Что такое индукционная терапия
Что такое индукционная терапия
Стандартная индукционная терапия основана на комбинации цитарабина и антрациклина. Это приводит к достижению полной ремисии (ПР) у 50-75% больных моложе 60 лет.
Цитарабин в дозе 100 мг/м2 в день в виде постоянной инфузии в течение 7 дней в сочетании с даунорубицином (45 мг/м 2 в день в течение 3 дней цикла) является стандартным индукционным режимом «7+3». Больные, у которых не получена полная ремиссия (ПР) после первого курса терапии, имеют вероятность ее достижения после второго курса лечения по той же программе.
Частота полной ремиссии (ПР) при использовании «7+3» в качестве индукции достигает 60%, более короткие аналогичные циклы («5+2») менее эффективны.
При добавлении к данной комбинации 6-тиогуанина (режим «DAT» или «TAD») эффективность лечения аналогична. Добавление этопозида (VP-16) к «7+3» увеличивает длительность ремиссий у молодых пациентов. Перечисленные программы используются при всех вариантах острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), хотя при отдельных формах отмечена более высокая эффективность некоторых цитостатиков (этопозида при миеломоно- и моноцитарных ОМЛ, этопозида и винкристина при мегакариоцитарном ОМЛ).
Убедительные данные о преимуществах индукционных программ второй генерации, в которых вместо даунорубицина используются митоксантрон, амсакрин или рубидазон, отсутствуют.
Идарубицин в комбинации с цитарабином обладает более высокой эффективностью по сравнению с даунорубицином у больных моложе 60 лет (полная ремиссия (ПР) часто достигается уже после первого курса индукции).
Использование высоких доз цитарабина (0,5-6,0 г/м2 в сутки в течение 3-8 дней) на этапе индукции способствует улучшению показателей длительной безрецидивной выживаемости, но сопровождается большей токсичностью и ранней летальностью.
Гемопоэтические ростовые факторы (Г-КСФ и ГМ-КСФ) применяются с целью уменьшения гематологической токсичности (сокращение длительности нейтропении) при проведении интенсивной индукционной терапии. Попытки использования этих препаратов до начала химиотерапии с целью усиления пролиферации лейкозных клеток и увеличения их чувствительности к цитостатикам не имели успеха.
Профилактика и лечение нейролейкоза при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ)
Вовлечение в процесс ЦНС наблюдается редко при диагностике острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), поэтому при отсутствии патологической неврологической симптоматики исследование цереброспинальной жидкости показано лишь в некоторых случаях.
Основными факторами риска развития нейролейкоза при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) являются монобластный и миеломонобластный варианты, а также гиперлейкоцитоз (более 100 • 10 9 /л). В этих ситуациях рекомендуется проведение профилактики нейролейкоза (6 интратекальных введений метотрексата и цитарабина во время проведения курсов индукционной химиотерапии).
Развитие нейролейкоза характеризуется появлением различной неврологической симптоматики, однако единственным подтверждением специфической природы поражения является обнаружение бластов в ликворе. Цефалгии и спутанность сознания могут быть следствием лейкостаза и микроэмболии мозговых сосудов (при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) с бластозом более 100 • 109/л). При этом показана ургентная терапия (лейкаферез или химиотерапия) с целью быстрого уменьшения количества бластных клеток в периферической крови.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Стандартная индукционная терапия АНЦА-ассоциированных системных васкулитов: мифы и реальность
ФГБНУ Научно-исследовательскийинститут ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва
АНЦА-ассоциированные системные васкулиты (АНЦА-СВ) сохраняют свое значение как одна из наиболее важных проблем практической ревматологии. Поздняя диагностика и запоздалое назначение индукционной терапии, неполное выполнение или ошибочное применение научно-обоснованных протоколов лечения способствуют более тяжелому течению АНЦА-СВ с необратимым повреждением органов, присоединением осложнений, повышением риска рецидива. Несмотря на внедрение при АНЦА-СВ высоко эффективной и относительно безопасной новой лечебной стратегии с использованием ритуксимаба, стандартная индукционная терапия циклофосфаном по-прежнему сохраняет равноправное значение как метод лечения первого ряда. Основой успешной стандартной индукционной терапии является рациональное и персонифицированное поддержание тонкого баланса между применением рекомендованного режима, достаточного для стойкого подавления активности АНЦА-СВ, и одновременного сдерживания риска осложнений лечения.
Системные васкулиты (СВ), ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), являются жизнеугрожающими аутоиммунными заболеваниями, для которых характерно полиорганное поражение. В соответствии с современной классификацией группа АНЦА-СВ включает гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), объединенные общностью патогенеза с ключевой ролью гиперпродукции АНЦА, сходством клинического течения и прогноза [1]. Необходимость ранней диагностики АНЦА-СВ и неотложного назначения активной терапии продиктована упорным, прогрессирующим течением этих заболеваний с фатальным прогнозом в отсутствие своевременного и адекватного лечения. Так, средняя продолжительность жизни больных ГПА без лечения не превышает 5 месяцев, летальность за первый год болезни достигает 82% [2]. МПА отличает худший прогноз по сравнению с другими формами АНЦ-СВ [3, 4].
