трансплантация костного мозга ребенку
Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга в детской онкологии
Трансплантация (пересадка) гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) костного мозга и периферических стволовых клеток является одним из ведущих методов лечения детей, страдающих злокачественными опухолями.
Необходимо отметить следующие принципиально важные моменты, от которых зависит успех выполнения ТГСК:
ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток называется введение реципиенту (больному) взвеси гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) после назначение ему миелоаблативных доз облучения и (или) максимально переносимых доз цитостатических (противоопухолевых) препаратов.
В зависимости от источника получения трансплантируемых клеток ТГСК подразделяется на следующие виды:
Показания к выполнению алло-ТГСК у детей со злокачественными опухолями:
Показания для проведения ауто-ТГСК у детей со злокачественными опухолями:
Злокачественные заболевания системы крови.
Абсолютными показаниями для выполнения алло-ТКМ при наличии HLA-совместимого донора костного мозга являются:
Безрецидивная выживаемость в течение 5 лет у больных ХМЛ, перенесших алло-ТКМ в хронической стадии, составляет 50-60%, ОЛЛ (высокий риск, 1-2 ремиссия) – 50-60%, ОнеЛЛ – 45-65%.
После ауто-ТКМ у детей 5-летняя безрецидивная выживаемость при экстрамедуллярном рецидиве ОЛЛ достигает 65%, а при ОнеЛЛ – 50%.
Тем не менее до настоящего времени нет однозначного времени о сроках выполнения алло-ТГСК и ауто-ТГСК у детей при ОЛЛ и ОнеЛЛ, болезни Ходжкина и неходжкинских лимфомах, поскольку результаты стандартной химиотерапии в некоторых случаях не уступают эффективности ТГСК.
РЕЖИМЫ КОНДИЦИОНИРОВАНИЯ
Эффект цитостатической химиотерапии и лучевой терапии при злокачественных опухолях зависит от дозы назначаемых препаратов и дозы облучения. Режимом кондиционирования называется назначение миелоаблативных доз и (или) максимально переносимых доз цитостатических препаратов с целью достижения высокого уровня иммуносупрессии и по возможности полной эрадикации кроветворения (нормального и злокачественного клонов) реципиента перед введением ему ГСК костного мозга или периферической крови.
Степень иммуносупрессии определяет не только приживление аллогенного костного мозга, но вероятность реакции отторжения трансплантата после алло-ТГСК. Выбор комбинации различных цитостатиков и лучевой терапии перед ТГСК зависит от источника трансплантируемых клеток (аллогенный, аутологичный), типа и стадии заболевания )заболевания системы крови, солидные опухоли, рецидив, ремиссия).
Наиболее распространенные режимы кондиционирования
Использование сверхвысоких доз цитостатиков и лучевой терапии часто приводит к развитию осложнений со стороны внутренних органов (сердца, печени, легких, почек и др.) как в ближайшие сроки после назначения высокодозной химиолучевой терапии, так и в отдаленном периоде.
ПОДБОР ДОНОРА КОСТНОГО МОЗГА (ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК)
Одним из основных факторов, определяющих успешность выполнения алло-ТКМ, является подбор совместимого по HLA- системе донора костного мозга (периферических стволовых клеток) Донором костного мозга может являться полностью совместимый по HLA-системе здоровый человек в возрасте до 50 лет.
В случае отсутствия полностью совместимого донора возможно использование частично совместимого донора. При выборе донора костного мозга не имеют различия по группе крови и половой хромосоме.
Подбор донора периферических стволовых клеток (ПСКК) осуществляется на основании принципов выбора донора костного мозга.
ВЗЯТИЕ КОСТНОГО МОЗГА
Забор костного мозга выполняется под общей анестезией (наркозом), хотя возможно использование перидуральной (спинномозговой) анестезией. Костный мозг получают с помощью игл с большим диаметром отверстия путем множественных пункций гребня крыла подвздошной кости с обеих сторон. Объем костного мозга, получаемы в результате этой процедуры, не должен превышать 10-15 мл/кг массы тела донора.
С целью профилактики развития острой реакции “трансплантат против хозяина” (РТПХ) возможно удаление Т-лимфоцитов с помощью моноклональных антител из аллогенного костного мозга перед его введением. Аутлогичный костный мозг может быть очищен от примеси злокачественных клеток с использованием цитостатиков.
