Что такое ночной кислотный прорыв
Ночной кислотный прорыв
Ночной кислотный прорыв (англ. Nocturnal Acid Breakthrough) — ночное повышение кислотности в желудке (понижение рН ниже 4) продолжительностью не менее часа на фоне приема ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Впервые понятие «ночного кислотного прорыва» было введено в 1998 году в статье Peghini P.L., et al.
Блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов ночной кислотный прорыв не свойственен.
Имеются исследования, утверждающие, что ночной кислотный прорыв почти у всех больных язвенной болезнью сопровождается психастеническими изменениями (Григорьева Ю.В., Любская Л.А.).
Рис. 3. Пациент принимает ингибитор протонной помпы 40 мг утром, а симптомы сохраняются. Почему? рН-метрия показала, что у пациента «ночной кислотный прорыв» и нужно разделить суточную дозу на 2 приёма (В.О. Кайбышева)
Ночные кислотные прорывы характерны для всех ингибиторов протонной помпы: омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола (см. рис. 2). Ночные симптомы при ГЭРБ чаще сочетаются с более тяжелым течением заболевания (высоким риском развития пищевода Барретта, аденокарциномы пищевода, наличием внепищеводных проявлений). Сон является наиболее уязвимым периодом для повреждения слизистой оболочки пищевода, прежде всего из-за снижения вторичной перистальтики пищевода — клиренса (очищения) пищевода и уменьшения выработки слюны.
Купирование ночных кислотных прорывов омепразолом ускоренного освобождения
Ночной кислотный прорыв у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки
Купирование ночного кислотного прорыва у пациентов с Helicobacter pylori
Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие проблематику «ночного кислотного прорыва»
Видео для врачей
Видео для студентов медицинского университета
Феномен ночного кислотного прорыва на фоне лечения ингибиторами протонной помпы и его терапевтическая корекция
С.А. Булгаков,
ГОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва
В статье рассматривается феномен ночного кислотного прорыва (НКП), возникающего на фоне применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) при лечении кислотозависимых заболеваний, в первую очередь гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Дается определение этого феномена, рассматриваются механизм его развития и варианты терапии. Обсуждаются возможности применения ИПП с ускоренным антисекреторным действием в лечении НКП и их отличие от омепразола с отсроченным высвобождением. Дается характеристика новому ИПП Омез ® Инста и демонстрируется его эффективность в лечении кислотозависимых заболеваний и НКП.
Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, изжога, ночной кислотный прорыв, ингибиторы протонной помпы, омепразол, Омез ® Инста
The article discusses the phenomenon of nocturnal acid breakthrough (NAB), which arises against the background of the use of proton pump inhibitors (PPIs) for the treatment of acid-related disorders, especially gastroesophageal reflux disease. Definition of the phenomenon is presented, the mechanism of its development and treatment options are considered. The potentials for the use of PPIs with accelerated antisecretory effect in the treatment of NAB and their difference from omeprazole with delayed release are discussed. The characteristics of the new IPP Omez ® Insta are presented, and its effectiveness in the treatment of acid-related disorders and NAB is demonstrated.
Key words: gastroesophageal reflux disease, heartburn, nocturnal acid breakthrough, proton pump inhibitors, omeprazole, Omez ® Insta
Впоследнее десятилетие проблеме гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) уделяется повышенное внимание со стороны медицинского сообщества. Причина в крайне высокой заболеваемости ГЭРБ, регистрируемой во всех экономически развитых странах на уровне 10-20 %, а иногда и превышающей эти показатели [1]. В Москве распространенность ГЭРБ (изжога и/или кислая отрыжка 1 раз в неделю и чаще на протяжении последних 12 месяцев) фиксировалась в специальном эпидемиологическом исследовании на уровне 23,6 % [2]. Дополнительную тревогу вызывают аналитические данные ученых о продолжающейся тенденции к росту и утяжелению этой патологии в первой половине XXI в. Все это указывает на необходимость совершенствования терапии с учетом патогенетических механизмов развития заболевания и основных его проявлений.