Лечение АНЦА-СВ подразделяют на этапы индукционной и поддерживающей терапии. Термин «индукционная терапия» (ИТ) применяют по отношению к протоколам лечения, направленным на достижение ремиссии заболевания. Современное лечение аутоиммунных заболеваний, так же как и онкогематологической патологии, осуществляют в соответствии с протоколами, разработанными в результате систематически и транспарентно развивающегося международного научного процесса и представляющими собой научнообоснованные, ориентированные на практику руководства. Такие рекомендации, как правило, одобрены консенсусом комиссии экспертов в соответствии с рейтинговой схемой, включающей общепринятые понятия: уровень доказательности и силу рекомендации [5]. Так, уровень доказательности Ia и Iв обоснован как минимум одним рандомизированным контролируемым клиническим исследованием хорошего качества, непосредственно посвященным теме данной рекомендации и демонстрирующим общую устойчивость результатов.
Системные проблемы в лечении АНЦА-СВ могут быть связаны с неполным выполнением или ошибочным применением в условиях реальной клинической практики научно-обоснованных протоколов лечения. Повсеместно в мире обращают внимание на рост несоответствия между теоретическими знаниями и прикладной деятельностью [6]. С другой стороны, жесткое внедрение протоколов диагностики и лечения может приводить к сужению врачебного мышления.
В настоящее время при АНЦА-СВ эффективно применяют два общепринятых протокола ИТ: стандартное лечение циклофосфаном (ЦФ) в сочетании глюкокортикоидами (ГК) и пополнившую в последние годы арсенал ИТ биологическую анти-В-клеточную терапию ритуксимабом (РТМ) [7]. Поздняя диагностика и запоздалое назначение ЦФ или РТМ способствуют более тяжелому течению АНЦА-СВ с необратимым повреждением органов, присоединением осложнений, повышением риска рецидива.
Несмотря на высокую эффективность при АНЦА-СВ и относительную безопасность новой стратегии с использованием РТМ, в т.ч. для больных с длительным рецидивирующим течением заболевания или рефрактерных к ЦФ [8–11], стандартная схема, включающая ЦФ, по-прежнему обоснованно сохраняет равноправное значение как метод лечения первого ряда.
При планировании ИТ необходимо учитывать ряд факторов, в первую очередь тяжесть течения АНЦА-СВ и наличие коморбидной патологии. Рациональное и персонифицированное назначение ИТ базируется на оценке степени активности (индекс активности) [12] и фазы клинического течения (дебют, рецидив, ремиссия), определении риска тяжелых осложнений заболевания и факторов неблагоприятного прогноза [13], степени повреждения органов или тканей (индекс повреждения) [14], которое в отличие от воспалительной активности не будет поддаваться обратному развитию в результате лечения.
Выделяют рефрактерный вариант течения АНЦА-СВ, при котором отсутствует обратное развитие клинических проявлений заболевания или наблюдается увеличение клинической активности, несмотря на стандартную ИТ в течение 6 недель. В таких случаях эффективным может быть назначение РТМ или альтернативных методов лечения. В реальной клинической практике одним из распространенных заблуждений считается преувеличение возможностей ГК для контроля АНЦА-СВ.
Вместе с тем хорошо известно, что монотерапия ГК не оказывает существенного влияния на прогноз АНЦА-СВ. Так, выживаемость больных ГПА при монотерапии ГК не превышает трех лет [15]. Сроки назначения ГК не влияют на тяжесть последующего течения ГПА, в то время как позднее назначение ЦФ в два раза увеличивает риск генерализации ГПА и способствует более тяжелому течению с высокой клинической активностью и персистенции гранулематозного воспаления [16]. В крупном европейском исследовании недавно было продемонстрировано, что индекс повреждения АНЦА-СВ определяется продолжительностью примененияГК (наряду с возрастом, тяжестью дебюта и частотой рецидивов заболевания) [17].
Индукционная терапия
Человеческий мозг самая сложная и высокоорганизованная структура во всей Вселенной.
Наш мозг совершает миллиарды операций в секунду, управляет действием каждой клеточки в организме, продуцирует огромное количество команд для четкой и сбалансированной работы всего организма. Клетки головного мозга производят определенные колебания, волны или ритмы, благодаря которым и происходит управление всей системой. Все эти ритмы должны находиться в балансе друг с другом для поддержания здоровья и нормальной жизнедеятельности. Если человек находится в состоянии переутомления, напряжения, подключаются физические и психические изменения, происходит сбой ритмов мозга и нарушается управление организмом, возникают заболевания различных органов и систем.
Задачи индукционной терапии
Заключаются в том, чтобы провзаимодействовать с электромагнитными полями головного мозга, за счет возникновения резонансных эффектов и простимулировать его для нормальной работы и восстановления. Программы индукционной терапии подбираются строго индивидуально в зависимости от заболевания и результатов тестирования.
Подробно о возможности Индукционной терапии:
Мы уже много раз говорила, что абсолютно все, процессы в нашем организме, регулирует мозг. В нем заложена информация о работе органов и систем, он регулирует наше поведение и восприятие мира, событий. И от его четкой работы зависит, какое состояние эмоционального и физического здоровья будет иметь человек. Безусловно, и внешние факторы и внутреннее восприятие окружающей среды, нарушение в поведении человека, приводят и к нарушению работы ритмов мозга. А за этим последуют заболевания.