Процедура взятия (эксфузии) костного мозга не вызывает серьезных осложнений у 99% доноров, однако развитие осложнений может быть обусловлено влиянием наркоза или состоянием после быстрой кровопотери.
Инфузия (введение) костного мозга реципиенту при алло-ТКМ или сингенной ТКМ производится внутривенно, капельно, через 24-48 часов после окончания химио- или лучевой терапии. Введение аутологичного костного мозга проводится тем же способом, максимально быстро после его размораживания при температуре +42…+45 гр.С.
ВЗЯТИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
До последнего времени основным источником ГСК при трансплантации был костный мозг (аллогенный, аутологичный).
Вместе с тем ТКМ имеет ряд недостатков:
В вязи с этим была предложена ТПСКК, физиологической основой которой явились данные о выходе стволовых клеток из костного мозга в кровь.
ТПСКК имеет ряд преимуществ по сравнению с ТКМ:
Мобилизация ПСКК может выполняться с помощью цитостатиков (циклофосфан, ифосфамид и др.). Однако у детей основным средством для мобилизации ПСКК являются рекомбинантные ростовые факторы (нейпоген, граноцит, лейкомакс).
Забор ПСКК проводят обычно на 4, 5, 6-й дни с начала введения колониестимулирующего фактора (КСФ). В это время наблюдается значительное повышение количества лейкоцитов периферической крови (в 4-10 раз) и ГСК.
Криоконсервация ПСКК осуществляется методом, аналогичным замораживанию костного мозга.
ОСЛОЖНЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ДЕТЕЙ.
Осложнения раннего период после трансплантации (возникают в течение 100 дней после ТГСК).
1. Осложнения, связанные с назначением режима кондиционирования:
2. Осложнения, связанные с инфекциями.
Развитие тяжелых иммунодефицитных состояний после ТГСК приводит к возникновению различных инфекций (бактериальных, вирусных, грибковых), возникающих почти у всех больных на том или ином этапе после ТКМ.
Для профилактики и лечения таких инфекций назначаются соответствующие препараты.
3. Острая реакция “трансплантат против хозяина”.
При алло-ТКМ наиболее грозным осложнением и одной из основных причин смерти остается реакция “трансплантат против хозяина” (о.РТПХ), которая возникает в 30-60% случаев и обычно сопровождается появлением признаков приживления донорского (пересаженного) костного мозга.
При выполнении алло-ТКМ от неродственного совместимого донора костного мозга вероятность развития о.РТПХ возрастает до 80%. Острая РТПХ подразделяется на I, II, III и IV степени в зависимости от интенсивности клинических проявлений.
Существуют данные о взаимосвязи проявлений о.РТПХ с развитием в последующем рецидива злокачественного заболевания, поскольку параллельно о.РТПХ проходит так называемая реакция “трансплантат против лейкоза”.
Таким образом, о.РТПХ I и II степени является желательной, т.к. ее течение либо не требует специального лечения, либо находится под контролем. Это же касается о.РТПХ III и IV степени, но ее появление крайне опасно, так как терапия этого состояния нередко бывает безуспешной (при о.РТПХ III и IV степени смертность достигает 80-100%).
Клиническими проявлениями о.РТПХ являются:
Лечение о.РТПХ проводится большими дозами гормонов, возможно применение моноклональных антител.
4. Реакция отторжения (неприживления) донорских гемопоэтических стволовых клеток
Реакция отторжения (неприживления) донорских гемопоэтических стволовых клеток сопровождается развитием панцитопении и аплазии (снижение количества всех клеток крови и костного мозга) и возникает у 1-3% больных после алло-ТГСК.
Вероятность ее значительно возрастет (до 20%) у больных с анемией, после множественных переливаний крови, а также у получивших донорский костный мозг от частично совместимого донора или после удаления Т-лимфоцитов.
Мерами профилактики развития реакции отторжения являются проведение режима кондиционирования в полных дозах, а также назначение иимунодепрессантов в течение длительного периода времени после алло-ТГСК. При подозрении на отторжение трансплантата необходимо применение ростовых факторов (Г-КСФ, ГМ-КСФ, эритропоэтин).
5.Веноокклюзивная болезнь печени (ВОБ).
