настоящее время для устранения внутрикостных дефектов в качестве костных заменителей используют два типа полимеров. Один из них это полиметилметакрилат и полигидроксилэтилметакрилат, покрытые нерезорбируемым гидроксидом кальция. Такой материал называют HTR-полимером (hard tissue replacement – заместитель твердой ткани). Исследования не показывают 100 % регенерации кости после имплантации HTR-полимера в костные дефекты, частицы HTR-полимера были инкапсулированы соединительной тканью [24].
Биологически активными веществами являются костные морфогенетические протеины («РО-1», «ВМР-2», «ВМР-7», «rhOP-l», «GDF-5»). Разработка и применение материалов с содержанием костных морфогенетических протеинов (КМП) является наиболее перспективным направлением современных исследований в области костной регенерации.
Наиболее интенсивно развивающимся направлением в данной области являются исследования с различными видами кальций фосфатной керамики: трикальцийфосфатом, гидроксиапатитом и его композициями с коллагеном, сульфатированными гликозаминогликанами, хондроитин сульфатом, а также с сульфатом и фосфатом кальция [1].
Отличительной особенностью данных материалов является их биосовместимость с минерализованными тканями организма. При их применении не формируется соединительнотканной капсулы, а образуется прочная химическая связь с костью – «bone – bonding» [20].
Особый интерес представляют остеоиндуктивные материалы на основе костного коллагена, насыщенные гликозаминогликаны [20]. Пористо-ячеистая структура костного коллагена обеспечивает в дефекте не только поддержание объема за счет своих упруго-эластических качеств, но и оптимальную возможность для врастания в имплантат клеток соединительной ткани, развития сосудов и формирования кости [18]. По составу и свойствам современные биокомпозиты близки друг к другу и представляют деминерализованный или не деминерализованный костный коллаген, содержащий сульфатированные гликозаминогликаны в различных формах выпуска, в виде блоков, полосок, крошки [2].
Поиск носителей для клеток, выращенных в культурах, ведется давно [26]. Было покачано, что в качестве такого носителя может выступать ксенокость, предварительно обезжиренная и декальцинированная. Причем последние исследования показали, что при более высокой степени очистки ксенокости процент прикрепляющихся клеток увеличивается и при сравнительном анализе с натуральным костным минералом процент прикрепившихся клеток оказывается выше для органической ее части.
В условиях тяжелого повреждения кости, влекущего формирование значительного по протяженности дефекта органа, множественных и сочетанных переломов, собственных клеток с остеогенными потенциями может сохраняться недостаточно. Биотехнологические подходы к решению этой проблемы диктуют необходимость культивирования остеогенных клеток in vitro с последующей трансплантацией их в зону дефекта [23].
Отдельным этапом стало использование культивированных клеток скелетогенной мезенхимы человеческих плодов [28].
Особое значение имели использованные нами импланты из наноструктурированного титана (размер зерна 200 нм, прочность 1240 МПа, пластичность 11 %.), в форме дисков диаметром 5,1 ± 0,11 мм, толщиной 0,7 ± 0,11 мм, изготовленных в Уфимском государственном авиационном техническом университете при помощи разработанной авторами технологии. Поверхность дисков была подвергнута пескоструйной обработке порошком электрокорунда № 32 с размером частиц песка ≈ 300 мкм, после чего диски были промыты в струе воды и высушены.
На стерильные титановые диски наносили первый слой покрытия, который состоял из 10 % медицинского желатина и 10 % высокомолекулярного декстрана, растворенных в 50 мМ фосфатном буфере.
После этого диски высушивали в стерильных условиях обрабатывали 0,2 % раствором глутарового альдегида и снова высушивали. Затем наносили 2-й слой покрытия, состоящий из 10 % гидроксиапатита и 0,25 % коллагена.
Нами показано, что регенерация плоских костей черепа осуществлялась в полном объеме лишь при наличии подложки из наноимпланта, но наиболее показательно в группе с нанокомпозитом. В группе без использования подложки из наноимпланта полное восстановление целостности костей свода черепа не происходило.