Индукционная терапия приводит к нормализации ритмов мозга, а значит нормализуется и работа всех органов и систем.
Индукционная терапия дает глубокое внутреннее расслабление и стабилизацию иммунной системы.Восстанавливает нарушенный сон. Значимо помогает при лечении аллергий, вегетативной дистонии, язвы двенадцатиперстной кишки, почечно-каменной болезни, астмы, мигрени, последствия нарушений мозгового кровообращения и др.
Выполняет:
Описание некоторых индукционных программ:
№ 1 Программа Альфа-ритм
Альфа-ритмы с частотой 7,5-13,5 Гц
характеризуются состоянием расслабленности и интеллектуальным спокойствием. Они возникают при закрывании глаз и связаны с чувством приятного покоя. Начало медитативного расслабления связано с альфа-ритмом, который характеризуется особым единением тела и духа.
№ 2 Программа Бета-ритм
Бета-ритм описывается как нерегулярная небольшая волна в частотном диапазоне 14-30 Гц. Он характерен для концентрации, направленной вовне, и бодрствующего, готового к тревоге состояния. Логическое мышление, интеллектуальная деятельность и напряженная работа также являются выражением бета- ритма, как и чувства беспокойства и состояния, близкие к состояниям страха. Большая часть бета- волн коррелирует с усиленным выбросом гормонов стресса (адреналин, норадреналин). Именно этот ритм в избытке у современного человека, в том числе и у детей.
№ 3 Программа Тета-ритм
Тета-ритмы в частотном диапазоне 4-7 Гц отвечают за определенные фазы сна и за глубокую медитацию. На передний план выходит активизация более глубоких слоев сознания. Интеллектуальное мышление отключается, активизируется воображение, образная память и интуиция. В этом частотном диапазоне выражено обучающее содержание, т.к. отсутствует фильтр аналитического мышления. У детей регистрируется большая составляющая тета- ритмов.
№ 4 Программа Дельта-ритм
№ 5 Программа покоя
Применяется для стабилизации нервной системы.
Основные показания: стрессовые состояния, нервозность, фобии, вегетативная дистония, психосоматические жалобы со стороны сердечнососудистой системы и ЖКТ (язвенная болезнь).
№ 6 Программа сна
Показана при бессоннице и любых нарушениях сна, всех состояниях беспокойства, которые сопровождаются нарушением сна, или не могут быть убраны применением программы покоя.
№ 7 Детская программа
Стабилизация детской психики.
Показания: детские страхи и фобии, лимфатический диатез со всеми последствиями (рецидивирующие синуситы, бронхиты, тонзиллиты), ночное недержание мочи, трудности с обучением и усидчивостью (гиперкинетический синдром), снижение активности иммунной системы, аллергии, шум в ушах, в качестве вспомогательного средства при детских нарушениях речи;
Для взрослых – если основа нынешнего заболевания лежит в детстве!
№ 8 Программа стресса I
Предназначена для психических блокад и высвобождения пациента из спирали стресс-болезнь-стресс.
Показания: состояние психической блокады, конфликтные стрессовые состояния.
№ 9 Программа стресса II
Оказывает специфическое воздействие на регуляцию иммунологического состояния пациента, так как механизмы стресса тесно связаны с иммунной системой. Стресс приводит к стойкому сдвигу гормонального баланса и тем самым к постоянному угнетению иммунной системы. Следствием являются не только иммуноподавляющие заболевания, но и аутоагрессивные состояния.
Показания: дегенеративные заболевания, связанные с иммунной системой: ревматические заболевания, аллергии, микозы, лимфатический диатез, в профилактических целях для повышения защитных сил.
№ 10 Программа стресса III
Основная программа при лечении нарушений эндокринной ругуляции, вызванной стрессовой ситуацией.
Показания: как основная программа при всех заболеваниях, связанных с недостаточностью эндокринных желез: артрито-ревматоидный синдром, аллергоз, экзема, язва двенадцатиперстной кишки, астма, синусопатия, эмфизема легких, лимфогенные нарушения (отеки), гипотония, мигрень, геммороидальные узлы, варикозное расширение вен, дисменорея, миома, фимоз, почечнокаменная болезнь, сахарный диабет; эндокринные нарушения, гормонально-вегетативный синдром (включая нервную анорексию или булимию), импотенция/фригидность, нарушения либидо, остеопороз, климактерический период/половое созревание.
№ 11 Программа стресса IV
Является базовой программой при всех видах «колющих» болей, используется для снятия спазма.
Показания: мигрень, цефалгии; все виды спазмов, спастические боли в области плеча и затылка; пупочные колики у детей. Противопоказания: опухоли.
№ 12 Программа депрессии I
Предназначена для равномерного «пробуждения» пациента.
Показания: депрессии без состояний страха, усталость, безрадостность, разбитости, состояние выздоровления. Противопоказания: маниакальная фаза депрессии с состоянием страха.