Тяжелое осложнение, возникающее у 10-60% больных после ТГСК. Заболевание обусловлено повреждением клеток печени высокими дозами цитостатических препаратов. Клинически ВОБ характеризуется желтухой, быстрым увеличением размеров печени, прибавкой веса, асцитом (скоплением жидкости в животе) и болями в брюшной полости.
При тяжелом течении ВОБ развиваются почечная недостаточность, снижение количества тромбоцитов, энцефалопатия (повреждение головного мозга). Первые признаки ВОБ могут появиться на 10-14 день после ТГСК.
Лечение ВОБ сложное и включает комплекс мероприятий, направленных на подержание вводно-электролитного баланса, мочегонных средств. При развитии почечной недостаточности показан гемодиализ (очищение крови с помощью аппарата искусственной почки).
В качестве мер профилактики развития ВОБ используют гепарин и простагландин Е.
Осложнения позднего периода после трансплантации (возникают позднее 100 дней после ТГСК).
1.Хроническая реакция” трансплантат против хозяина” (хр.РТПХ) наблюдается в 30% и более случаев после алло-ТКМ от HLA-совместимого донора костного мозга и может возникнуть как самостоятельно, так и быть продолжением в течении о.РТПХ.
Клиническими проявлениями хр.РТПХ являются склеротические изменения кожи, депигментация или гиперпигментация кожи, выпадение волос, поражение желудочно-кишечного тракта, легких, печени, суставов, мышц, глаз, атрофия лимфоидных органов.
Хроническая РТПХ подразделяется на ограниченную и распространенную в зависимости от степени вовлечения в процесс кожи и печени. Лечение хр.РТПХ проводится циклоспорином и гормонами. Возможно также сочетание с другими иммунодепрессантами (иммуран).
2.Задержка роста является особенностью течения посттрансплантационного периода у детей. Наиболее часто это осложнение встречается при включении в режим кондиционирования тотального облучения тела (ТОТ) и связано с влиянием больших доз облучения на выработку гормона роста (ГР).
Дефицит (нехватка) ГР наблюдается у 90% детей, подвегшихся облучению головы в момент режима кондиционирования и получавших эту терапию на этапе до ТГСК, а также у 40% детей. получавших облучение только в момент ТГСК.
3.Нарушение функции репродуктивных (воспроизводительных) органов и щитовидной железы. Изменение функции репродуктивных органов связано с непосредственным влиянием высокодозной химиотерапии и лучевой терапии. Менее чем у 10% женщин восстанавливается функция яичников в течение 3-7 лет после ТГСК. Сперматогенез (образование спермы) полностью отсутствует после проведения лучевой терапии, однако в течение длительного периода времени возможно его восстановление.
Нарушение функции щитовидной железы возможно у 40% больных после ТГСК и чаще всего развивается у детей с болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом), получавших облучение шеи.
4.Поражение глаз наиболее часто сопутствует развитию хр. РТПХ. Возникновение катаракты является осложнением высокодозной лучевой терапии и выявляется у 20% больных, имевших в режиме кондиционирования ТОТ.
5. Возникновение второй злокачественной опухоли. У больных после ТГСК увеличен риск возникновения второй опухоли (лимфома, лейкоз, опухоль головного мозга, меланома, рак печени, остеогенная саркома, рак щитовидной железы), что связано с применением химиотерапии, облучения и иммунодепрессантов.
Вероятность развития второй опухоли больше у пациентов, возраст которых был менее 30 лет на момент ТГСК и увеличивается параллельно длительности жизни после ТГСК.
Рецидивы (возврат) основного заболевания являются нередкой причиной смерти после ТГСК.
В связи с этим все большее внимание уделяется использованию иммунотерапии (интерлейкин-2, интерфероны и пр.) после трансплантации, особенно после проведения ауто-ТГСК.
Отделение трансплантации костного мозга
Отделение трансплантации костного мозга (ТКМ) в РДКБ было открыто в 1993 году для оказания специализированной помощи детям с гематологическими, онкологическими, иммунологическими заболеваниями и наследственными дефектами метаболизма, нуждающимся в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
В отделении накоплен большой опыт по проведению трансплантаций у детей со следующими заболеваниями:
Отделение ТКМ оснащено 12 палатами, оборудованными климатическими установками, обеспечивающими стерильный режим. Мощность отделения рассчитана для ежегодного проведения 80–100 трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток костного мозга, стволовых клеток периферической и пуповинной крови. Отделение имеет в своей структуре операционную для получения гемопоэтических клеток из периферической крови. Забор костного мозга проводится в условиях операционного блока РДКБ. В лаборатории отделения ТКМ осуществляется обработка трансплантатов и, при необходимости, хранение в криобанке.