Пострегистрационные клинические исследования
Полный текст:
Аннотация
Ключевые слова
##article.ConflictsofInterestDisclosure##:
##article.articleInfo##:
Депонировано (дата): 16.05.2018
##article.reviewInfo##:
##article.editorialComment##:
Для цитирования:
Белоусов Д.Ю. Пострегистрационные клинические исследования. Качественная Клиническая Практика. 2017;(1):20-23.
For citation:
Belousov D.Yu. Post-authorization clinical trials. Kachestvennaya Klinicheskaya Praktika = Good Clinical Practice. 2017;(1):20-23. (In Russ.)
Введение
Пострегистрационное клиническое (интервенционное) исследование (post-authorization clinical trial) — это клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, проводимое производителем лекарственного препарата, гражданский оборот которого осуществляется после государственной регистрации, в целях дополнительного сбора данных о его безопасности и эффективности, расширения показаний к применению данного лекарственного препарата, а также выявления нежелательных реакций пациентов на его действие. Так же их иногда называют IV фазой клинических исследований.
Целями пострегистрационных исследований являются оценка безопасности и действенности (efficacy) лекарственного препарата.
Различие между III и IV фазой клинических исследований не всегда очевидно. Многие исследователи, проводящие клинические исследования сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний или ВИЧ-инфекции, называют свои сравнительные исследования III фазой исследований, независимо от наличия регистрации препарата. Тяжёлые больные (например, СПИДом или поздними стадиями злокачественных новообразований) иногда могут получить препарат ещё до его регистрации. Такие процедуры должны использоваться для проведения клинических исследований, решающих научные проблемы. Несмотря на то, что они проводятся до регистрации нового препарата, имеют много общего с клиническими исследованиями IV фазы. Новые препараты для лечения угрожающих жизни заболеваний также могут регистрироваться по ускоренной процедуре регистрации, в которой разрешение на применение выдаётся на основании ограниченного количества данных при условии получения в дальнейшем дополнительных данных в рандомизированных контролируемых исследованиях. Эти последующие исследования, хотя и проводятся после регистрации нового препарата, имеют много общего с исследованиями в рамках III фазы испытаний. В действительности, этот процесс ускоренной регистрации по сути ближе к процедуре регистрации противоопухолевых препаратов, которая осуществляется на основании результатов II фазы исследований, а III фаза проводится для установления лучшей стандартной терапии после выхода препарата на фармацевтический рынок.
Пострегистрационные клинические исследования IV фазы подпадают под действие правил Надлежащей клинической практики (GCP).
Цели IV фазы клинических исследований
Клинические исследования IV фазы предназначены для расширения знаний о действенности лекарственного препарата и подтверждения его безопасности при применении после регистрации в более широкой популяции больных, получающих обычное медицинское лечение.
Изучение действенности. Хотя эффективность препарата устанавливается в I—III фазах испытаний с участием ограниченного количества больных, после поступления в продажу его действенность в более крупной популяции остаётся неизвестной. В табл. 1 кратко определяются понятия действия, активности, эффекта и эффективности препарата.
В III фазе клинических исследований, проводимых с целью регистрации препарата, обычно участвует тщательно отобранная группа больных, и их результаты не переносятся автоматически на население в целом. И наоборот, клинические исследования IV фазы включают более широкую группу больных, лучше отражающую реальности клинической практики. Особый случай — это пожилые больные, которых обычно исключают из III фазы клинических исследований, но которые потребляют примерно 25% всех лекарств.
Другой целью IV фазы является изучение относительной значимости новых препаратов по сравнению с уже имеющимися. Как указано в табл. 1, роль I—III фаз испытаний заключается в подтверждении биологического действия и клинической активности препарата, поэтому его необходимо сравнивать с плацебо или с нелечеными больными. Наоборот, клинические исследования IV фазы предназначены для подтверждения эффекта, поэтому его нужно сравнивать с альтернативными средствами лечения рассматриваемого заболевания.