№ 13 Программа депрессии II
Показания: маниакальные фазы депрессии, беспокойство, нервозность, фобии, состояние страха, конфликтные, стрессовые ситуации, «вегетативная дистония», вегетативные расстройства ЖКТ (так же язвенная болезнь); повышенное количество холестерина, триглицеридов и гамма GT, состояния напряжения плечевого пояса и позвоночника.
№ 14 Программа депрессии III
Применяется при лечении нарушений эндокринной регуляции, вызванной различными видами депрессий. В данном случае важно найти причину заболевания и начать соответствующую терапию.
Показания: депрессия климактерического периода, депрессия менструального периода, депрессия периода полового созревания.
№ 15 Церебральная программа
Благодаря прохождению всех частотных диапазонов организм стимулируется, что соответствует церебральному тренингу. Показания: активизация интеллектуальной деятельности, способствует ясности и активности головного мозга, артериосклероз, экспериментальное лечение при болезни Альцгеймера, экспериментальное лечение при болезни Паркинсона.
№16 Программа обучения
Во время воздействия этой программы пациент чувствует глубокое расслабление, которое соответствует высокой степени интеллектуальной готовности. Программа синхронизирует ритм головного мозга, снимает одновременно все стрессовые нагрузки у обучаемого, позволяет извлечь из подсознания забытые знания. При применении программы обучения интервал времени 25 минут, который способствует эффективному обучению. Отключаются внешние раздражители и внутренний покой облегчает пациенту понимание содержания обучения.
Так как глаза должны быть закрыты, обучение возможно только аудиоспособом, например, в виде самонаговариваемой кассеты. При этом результаты часто бывают удивительными. С терапевтическими целями программа проводится 1-2 сеанса в неделю.
Показания: слабая обучаемость, обучаемость иностранным языкам, нарушения концентрации, снижение остроты зрения, слуха без органических нарушений, страх перед экзаменами, забывчивость, нарушения координации, нарушение засыпания перед экзаменами, школьный стресс, артериосклероз.
№ 17 Программа «Мышечная релаксация»
У многих людей сохраняется постоянное напряжение мышц и других систем организма, которое негативно сказывается на общем самочувствии. Данная программа особенно полезна для снятия мышечного напряжения. В процессе исполнения программы пациент должен сосредоточится на отдельных мышечных группах, где имеется напряжение. Целесообразно в процессе проведения сеанса осуществлять напряжение и расслабление соответствующей группы мышц. При этом высоким частотам бета-ритма соответствует напряжение, а низким частотам дельта-ритма – расслабление. В конце сеанса необходимо, чтобы пациент «просканировал» свой организм и отметил изменения в состоянии расслабления тела и ума.
Это состояние можно запомнить и вызывать в начале следующего сеанса. Данная программа хорошо сочетается с мануальной терапией.
№ 18 Программа прояснения разума
Создана для борьбы с бессонницей. Это программа вводит пациента из Бета- в Дельта-состояние. Её можно использовать перед отходом ко сну или другие моменты дня, когда необходимо освободится от навязчивых мыслей для того, чтобы сконцентрировать мышление.
Программа расширяет возможности подсознания для поиска ответов, которые сложно получить путем сознательного обдумывания.
№ 19 Программа по развитию творческих способностей
Помогает расширить доступ к творческим кладовым подсознания. Усиливающий эффект тета-состояния (ритма) приводит к лучшему решению проблем и задач, выработке образов, которые могут быть метафорами для творческих решений.
Расширение возможностей сознания – основная цель данной программы. На протяжении всей истории человечества многие творческие знаменитости пользовались искусством мечтать в состоянии, близком ко сну, для разрешения великих проблем. Программа позволяет легче достичь подобного творческого состояния, так как тренирует готовность к воображению, кодирует образы для лучшего запоминания и обработки их в сознании таким образом, чтобы более полно использовать их значение. Программа может применяться достаточно регулярно и даже ежедневно.
№ 20 Программа обезболивания
Помогает более успешно справляться с напряженными головными болями и другими формами дискомфорта, используя силу метода «метафорическая трансформация боли». Вы можете уменьшить, а часто и полностью снять хронические боли и расширить возможности Вашего организма к самовыздоровлению.
Известна способность индукционной терапии повышать уровень эндорфинов, введение в состоянии гипноза, медитации, что позволяет управлять болью. Результаты особенно заметны, когда боль вызвана психофизиологическими расстройствами, то есть имеет стресс-реактивный характер. Многие заболевания, связанные с болью, в том числе и те, которые имеют первично физическую причину, способствуют развитию эмоционально-стрессовых расстройств, что приводит к развитию «порочного круга». Применение описываемой программы позволяет разорвать этот круг и существенно ослабить или устранить боль.
№ 21 Энергизирующая программа
Позволяет осуществить быструю энергизацию организма, что особенно важно после утреннего пробуждения или после сильной усталости.
№ 22 Спортивная программа
Позволяет одновременно расслаблять и тонизировать. Сеанс придает состояние сосредоточения перед началом спортивных соревнований.