В отделении проводят следующие виды трансплантаций:
Около 80% трансплантаций, выполняемых в РДКБ, являются аллогенными. В отделении организована собственная служба по поиску неродственных доноров костного мозга, разработан алгоритм работы с российскими и международными регистрами. Внедрены все виды трансплантации гемопоэтических клеток при всех показаниях. Достигнуты результаты выживаемости, полностью соответствующие лучшим стандартам. Разработаны новые эффективные протоколы трансплантации при широком спектре злокачественных и незлокачественных заболеваний. Осуществлен идеологический и технологический прорыв в области трансплантации от неродственных и гаплоидентичных доноров, позволивший резко снизить количество и тяжесть посттрансплантационных осложнений.
В настоящее время в отделении широко используются оригинальные протоколы диагностики и лечения при трансплантации костного мозга, освоены инновационные методики, позволяющие повысить эффективность проводимого лечения и улучшить статистические показатели отделения. Оптимизированы схемы кондиционирования, режимы профилактики и лечения реакции «трансплантат против хозяина» и отторжения трансплантата, методики деконтаминации, профилактики и лечения инфекционных осложнений. Внедрены в практику методы иммуномагнитной клеточной деплеции трансплантата. В области совершенствования контроля за рецидивом основного заболевания проведена модификация протоколов кондиционирования согласно современным тенденциям, разработаны схемы клеточной иммуноадаптивной терапии, качественный контроль минимальной остаточной болезни, гемопоэтического химеризма, схемы таргетной терапии моноклональными антителами, внедрено использование флударабина с целью терапии иммунологического отторжения трансплантата. Разработанная методика трансплантации пациентам с рассеянным склерозом обуславливает быструю и долгосрочную эффективность лечения. Уникальной является технология трансплантации пациентов с синдромом Гурлер и остеопетрозом. Для пациентов с первичными иммунодефицитными состояниями, имеющими тяжелые инфекционные или аутоиммунные осложнения, персонифицированный подход к лечению позволил получить отличные результаты.
В плане оптимизации диагностики, профилактики и лечения инфекционных осложнений усовершенствован инфекционный контроль (модернизирован инфекционный мониторинг, своевременно внедряются в практику новые эффективные препараты, совершенствуется алгоритм проведения превентивной терапии при трансплантации), полностью решена проблема клостридиальной инфекции в отделении. Разработаны схемы клеточной терапии, позволяющие ускорить иммунореконституцию и решить вопрос гипофункции трансплантата. Оптимизированы и внедрены новые технологии для профилактики и лечения иммунных осложнений трансплантации, при этом предусмотрены методы иммуномодуляции и клеточной терапии (донорские лимфоцитарные фракции, мезенхимальные стволовые клетки, Т-регуляторные клетки). Модифицированы схемы профилактики и лечения с расширением иммуносупрессивного арсенала, развивается узконаправленная таргетная терапия, селективная иммуносупрессия.
Выживаемость пациентов в течение первых шести месяцев после проведенной трансплантации за последние годы повысилась до 98%. Частота тяжелой реакции «трансплантат против хозяина» уменьшилась до 15%, ЦМВ-болезни — до 5%. Внедрена методика экстракорпорального фотофереза.
Работа в плане минимизации риска токсических осложнений, обусловленных режимом кондиционирования (кондиционирование со сниженной токсичностью для пациентов с врожденной и приобретенной апластической анемией, промежуточного риска острого миелобластного лейкоза, использование треосульфан-содержащих режимов), привела к снижение частоты тяжелых мукозитов с 75% до 20%. Введение новых препаратов позволило эффективно профилактировать и лечить веноокклюзивную болезнь печени и тромботическую микроангиопатию. За последние 12 лет не было ни одного случая тяжелой веноокклюзионной болезни.