Наиболее частыми симптомами ГЭРБ являются изжога и регургитация (срыгивание кислоты), несколько реже отмечаются отрыжка, ощущение жжения за грудиной, ретростернальные боли. Эти проявления настолько характерны для заболевания, что Международный Монреальский консенсус обозначил ГЭРБ как состояние, развивающееся, когда гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) содержимого желудка вызывает названные выше симптомы и приводит к осложнениям [3].
Высокая эффективность ИПП-УСД при купировании НКП объясняется не только суммированием антацидного эффекта гидрокарбоната натрия и антисекреторного эффекта омепразола. Натрия гидрокарбонат в этой комбинации повышает внутрижелудочный рН и стимулирует секрецию гастрина, что увеличивает число протонных помп в мембране париетальных клеток. В то же время омепразол, защищенный от разрушения кислотой желудка щелочной средой натрия гидрокарбоната, более быстро всасывается в кровь и блокирует протонные помпы.
ИПП новой генерации с УСД успешно купируют НКП не только при ГЭРБ, но и при синдроме Барретта. Лечение 88 пациентов с пищеводом Барретта продемонстрировало, что прием омепразола-УСД в дозе 40 мг 2 раза в день достоверно купирует НКП у 100 % больных и обеспечивает контроль эзофагеального рН в течение 23 часов.
Первый и пока единственный препарат ИПП-УСД был недавно зарегистрирован в России. Этим лекарством является Омез ® Инста производства компании Dr. Reddy’s Laboratories, в который входят омепразол и натрия гидрокарбонат. Его фармакокинетической особенностью является очень быстрое и значительное нарастание концентрации омепразола в плазме крови до пиковых значений (менее чем за 30 минут) по отношению к приему омепразола с отсроченным высвобождением. Новое лекарство производится в виде порошка для приготовления суспензии в пакетиках, суспензия натрия гидрокарбоната почти мгновенно и эффективно купирует закисление пищевода, устранение изжоги наступает в течение 30 минут. Ингибирование 50 % максимальной секреции HCl продолжается 24 часа.
Таким образом, можно констатировать, что появление ИПП-УСД в перечне лекарственных средств с антисекреторным действием может во многом изменить привычные схемы приема лекарств при ряде гиперсекреторных расстройств. Сейчас представляется целесообразным купировать приступы изжоги при курсовом лечении омепразолом однократным приемом препарата Омез ® Инста (20 мг), в случае НКП показан прием омепразола в утренние и вечерние часы с обязательным назначением Омез ® Инста (20 мг) перед сном. Новый препарат может быть применен при лечении эрозивной и неэрозивной форм ГЭРБ, при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, не ассоциированной с Helicobacter pylori, в различных лечебных комбинациях для эрадикации этой инфекции, а также для лечения и профилактики гастропатии, вызванной нестероидными противовоспалительными средствами. Препарат хорошо переносится, побочные эффекты при его приеме возникают редко,и они обратимы.
Совершенствование ИПП и появление среди них средств с ускоренным высвобождением открывают новую страницу в терапии кислотозависимых заболеваний и их проявлений,в т. ч. НКП.
Ночной кислотный прорыв. Есть ли решение проблемы?
у 70-80% больных или здоровых людей при назначении ИПП один или дважды в сутки развивается фармакологический феномен «провала» рН 
Peghini PL, Katz PO, Bracy NA, et al. Nocturnal recovery or gastric acid secretion with twice daily dosing of proton pump inhibitors. Am J Gastroenterol 1998;93:763–7.
НКП является классическим эффектом, отмечающимся при использовании всех ИПП без исключения, включая: омепразол, ланзопразол, рабепразол, пантопразол, эзомепразол и тенатопразол как у здоровых лиц так и у больных с ГЭРБ и пищеводом Баррета.