Поделиться в соц.сетях:
Что такое индукционная терапия
ФГБНУ Научно-исследовательскийинститут ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва
Системные васкулиты (СВ), ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), являются жизнеугрожающими аутоиммунными заболеваниями, для которых характерно полиорганное поражение. В соответствии с современной классификацией группа АНЦА-СВ включает гранулематоз с полиангиитом (ГПА), микроскопический полиангиит (МПА) и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА), объединенные общностью патогенеза с ключевой ролью гиперпродукции АНЦА, сходством клинического течения и прогноза [1]. Необходимость ранней диагностики АНЦА-СВ и неотложного назначения активной терапии продиктована упорным, прогрессирующим течением этих заболеваний с фатальным прогнозом в отсутствие своевременного и адекватного лечения. Так, средняя продолжительность жизни больных ГПА без лечения не превышает 5 месяцев, летальность за первый год болезни достигает 82% [2]. МПА отличает худший прогноз по сравнению с другими формами АНЦ-СВ [3, 4].
Лечение АНЦА-СВ подразделяют на этапы индукционной и поддерживающей терапии. Термин «индукционная терапия» (ИТ) применяют по отношению к протоколам лечения, направленным на достижение ремиссии заболевания. Современное лечение аутоиммунных заболеваний, так же как и онкогематологической патологии, осуществляют в соответствии с протоколами, разработанными в результате систематически и транспарентно развивающегося международного научного процесса и представляющими собой научнообоснованные, ориентированные на практику руководства. Такие рекомендации, как правило, одобрены консенсусом комиссии экспертов в соответствии с рейтинговой схемой, включающей общепринятые понятия: уровень доказательности и силу рекомендации [5]. Так, уровень доказательности Ia и Iв обоснован как минимум одним рандомизированным контролируемым клиническим исследованием хорошего качества, непосредственно посвященным теме данной рекомендации и демонстрирующим общую устойчивость результатов.
Системные проблемы в лечении АНЦА-СВ могут быть связаны с неполным выполнением или ошибочным применением в условиях реальной клинической практики научно-обоснованных протоколов лечения. Повсеместно в мире обращают внимание на рост несоответствия между теоретическими знаниями и прикладной деятельностью [6]. С другой стороны, жесткое внедрение протоколов диагностики и лечения может приводить к сужению врачебного мышления.
В настоящее время при АНЦА-СВ эффективно применяют два общепринятых протокола ИТ: стандартное лечение циклофосфаном (ЦФ) в сочетании глюкокортикоидами (ГК) и пополнившую в последние годы арсенал ИТ биологическую анти-В-клеточную терапию ритуксимабом (РТМ) [7]. Поздняя диагностика и запоздалое назначение ЦФ или РТМ способствуют более тяжелому течению АНЦА-СВ с необратимым повреждением органов, присоединением осложнений, повышением риска рецидива.
Несмотря на высокую эффективность при АНЦА-СВ и относительную безопасность новой стратегии с использованием РТМ, в т.ч. для больных с длительным рецидивирующим течением заболевания или рефрактерных к ЦФ [8–11], стандартная схема, включающая ЦФ, по-прежнему обоснованно сохраняет равноправное значение как метод лечения первого ряда.
При планировании ИТ необходимо учитывать ряд факторов, в первую очередь тяжесть течения АНЦА-СВ и наличие коморбидной патологии. Рациональное и персонифицированное назначение ИТ базируется на оценке степени активности (индекс активности) [12] и фазы клинического течения (дебют, рецидив, ремиссия), определении риска тяжелых осложнений заболевания и факторов неблагоприятного прогноза [13], степени повреждения органов или тканей (индекс повреждения) [14], которое в отличие от воспалительной активности не будет поддаваться обратному развитию в результате лечения.
Выделяют рефрактерный вариант течения АНЦА-СВ, при котором отсутствует обратное развитие клинических проявлений заболевания или наблюдается увеличение клинической активности, несмотря на стандартную ИТ в течение 6 недель. В таких случаях эффективным может быть назначение РТМ или альтернативных методов лечения. В реальной клинической практике одним из распространенных заблуждений считается преувеличение возможностей ГК для контроля АНЦА-СВ.
Вместе с тем хорошо известно, что монотерапия ГК не оказывает существенного влияния на прогноз АНЦА-СВ. Так, выживаемость больных ГПА при монотерапии ГК не превышает трех лет [15]. Сроки назначения ГК не влияют на тяжесть последующего течения ГПА, в то время как позднее назначение ЦФ в два раза увеличивает риск генерализации ГПА и способствует более тяжелому течению с высокой клинической активностью и персистенции гранулематозного воспаления [16]. В крупном европейском исследовании недавно было продемонстрировано, что индекс повреждения АНЦА-СВ определяется продолжительностью примененияГК (наряду с возрастом, тяжестью дебюта и частотой рецидивов заболевания) [17].
В то же время применение ГК занимает определенное и важное место в схеме ИТ, а отмену ГК относят к факторам риска рецидива АНЦА-СВ, как и отмену лечения иммуносупрессантами, низкую кумулятивную дозу ЦФ, эпитопную специфичность АНЦА к протеиназе-3, персистенцию АНЦА в период ремиссии и гранулематозное поражение дыхательных путей [18, 19].