В 1992 году в РДКБ проведена первая трансплантация костного мозга (на базе отделения реанимации), в 1997 — первая в России трансплантация аллогенной пуповинной крови и первая неродственная трансплантация у ребенка. 2004 год — начало трансплантаций в России пациентам с метаболическими заболеваниями, с 2005 года началось использование аппаратной иммуномагнитной клеточной селекции/деплеции для трансплантаций от гаплоидентичного донора, 2010 год — первые в России трансплантации при рассеянном склерозе у детей и 2012 год — при оптикомиелите Девика.
Сотрудники отделения награждены почетными грамотами МЗ РФ и РДКБ, отраслевым знаком «Отличник Здравоохранения», почетным званием «Заслуженный врач Российской Федерации», «Почетный работник РДКБ», национальной премией лучшим врачам России «Призвание» за создание нового направления в медицине, Всероссийской премией в области онкологии IN VITA VERITAS по номинации «Проект года», четыре раза награждены международным фондом «Поколение» дипломом премии «Здоровое детство», премией «Форсайт Здоровье», премией «Мы будем жить» за вклад в лечение детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями, премией Национальной медицинской палаты, благодарностями РДКБ, члена Совета Федерации ФС РФ, МБОО Хантер-синдром, медалью Н.И. Пирогова за истинное милосердие и заботу о людях.
РДКБ является членом Европейской группы по трансплантации костного мозга (EBMT CIC 411), входит в состав рабочих групп ЕВМТ по аутоиммунным и педиатрическим заболеваниям; Международного общества детской онкологии (SIOP). Сотрудники отделения ТКМ являются активными членами региональной общественной организации Национального общества детских гематологов и онкологов (НОДГО), Российского общества детских онкологов (РОДО). РДКБ ведет совместную работу с НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева и другими гематологическими, онкологическими и трансплантационными центрами.
В РДКБ внедрена информационная система «Планирование ТГСК», объединяющая 3 федеральных трансплантационных центра и 33 региональных гематологических и онкологических педиатрических учреждений здравоохранения. Создан единый регистр реципиентов костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток.
Сотрудники отделения ТКМ принимают активное участие во Всероссийских и Международных симпозиумах и конференциях, посвященных проблемам трансплантации костного мозга. Только в 2018 году сотрудниками отделения опубликовано 25 оригинальных статей в отечественных и зарубежных журналах и сделано 22 устных и постерных доклада. Всего насчитывается более 250 публикаций.
Врачи отделения ТКМ имеют ученую степень и категорию по специальностям «Гематология», «Анестезиология и реаниматология», «Детская онкология», «Трансфузиология»; медицинские сестры — категорию по специальности «Сестринское дело в анестезиологии и реаниматологии». Сформирован сплоченный коллектив высокопрофессиональных специалистов врачей и среднего медицинского персонала, владеющих знаниями и навыками интенсивной терапии при проведении трансплантации костного мозга.
В РДКБ внедрено качественное диспансерное наблюдение, профилактика и лечение поздних осложнений у больных после трансплантации костного мозга, разработаны методические рекомендации. Существует преемственность в работе отделений РДКБ, сопряженных с ТКМ: гематологии и химиотерапии № 1 и № 2, клинической иммунологии и ревматологии, онкологии, медицинской генетики, психоневрологии и дневного стационара.
Лечение в отделении трансплантации костного мозга для граждан России осуществляется за счет федерального бюджета и средств благотворительного фонда «Подари жизнь».
Врачебный персонал
Скоробогатова Елена Владимировна
Зав. отделением — врач анестезиолог-реаниматолог
Буря Александра Евгеньевна
Врач анестезиолог-реаниматолог
Константинова Вероника Владиковна
Врач анестезиолог-реаниматолог
Благонравова Оксана Леонидовна
Врач клинической лабораторной диагностики
Филина Ольга Александровна
Врач-трансфузиолог
Мачнева Елена Борисовна
Врач-гематолог
Мезенцева Анастасия Владимировна
Врач анестезиолог-реаниматолог
Ольхова Людмила Владимировна
Врач детский онколог
Светачева Анастасия Александровна
Врач-гематолог
Андропова Галина Васильевна
Старшая медицинская сестра
Трансплантация гемопоэтических клеток при лечении детей с онкологическими заболеваниями
Широко известна как трансплантация костного мозга, трансплантация стволовых клеток или ТГСК
Что такое трансплантация гемопоэтических клеток?