Третьей целью IV фазы является проверка предположений и вопросов, которые не могут быть изучены до регистрации препарата из-за малого количества больных и ограниченного времени до подачи заявки на регистрацию. К таким вопросам относятся:
* долгосрочное благоприятное или неблагоприятное действие;
* влияние на дополнительные показатели;
* оптимизация способа применения;
* комбинация с другими препаратами;
* влияние сопутствующего лечения или поддерживающей терапии.
Некоторые считают, что самой важной целью IV фазы является внедрение нового препарата в повседневную клиническую практику. Часто в основе этого лежит чисто коммерческая задача. Действительно, некоторые лекарственные препараты могут недостаточно широко применяться, если врачи не убеждены в их преимуществах. Так, некоторые крупные исследования хорошо известных препаратов были проведены с единственной целью — убедить скептически настроенных врачей применять их. Ярким примером таких исследований является крупномасштабное исследование применения стрептокиназы и аспирина при остром инфаркте миокарда, которое было проведено после того, как данные о благоприятном эффекте стрептокиназы были получены в перекрёстном анализе нескольких ранее проведённых исследований. Несмотря на имеющиеся данные, стрептокиназа рутинно не применялась, и некоторые эксперты даже считали её опасной. Такая ситуация встречается нередко, так же как и противоположная ситуация, когда клинические эксперты продолжают рекомендовать неэффективный или потенциально опасный препарат.
Маркетинговая цель не должна использоваться при проведении пострегистрационных клинических исследований IV фазы.
Изучение безопасности. I—III фазы клинических исследований дают скорее предварительные данные, чем подтверждение безопасности препарата. Частые или ожидаемые нежелательные реакции (НР) в них хорошо документируются, а редкие или непредвиденные нежелательные реакции (ННР) могут быть выявлены только при лечении большого количества больных.
Простое правило гласит, что если N больных получили лечение, и какой-либо НР не обнаружено, то частота этой НР меньше 3/N с вероятностью 95%.
Поэтому для исключения с разумной достоверностью того, что какая-то НР происходит с частотой 1/1 000, лечение должны получить 3 000 больных. К моменту регистрации нового препарата такого количества больных почти никогда не набирается.
Клинические исследования IV фазы предоставляют идеальные условия для изучения безопасности нового лекарственного препарата. Поскольку они имеют соответствующий контроль и тщательно мониторируются, то такие исследования дают более точные данные о безопасности, чем любой метод регистрации спонтанных сообщений о НР (сигналы, описания клинических случаев, скрининг литературы и т.д.). В частности, при расчёте истинной частоты той или иной НР лекарственного препарата числитель (количество больных, получивших лечение) бывает точно известен в проспективном исследовании, но неизвестен или приблизительно известен в других ситуациях (например, если аппроксимируется количество реализованных доз препарата).
Схема исследования
Рандомизация. Самым важным аспектом клинических исследований IV фазы является то, что они должны проводиться по строгим принципам статистического анализа. Это не означает автоматически, что они должны быть рандомизированными, но вопрос о рандомизации следует серьёзно рассмотреть во всех случаях, когда она этически оправдана. Правильно рандомизированные исследования достаточного масштаба редко оказываются неспособными дать надёжный и определённый ответ на поставленный вопрос, даже если они очень простые. Публикация их результатов может оказать существенное влияние на медицинскую практику. Наоборот, не рандомизированные исследования, например, с применением вопросников, редко дают надёжный ответ, даже если они очень сложные. Тем не менее, на практике проводится большое количество не рандомизированных клинических исследований IV фазы с единственной целью — дать возможность врачам получить опыт применения препарата. Хотя такая цель может быть желательной, она относится не к клиническим исследованиям, это маркетинговые исследования — то есть направленные на получение информации о рынке, а также на изучение поведения и представлений потребителей и заинтересованных лиц на таком рынке.
Необходимо чётко различать исследования, направленные в основном на оценку эффективности, и исследования по фармаконадзору, направленные исключительно на контроль безопасности. Рандомизация может проводиться при обоих типах исследований, но в последнем случае её роль меньше.