J. Dent, G. Tytgat. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17 (Suppl. 1): 28-52.
Истинная резистентность
Установлен факт редкой, специфической резистентности к омепразолу (рН
Leite L et al., 1995
Физиология сна
Полисомнография
A.Hobson, Pace-Schott EF. The cognitive neuroscience of sleep: neuronal systems, consciousness and learning. Nature Reviews Neuroscience 2002; 3, 679-693
Полисомнография
Mahowald MW, Schenck CH. Insights from studying human sleep disorders. Nature 437, 1279-1285.
Активация мозга и фазы сна
A.Hobson, Pace-Schott EF. The cognitive neuroscience of sleep: neuronal systems, consciousness and learning. Nature Reviews Neuroscience 2002; 3, 679-693
Ночной кислотный прорыв
Ночной кислотный прорыв (англ. Nocturnal Acid Breakthrough) — ночное повышение кислотности в желудке (понижение рН ниже 4) продолжительностью не менее часа на фоне приема ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Впервые понятие «ночного кислотного прорыва» было введено в 1998 году в статье Peghini P.L., et al.
Блокаторам Н2-гистаминовых рецепторов ночной кислотный прорыв не свойственен.
Имеются исследования, утверждающие, что ночной кислотный прорыв почти у всех больных язвенной болезнью сопровождается психастеническими изменениями (Григорьева Ю.В., Любская Л.А.).
Рис. 3. Пациент принимает ингибитор протонной помпы 40 мг утром, а симптомы сохраняются. Почему? рН-метрия показала, что у пациента «ночной кислотный прорыв» и нужно разделить суточную дозу на 2 приёма (В.О. Кайбышева)
Ночные кислотные прорывы характерны для всех ингибиторов протонной помпы: омепразола, лансопразола, пантопразола, рабепразола (см. рис. 2). Ночные симптомы при ГЭРБ чаще сочетаются с более тяжелым течением заболевания (высоким риском развития пищевода Барретта, аденокарциномы пищевода, наличием внепищеводных проявлений). Сон является наиболее уязвимым периодом для повреждения слизистой оболочки пищевода, прежде всего из-за снижения вторичной перистальтики пищевода — клиренса (очищения) пищевода и уменьшения выработки слюны.
Купирование ночных кислотных прорывов омепразолом ускоренного освобождения
Ночной кислотный прорыв у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки
Купирование ночного кислотного прорыва у пациентов с Helicobacter pylori
Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие проблематику «ночного кислотного прорыва»
Видео для врачей
Видео для студентов медицинского университета
Ночной кислотный прорыв
По химическому строению все ингибиторы протонного насоса являются производными бензимидазола и имеют единое молекулярное ядро. Различаются ингибиторы протонного насоса только химическими радикалами, которые придают им индивидуальные свойства, касающиеся длительности латентного периода, продолжительности времени действия препарата, особенностей рН-селективности, взаимодействия с другими одновременно принимаемыми препаратами и т. п.
Содержание
Из истории ингибиторов протонного насоса
Первый опытный образец ИПП был синтезирован в 1974 году, в 1975 г. появился первый промышленный образец — тимопразол. Первый препарат из группы ИПП — омепразол был синтезирован в 1979 году в Швеции в «Хэссле» — дочерней фирме компании «АстраЗенека» группой исследователей под руководством Ивана Эстхольма. Он был представлен под торговым наименованием «Лосек» в 1988 году в Риме на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов. Этот конгресс признал ингибиторы протонного насоса основной группой кислотоконтролирующих лекарственных средств.
«Лосек» имел очень большой коммерческий успех (даже больший, чем появившийся в 2001 году более совершенный «Нексиум» (эзомепразол) той же фирмы). В 1991 году специалисты крупнейшей японской фармацевтической фирмы «Такеда» синтезировали ИПП лансопразол, который стал одним из её самых успешных продуктов.
Успехи в создании антисекреторных препаратов привели к тому, что уменьшилось число операций язвенных больных, в частности, операций ваготомии и, в 1993 году, на конференции гастроэнтерологов в Йеле, было принято соглашение о том, что операция ваготомии не может рассматриваться как метод выбора в лечении язвенной болезни.