Трансплантация гемопоэтических клеток — это медицинская процедура, которая проводится для лечения различных заболеваний, в том числе рака у детей. Она позволяет заменить поврежденные или разрушенные кроветворные (гемопоэтические) клетки здоровыми.
Поскольку основным источником кроветворных клеток является костный мозг, эта процедура часто называется трансплантацией костного мозга. По мере усовершенствования методики стал более распространен термин «трансплантация гемопоэтических клеток». Оба термина часто используются как взаимозаменяемые. Некоторые также называют этот процесс трансплантацией стволовых клеток.
С помощью трансплантации можно успешно лечить некоторые виды рака у детей, однако она имеет серьезные побочные эффекты и отдаленные последствия. Этот метод следует применять с осторожностью. Перенести трансплантацию нелегко. Это сопряжено с физическими и эмоциональными трудностями как для пациента, так и для его семьи. Однако в лечащую группу, осуществляющую трансплантацию, входит много людей, готовых поддерживать пациентов и членов их семей на протяжении всего процесса. Многие дети и подростки, перенесшие трансплантацию, сейчас живут полноценной жизнью, у них больше нет рака.
Роль костного мозга и кроветворных клеток
Костный мозг — это мягкий губчатый материал, находящийся в центре большинства костей нашего тела. В костном мозге содержится большое количество кроветворных (гемопоэтических) клеток.
Гемопоэтические клетки являются предшественниками всех других клеток крови. В результате их созревания образуются:
Костный мозг работает подобно заводу по производству клеток крови, постоянно создавая новые гемопоэтические клетки, чтобы эритроциты, лейкоциты и тромбоциты, циркулирующие в крови, могли выполнять свою функцию.
Все эритроциты и тромбоциты производятся в костном мозге, так же как и 70% лейкоцитов. (Оставшиеся 30% лейкоцитов производятся в селезенке, лимфатических узлах и тимусе.)
Очень малое количество гемопоэтических стволовых клеток такжеможетнаходиться в периферической (циркулирующей) крови. Еще одним источником кроветворных клеток является пуповинная кровь.
Детские онкологические заболевания, которые лечатся методом трансплантации
В детской онкологии трансплантация в первую очередь проводится при лечении лейкозов, как правило, при отсутствииэффекта от стандартноголечения. Лейкоз, злокачественное заболевание крови и костного мозга,заставляеторганизм производить поврежденные лейкоциты, в результате чего развивается тяжелая болезнь.
Иногда трансплантация проводится и при лечении других онкологических заболеваний. Примерами могут служить нейробластома, множественная миелома, рецидивирующая саркома Юинга и рецидивирующая опухоль Вильмса.
Кроме того, трансплантация может проводиться в ходе лечения пациентов со злокачественными опухолями мягких тканей или головного мозга, которые требуют проведения химиотерапии или лучевой терапии в очень высоких дозах.
Виды трансплантатов
В основном выделяют два вида трансплантатов:
При аллогенной трансплантации поврежденные или разрушенные клетки крови заменяют здоровыми клетками другого человека. Эти клетки могут быть взяты от донора или из пуповинной крови. Донор может быть родным братом или сестрой, другим членом семьи или человеком, не являющимся родственником.
Кроветворные клетки забирают из костного мозга, пуповинной крови или периферической (циркулирующей) крови донора.
Кондиционирование при трансплантации
Пациенту, получающему донорские клетки, будет назначена терапия для угнетения его иммунной системы. Такая терапия называется иммуносупрессивной. Она заключается в применении высокодозной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией или без нее. Иммуносупрессивная терапия борется сраком,уничтожает иммунную систему пациента и создает пространство для роста донорских клеток в костном мозге.
Инфузия донорских клеток
Донорские клетки вводят через вену, этот процесс очень похож на переливание крови. По кровотоку клетки находят путь к центру длинных костей. Этот процесс необходим для восстановления способности организма вырабатывать здоровые эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.