Неэффективность монотерапии и частые серьезные побочные эффекты терапии высокими дозами ГК (табл. 1) [20] способствовали разработке схем лечения АНЦА-СВ, включающих иммуносупрессанты, прежде всего ЦФ. В 1985 г. исследования А. Fauci, посвященные внедрению ЦФ и ГК для лечения СВ, были причислены Стэнфордским Университетом к одним из наиболее важных достижений последних двух десятилетий в лечении ревматических заболеваний.
Эффективность применения ЦФ обусловлена прежде всего его сильной антипролиферативной активностью [21], что подтверждается мощным подавлением продукции антител плазматическими клетками и нарушением функции Т-лимфоцитов при введении ЦФ в пролиферативную фазу иммунного ответа. Предшественники клеток, продуцирующих антитела, особенно высокочувствительны к ЦФ, поскольку являются быстропролиферирующей популяцией. Функции регуляторных Т-клеток более чувствительны, чем функции цитотоксических эффекторных предшественников, ЦФ в большей степени, чем Th1-зависимые иммунные реакции, подавляет Th2. Прием низких доз ЦФ вызывает преимущественно депрессию клеточного иммунитета, а пульсовое введение высоких доз – гуморального иммунитета. Таким образом, сила повреждающего действия на лимфоидную и миелоидную ткани зависит от способа введения ЦФ и его дозы [22].
Применение ЦФ способствовало значительному повышению выживаемости больных АНЦА-СВ, которая при ГПА достигает 82% за 5 лет болезни [21]. В то же время по-прежнему сохраняется проблема летальности, обусловленная не только проявлениями АНЦА-СВ, но и побочными эффектами терапии.
Принципы безопасного применения ЦФ, разработанные в онкологии [22], применяют при лечении больных АНЦА-СВ. В первую очередь они включают приоритетное использование внутривенного пульсового введения ЦФ в связи с его низкой токсичностью по сравнению с назначением внутрь [24]. В исследовании CYCLOPS продемонстрировано отсутствие различий в частоте достижения ремиссии АНЦА-СВ при применении ЦФ в режиме ежедневного приема внутрь или пульсового внутривенного введения [24]. Одновременно внутривенный режим позволяет снизить кумулятивную дозу ЦФ при сохранении терапевтического эффекта и уменьшить частоту побочных эффектов. Снижение риска нейтропении при внутривенном введении ЦФ относят к главному фактору уменьшения инфекционных осложнений. С другой стороны, в долгосрочной перспективе снижение кумулятивной дозы ЦФ может ассоциироваться с более высоким риском рецидива АНЦА-СВ [18].
Всем пациентам с дебютом АНЦА-СВ, представляющим угрозу для жизни или необратимого повреждения органов, рекомендована ИТ, включающая сочетанное применение ГК и внутривенно ЦФ или РТМ (в соответствии с рекомендациями 2014 г. Британского ревматологического общества и Британской ассоциации ревматологов по лечению АНЦА-СВ уровень/сила рекомендации 1a/А, окончательный консенсус 100%) [7].
В отношении больных АНЦА-СВ без повреждения почек или других органов (например, при изолированном поражении верхних дыхательных путей без компьютерно-томографических признаков деструкции костной ткани) может обсуждаться альтернативная ИТ с назначением препарата второго ряда метотрексата (МТ) (1b/А, 90%) или в случае его непереносимости – микофенолата мофетила (ММФ) (2а/В, 90%) [7]. Вместе с тем, по данным исследования NORAM, при сравнительном наблюдении в течение 18 месяцев пациентов с АНЦА-СВ без тяжелого поражения почек в результате лечения ЦФ безрецидивный период был продолжительнее и безрецидивная выживаемость выше, чем в группе МТ [25]. Об эффективности ММФ при АНЦА-СВ свидетельствуют предварительные результаты исследования MYCYC, в соответствии с которым ММФ не уступает ЦФ в отношении индукции первичной ремиссии [26].
Среди причин возможной недостаточной эффективности ЦФ следует отметить позднюю диагностику и позднее начало лечения, наличие прогностически неблагоприятного варианта АНЦА-СВ, неадекватные схемы ИТ, быстрый переход к поддерживающей схеме лечения или прерывание лечения – нередко в связи с присоединением инфекционных осложнений.
В реальной клинической практике присутствует тенденция к необоснованному искажению протокола стандартной ИТ в виде применения редуцированных доз ЦФ, удлинения интервала между инфузиями, игнорированию контроля общей кумулятивной дозы ЦФ, недостаточному мониторингу показателей безопасности и эффективности лечения.
АНЦА-СВ свойственно рецидивирующее течение, риск развития обострения выше среди больных ГПА (64%) по сравнению с МПА или ЭГПА (35–34%) [27]. Риск рецидива сохраняется и в долговременной перспективе, поэтому после достижения ремиссии необходим регулярный мониторинг состояния пациентов первоначально через 3 месяца, затем каждые 6 месяцев, а при сохранении долговременной стойкой ремиссии ежегодно (2b/В, 100%) [7]. При развитии рецидива возобновляют лечение в соответствии с протоколом ИТ.