Клиническое использование
Ингибиторы протонного насоса применяются при лечении широкого круга заболеваний желудочно-кишечного тракта, в том числе:
Современный подход к терапии кислотозависимых заболеваний часто предполагает отказ от терапии одним типом препарата, и заключается в том, что лечение производится комплексом препаратов по определённой, международно признанной «схеме».
Механизм действия
Фармакокинетика
Место ингибиторов протонного насоса среди других противоязвенных препаратов
В соответствии с современными представлениям о причинах язвенной болезни и других кислотозависимых заболеваний, важнейшим фактором их развития является нарушение равновесия между кислотно-пептической агрессией и защитными механизмами слизистой оболочки. Препараты, используемые для лечения этих заболеваний, действуют преимущественно либо на звено агрессии, уменьшая объём соляной кислоты и пепсина, либо на защитное звено, стимулируя защитные свойства слизистой оболочки. К последним относят цитопротекторы, препараты, имеющие различные механизмы действия, направленные на стабилизацию защитных свойства слизистой оболочки, заживление эрозий и язв, восстановление структуры и функции эпителия желудочно-кишечного тракта.
Антациды уменьшают кислотность желудочного содержимого за счет химического взаимодействия с соляной кислотой. Однако, на попытку нейтрализации кислоты щёлочью организм отвечает увеличением кислотопродукции. Таким образом, кислотность желудочного сока не только не снижается, а часто даже повышается, особенно после окончания действия препарата. Возникает так называемый «кислотный рикошет». Поэтому современные антацидные препараты, кроме кислотонейтрализации, выполняют функции по стимуляции секреции гидрокарбонатов, увеличивают синтез гликопротеинов желудочной слизи, предохраняют эпителий капилляров от ульцерогенных факторов, связывают лизолецитин и жёлчные кислоты.
Антихолинергические средства (М-холиноблокаторы) ингибируют М-холинорецепторы, тем самым снижая желудочную секрецию. Их действие не направлено только на холинорецепторы париетальных клеток, они блокируют М-холинорецепторы в различных системах органов. Монотерапия этими препаратами не эффективна и ограничена побочными реакциями. Избирательный М-холиноблокатор пирензепин, действующий на холинорецепторы только фундальных желёз желудка по своей антисекреторной активности не может конкурировать с блокаторами Н2-рецепторов гистамина или ИПП.
Значительным продвижением в терапии кислотозависимых заболеваний стало создание антисекреторных препаратов, относящихся к группе блокаторов H2-гистаминовых рецепторов. Стимуляция H2-гистаминовых рецепторов париетальной клетки гистамином является необходимым условием для последующего секретирования соляной кислоты. Блокаторы H2-рецепторов конкурентным образом ингибируют H2-рецепторы, уменьшая, таким образом, продукцию соляной кислоты.
Критерии оценки антисекреторного эффекта препаратов
Оценка антисекреторного действия различных препаратов проводится с помощью суточной рН-метрии.
Для оценки антисекреторного эффекта применяют следующие критерии:
В соответствии с этими критериями установлено, что в отношении продолжительности времени действия, среднесуточного значения рН, процента времени с внутрижелудочным рН > 4 (а также рН > 7) ИПП превосходят блокаторы Н2-рецепторов, среди ИПП лучшие показатели в этом отношении у рабепразола. В то же время, в отношении латентного периода такого решающего преимущества у ИПП над блокаторами Н2-рецепторов (фамотидином), нет.
Влияние генетических особенностей на терапию ИПП
Известно, что генетические особенности, связанные с расой, а также специфика механизма действия омепразола, лансопразола, пантопразола, эзомепразола, с одной стороны, и рабепразола, с другой, существенно влияют на ряд различий в выраженности ингибирования кислотообразования в желудке у части пациентов и, соответственно, на эффективность их лечения, имеется значительный разброс продолжительности антисекреторного эффекта как по разным ингибиторам протонного насоса, так и индивидуально от 1 до 12 суток.