Большое количество субъектов. Одной из целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата, применяемого в реальной клинической практике. Это означает, что количество субъектов таких исследований должно быть достаточно большим, чтобы дать ответы на интересующие вопросы с разумной определённостью. В действительности, эффективность новых препаратов в клинических исследованиях IV фазы может быть ниже, чем в III фазе, из-за того, что в IV фазе могут участвовать больные, менее чувствительные к препарату, условия лечения больных могут контролироваться менее строго, могут участвовать менее опытные исследователи и т.д. Объём выборки в клинических исследованиях IV фазы должен учитывать все эти аспекты.
Зачастую необходимое количество больных для ответа на поставленный вопрос трудно найти в одной стране имеющимся количеством исследователей или с имеющимся бюджетом исследования. Такая ситуация может потребовать упрощения некоторых аспектов исследования, но она никогда не должна быть причиной выбора неоптимальной схемы исследования.
Небольшое рандомизированное исследование лучше, чем не рандомизированное или отсутствие исследования вообще.
Для объединения результатов нескольких исследований, каждое из которых по отдельности слишком мало для получения ответа на интересующий вопрос, может проводиться перекрёстный анализ. Иногда крупномасштабное исследование трудно провести по практическим (а не по научным) соображением; в этом случае лучше всего будет провести несколько мелких исследований того же вопроса, и запланировать проспективный перекрёстный анализ получаемых результатов.
Широкие критерии включения. Одной из основных целей клинических исследований IV фазы является изучение эффективности препарата в широкой популяции больных. Это означает, что критерии включения больных в такие исследования более свободные, чем в III фазе. Как правило, строгие критерии пригодны для клинических исследований III фазы, а широкие критерии — для IV фазы. Из клинических исследований IV фазы не следует исключать никаких больных, за исключением случаев появления проблем с безопасностью препарата или при наличии надёжных оснований для отбора определённой субпопуляции больных. Решение о включении больного в клиническое исследование IV фазы лучше всего оставить на усмотрение лечащего врача, а не определять длинным списком критериев включения и исключения. В конечном итоге, единственным необходимым критерием «пригодности» является то, что врач должен быть не уверен в благоприятном эффекте любого из изучаемых препаратов.
Активный контроль и исследования эквивалентности. Для получения разрешения на применение многие новые препараты необходимо сравнивать с плацебо, даже если для данного заболевания уже существуют другие средства лечения. Однако задача заключается не в том, чтобы показать, что препарат оказывает такое же действие, как плацебо, а в том, чтобы доказать превосходство препарата перед имеющимися средствами лечения. Поэтому важное значение имеют клинические исследования IV фазы с «активным контролем», которые не требуются для регистрации препарата, но важны для медицинской практики.
Когда в исследованиях используется активный контроль, часто бывает интересно доказать, что препарат обладает такой же (а не более высокой) эффективностью, чем контроль, и в этом случае исследования называются исследованиями эквивалентности (или эквивалентности с активным контролем). Такие исследования необходимы в тех случаях, когда новый препарат вряд ли будет более эффективен, чем стандартная терапия, но может иметь лучшие показатели безопасности или более практичен в применении или более дёшев, и поэтому может заменить стандартные препараты в повседневной клинической практике. Исследования эквивалентности таких новых препаратов в рамках IV фазы тоже имеют большое значение.
Список литературы
1. Федеральный закон № 61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств».
2. Национальный стандарт РФ ГОСТ-Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика» (ICH E6 GCP), утвержденным приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 27.09.2005 № 232-ст.
3. Приказ Минздрава РФ № 200н от 01.04.2016 «Об утверждении правил надлежащей клинической практики».
4. Решение № 79 Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза от 03.11.2016.
5. Решение № 87 Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза от 03 ноября 2016 г.
6. ICH Harmonized Tripartite Guideline. Guideline for Good Clinical Practice (E6R2). November 2016.
7. Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.