Рекомендовано внутривенное введение ЦФ 15 мг/кг в течение 40–60 минут, первоначально с интервалом в две недели (первые 2–3 инфузии), затем каждые 3 недели (1a/А, 90%) [7]. Однократная доза ЦФ не должна превышать 1,5 г. Перед инфузией ЦФ проводят гидратацию (например, введение 1 л изотонического раствора), а в последующие 3 дня увеличивают прием жидкости до 3 л в сутки, рекомендуют частое опорожнение мочевого пузыря.
Продолжительность каждого курса ЦФ должна быть не менее 3 месяцев, но не превышать 6 месяцев (1b/B, 90%) [7], более длительное лечение ассоциируется с повышением частоты побочных эффектов, в первую очередь инфекционных. Поскольку долгосрочная токсичность ЦФ определяется суммарной дозой всех курсов, общая кумулятивная доза ЦФ, по мнению ведущих экспертов, не должна превышать 25 г (3/C, 90%) [7, 25, 28].
Возможность перехода на поддерживающую терапию через 3–6 месяцев лечения ЦФ обоснована клиническими исследованиями [18]. После отмены ЦФ поддерживающее лечение проводят азатиоприном (АЗ) 2 мг/кг/сут с возможным снижением дозы до 1,5 мг/кг/сут через год (А), лефлуномидом 20–0 мг/сут или ММФ 1–2 г/сут (В).
Важной составляющей частью ИТ является применение высоких доз ГК (С), способных ингибировать синтез провоспалительных простагландинов, лейкотриенов, брадикинина, гистамина, фосфолипаз, нитроксильных радикалов и экспрессию адгезивных молекул, резко ограничивать такие проявления воспаления, как отек, расширение сосудов, приток нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления, что одновременно служит причиной снижения защиты организма против инфекций [29, 30]. В отличие от Т-лимфоцитов В-лимфоциты относительно мало чувствительны к иммуносупрессивному действию ГК. Так, доза преднизолона (ПЗ) 20 мг/сут не оказывает влияния на функциональную активность нейтрофилов, продукцию антител или концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови.
В основе эффектов ГК лежит геномный механизм, основанный на взаимодействии с факторами транскрипции. В то же время при назначении высоких и сверхвысоких доз ГК включаются негеномные механизмы с изменением свойств биомембран, подавлением экспрессии рецепторов, регуляцией активации лимфоцитов, ингибицией синтеза провоспалительных цитокинов.
ГК назначают внутрь или при высокой активности АНЦА-СВ, поражении жизненно важных органов, неблагоприятных прогностических признаках применяют внутривенное пульсовое введение метипреда (МП) суммарно в дозе 0,5–3 г (В) [31]. При индукционном пульсовом введении МП в ряде случаев может быть эффективна редуцированная доза ПЗ внутрь (С). Рекомендованная доза ПЗ внутрь 1 мг/кг/сут утром (не более 80 мг) до достижения эффекта, как правило, не менее месяца. В дальнейшем дозу ПЗ постепенно снижают по 1,25 мг – на 25% в месяц до достижения дозы ПЗ 20 мг/сут, затем на 10% каждые 2 недели до 10 мг/сут, далее со скоростью 1,25 мг каждые 4 недели.
В период индукции ремиссии ежемесячно оценивают эффективность лечения и активность АНЦА-СВ. Если ремиссия не достигнута, заболевание рассматривается как рефрактерное и требуется альтернативная терапия. При рефрактерности ЦФ или при его непереносимости может быть высокоэффективно лечение РТМ (B), однако рутинного сочетания ЦФ и РТМ следует избегать в связи с повышением риска побочных эффектов, в первую очередь нейтропении и инфекций [32–34].
Несмотря на существование научно обоснованного протокола ИТ, применение ЦФ, несомненно, требует персонифицированного подхода. Поскольку реакция иммунной системы в ответ на лечение является во многом индивидуальной, каждое последующее введение ЦФ осуществляют с учетом реакции пациента на предыдущее введение. На протяжении всего лечения ЦФ и ГК проводят тщательный мониторинг возможных осложнений и при необходимости модифицируют протокол в соответствии с показателями безопасности.
Регулярно контролируют число лейкоцитов периферической крови и снижают дозу ЦФ при выявлении лейкопении и/или нейтропении (1b/В, 100%) [7]. Общий клинический анализ крови выполняют на 7–10-й день после первого внутривенного введения ЦФ. При снижении числа лейкоцитов крови менее 3×109/л (нейтрофилов менее 1,5×109/л) уменьшают последующую дозу ЦФ на 40% (если лейкоциты 1–2×109/л, нейтрофилы 0,5–1,0×109/л) или на 20% (если лейкоциты 2–3×109/л, нейтрофилы 1,0–1,5×109/л). Даже при восстановлении в день инфузии ЦФ лейкоцитов до 4×109/л (нейтрофилов до 2×109/л), дозу ЦФ следует снижать. В дальнейшем каждый раз накануне дня инфузии ЦФ контролируют общий анализ крови. При снижении числа лейкоцитов менее 4×109/л (нейтрофилов менее 2×109/л) лечение ЦФ откладывают до нормализации показателей, еженедельно контролируя общий анализ крови. При последующем развитии эпизода лейкопении и/или нейтропении плановую дозу ЦФ снижают на 25%.
Лечение ЦФ может сопровождаться разнообразными осложнениями (табл. 2), в первую очередь инфекционными.