Терапевтический эффект ИПП существенно зависит от скорости выведения препаратов из организма. Метаболизм всех пяти разрешенных в России ИПП происходит в печени с участием изоформ цитохрома Р450: CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу CYR2С19, определяет различную скорость метаболизма ИПП. В российской популяции показатели распространенности мутаций гена CYP2C19 (wt/wt — гомозиготы, нет мутаций, быстрый метаболизм ИПП; wt/mt — гетерозиготы, одна мутация; mt/mt — две мутации, медленный метаболизм), кодирующего метаболизм ИПП, для представителей европеоидной расы: 50,6 %, 40,5 % и 3,3 %, для монголоидной расы — 34,0 %, 47,6 % и 18,4 %, соответственно. От 8,3 до 20,5 % пациентов резистентны к однократно принятой дозе ИПП. Полиморфизм генов системы цитохрома CYP2С19 является определяющим фактором того, что скорость наступления и длительность антисекреторного эффекта ИПП у пациентов существенно различаются. Поэтому с целью исключения «неудачи» при терапии ИПП, подбор препаратов рекомендуется проводить под контролем суточной рН-метрии.
Омепразоловая резистентность
В гастроэнтерологии существует понятие «омепразоловая резистентность», означающее поддержание кислотности в теле желудка ниже 4 на протяжении не менее 12 часов при суточном рН-мониторировании после двукратного приема стандартной дозы препарата. По данным В.T. Ивашкина, резистентность у взрослых к ингибиторам протонного насоса в первые сутки приема препаратов колеблется от 25,7 до 42,4 %, а на четвертые сутки — от 5,6 до 27,8 %.
Ночной кислотный прорыв
Подбор индивидуальной терапии антисекреторными препаратами
В современной гастроэнтерологии для лечения язвенной болезни применяется около 500 препаратов, что косвенно показывает наличие проблемы выбора конкретного препарата (конкретной терапии) в каждом отдельном случае.
Исходя также из перечисленных выше некоторых особенностей терапии ИПП (генетика, резистентность, ночные кислотные прорывы и другое) можно утверждать, что какого-либо одного «самого современного» препарата для терапии кислотозависимых заболеваний не существует, назначение антисекреторных средств должно быть индивидуально и своевременно корректироваться с учётом реакции на проводимое лечение и, при необходимости, должно сопровождаться индивидуальным подбором препаратов и доз их приёма под контролем рН-метрии или гастроскопии.
Общие характеристики ингибиторов протонного насоса
Ингибиторы протонного насоса обладают общими для всех препаратов чертами:
Противопоказания и ограничения при применении ИПН
В общем противопоказаниями и ограничениями к применению ИПН являются: гиперчувствительность к замещенным бензимидазолам (фактически к ИПН), беременность (в инструкциях к некоторым препаратам содержится формулировка: допускается к применению, если польза для беременной превышает риск для матери и плода), кормление грудью, детский возраст, для некоторых ИПН — заболевания печени. Конкретные противопоказания и ограничения к применению указаны в инструкциях, прилагаемых к каждому препарату.
Отсутствие в России разрешения на терапию ИПН детей раннего возраста
В Российской Федерации отсутствуют разрешения на приём ИПН детьми раннего возраста, несмотря на то, что они прошли все необходимые испытания за рубежом и применяются в развитых странах. Таким образом врач, зная об их эффективности и безопасности, не может сделать соответствующее назначение, иначе он нарушает действующие законодательные нормы.
Длительный или в больших дозах приём ИПН повышает риск перелома костей
По информации FDA при приёме ИПН в течение года и дольше или в больших дозах повышается риск переломов бедра, запястья и позвоночника.
Длительный или в больших дозах приём ИПН повышает риск тяжелых заболеваний почек
Употребление в течение длительного периода времени ингибиторов протонного насоса, как выяснилось, может привести к серьезному повреждению почек, даже у людей, у которых никаких проявлений признаков проблем с почками не наблюдалось.