Только за первый год стандартной терапии серьезные побочные эффекты отмечаются у каждого четвертого пациента [35]. Около трети от общего числа летальных исходов ГПА составляют побочные эффекты длительной терапии ЦФ, и в первую очередь инфекции. Инфекционные осложнения и развитие лейкопении служат независимыми предикторами неблагоприятного исхода.
Для профилактики пневмоцистной пневмонии назначают триметоприм/сульфаметоксазол в дозе 960 мг 1–2 раза в сутки или 3 раза в неделю (B). При его непереносимости альтернативой являются ингаляции пентамидина 300 мг 1 раз в месяц. Поскольку инфекции, в т.ч. носительство Staphylococcus aureus, провоцируют обострения ГПА [36], рекомендовано длительное применение мупироцина местно на слизистую оболочку полости носа (С). Проводят вакцинацию против пневмококковой инфекции, гепатита В и гриппа (С).
Пациентам, получающим высокие дозы ЦФ и ГК, рекомендовано проведение противогрибковой профилактики с назначением внутрь флуконазола или амфотерицина (3/С, 100%) [7]. Эффективность нистатина не превышет эффективности плацебо по данным мета-анализа превентивного применения противогрибковых препаратов у больных, получающих иммуносупрессанты [28].
Хорошо известно повреждающее действие ЦФ в отношении мочевого пузыря в виде геморрагического цистита и рака мочевого пузыря [37]. Установлена зависимость развития этих осложнений от кумулятивной дозы ЦФ [38]. Риск рака мочевого пузыря возрастает при суммарной дозе ЦФ более 30 г [28]. Он может развиваться через продолжительное время после окончания лечения ЦФ [28] и требует тщательного обследования больных персистирующей гематурией. Всем больным, ранее получавшим ЦФ, следует неопределенно долго и регулярно (каждые 3–6 месяцев) контролировать общий анализ мочи (2b/C, 100%) [7].
Для снижения риска повреждения мочевого пузыря превентивно назначают внутривенное введение 2-меркаптоэтансульфоната натрия (2b/С, 100%) [7], который защищает мочевые пути от токсичного метаболита ЦФ акролеина. Разовая доза препарата составляет 20% от дозы внутривенного ЦФ, 2-меркаптоэтансульфонат натрия вводят внутривенно непосредственно перед инфузией ЦФ и затем через 2 и 6 часов после нее внутривенно или внутрь.
Поскольку фармакологической активностью обладают только реактивные метаболиты ЦФ, образующиеся в печени под действием монооксигеназ, при нарушении метаболической активации, например при патологии печени, ЦФ теряет свою фармакологическую активность. Метаболиты ЦФ, в первую очередь акролеин, опосредуют его токсическое действие. Таким образом, токсические и иммуносупрессивные эффекты ЦФ тесно связаны между собой. Интересно, что гипергликемия блокирует разрушение активных метаболитов ЦФ, изменяя его фармакокинетику и увеличивая противоопухолевую активность при злокачественных новообразованиях [39]. ЦФ проявляет гепатотоксичность [40], и в процессе лечения необходим плановый мониторинг печеночных трансаминаз (C).
Процедура гемодиализа эффективно удаляет из циркуляции ЦФ и его активные метаболиты [41, 42]. Больным, получающим гемодиализ, перед проведением трансплантации почки назначают высокие дозы ЦФ без усиления токсичности [42, 43].
При хронической почечной недостаточности (ХПН) отмечено повышение и пролонгация концентрации ЦФ в сыворотке крови [41, 44–46]. В то же время не установлена связь между выраженностью ХПН и глубиной или продолжительностью миелосупрессии у больных поражением почек даже при применении сверхвысоких доз ЦФ [47]. У пациентов с миеломной болезнью не обнаружено корреляции между клиренсом креатинина и клиренсом ЦФ или его метаболитов [48]. Вместе с тем, по общему мнению, при АНЦА-СВ рекомендовано снижение дозы внутривенного ЦФ при повышении уровня креатинина или в пожилом возрасте (табл. 3) [7, 41].
Наличие ХПН не влияет на степень иммуносупрессии, вызванной АЗ. Тем не менее пациентам с недостаточным клиренсом креатинина рекомендовано снижение дозы АЗ на 25% (при клубочковой фильтрации 10–50 мл/мин) или 50% (менее 10 мл/мин) [49].
Накоплен опыт, свидетельствующий о хороших перспективах трансплантации почки больным АНЦА-СВ. В настоящее время при АНЦА-СВ выживаемость больных после трансплантации почки и функциональная выживаемость почечного трансплантата выше, чем при других заболеваниях почек, наблюдается снижение риска рецидива васкулита после трансплантации. Поскольку летальность пациентов несколько выше при выполнении трансплантации менее чем через один год после индукции ремиссии, целесообразно ее проведение по истечении этого срока [50].
Таким образом, стандартная ИТ может быть эффективной для 90% больных АНЦА-СВ [24], основой успешной ИТ является поддержание тонкого баланса между применением рекомендованного режима дозирования препаратов, достаточного для стойкого подавления активности АНЦА-СВ и одновременного сдерживания риска разнообразных осложнений лечения.