Поддерживающая терапия
Пациентам проводят поддерживающую терапию с использованием препаратов крови, антибиотиков, противовирусных препаратов и, в некоторых случаях, иммуносупрессивных препаратов для профилактики возникновения реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
При аутологичной трансплантации используются собственные клетки пациента для восстановления способности производить эритроциты, лейкоциты и тромбоциты после проведения высокодозной химиотерапии в сочетании с лучевой терапией или без нее. Клетки пациента заблаговременно берут из периферической (циркулирующей) крови или костного мозга и подвергают криоконсервации (замораживанию) для последующего использования.
Как берут клетки
Существует два способа взятия кроветворных клеток у пациента — аферез и взятие костного мозга.
Аферез
Может проводиться мобилизация клеток из костного мозга в периферическую кровь с помощью химиотерапии с последующим введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). У некоторых пациентов мобилизация клеток проводится только с помощью Г-КСФ. Затем пациенту проводится процедура взятия этих клеток — аферез.
Взятие костного мозга
Также может проводиться взятие костного мозга для сбора кроветворных клеток непосредственно из него. Эта процедура может проводиться в любое время после достижения нормального уровня лейкоцитов.
После сбора методом афереза или взятия костного мозга клетки замораживают для последующего использования, когда врачи решат провести трансплантацию.
Перед трансплантацией пациент проходит обследование на наличие инфекционных заболеваний и возможности проведения трансплантации.
Во время трансплантации пациент получает высокие дозы химиотерапии изолированно или в сочетании с лучевой терапией для уничтожения злокачественных клеток, что в свою очередь нарушает выработку клеток крови. Без трансплантации у пациента не возобновится рост собственных эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Пациенту внутривенно вводят собственные клетки. Этот процесс очень похож на переливание крови. По кровотоку клетки находят путь к центру длинных костей. Этот процесс необходим для восстановления способности организма вырабатывать собственные эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.
В период ожидания трансплантации кроветворных клеток пациенту могут вводить препараты крови, антибиотики и противовирусные препараты.
Исследования, необходимые для проведения трансплантации
Процедура трансплантации — тяжелое физическое испытание. Сначала врачи определят, является ли пациент подходящим кандидатом. Для этого рассматриваются такие факторы:
Для оценки работы сердца могут применяться различные методы, например эхокардиография (ЭхоКГ).
Чтобы убедиться в том, что трансплантат приживется, также проводится обследование сердца, легких, почек и других жизненно важных органов пациента. Как правило, назначают следующие исследования:
Если это не было выполнено ранее, пациенту будет установлен центральный катетер, чтобы исключить необходимость частых уколов.
Семья пациента также встретится с социальным работником или психологом, чтобы обсудить эмоциональное благополучие, а также с финансовым консультантом, чтобы обсудить вопросы страхования и финансовые вопросы.
Поиск донора
Поиск донора координируется сотрудниками отделения трансплантации. Как правило, в первую очередь рассматривают родных братьев и сестер, так как гемопоэтические клетки донора и пациента должны иметь похожие генетические маркеры. Этими маркерами служат белки — так называемые лейкоцитарные антигены человека (HLA). Чтобы определить, подходит ли донор по HLA, необходимо выполнить анализ на HLA. Для этого берут образцы крови пациента и потенциального донора. В некоторых случаях для анализа может использоваться образец эпителия со слизистой оболочки внутренней поверхности щеки. Затем клетки отправляют в лабораторию.
Так как эти генетические маркеры передаются по наследству от родителей, совпадение с братом или сестрой наиболее вероятно. Если пациент и его брат или сестра имеют одних биологических родителей, то каждый брат или сестра имеет 25%-ю вероятность совпадения с пациентом по HLA. Следовательно, примерно у 70% пациентов среди братьев и сестер не будет подходящего донора.
Если братья и сестры не подходят, врачи будет проводить поиск неродственного донора или единицы пуповинной крови (если центр трансплантации выполняет трансплантацию пуповинной крови) с помощью реестра Be the Match® Национальной программы доноров костного мозга. Примерно для 30% пациентов находят подходящего неродственного донора.
Если найти идеально совпадающего донора невозможно, врач может предложить использование материала от донора с близким, но не полным совпадением по HLA. Такие трансплантации выполняются достаточно широко и во многих случаях проходят успешно.
Если для пациента невозможно найти подходящего донора с близким совпадением, в некоторых случаях можно использовать костный мозг или гемопоэтические клетки от «наполовину совместимого» члена семьи. Это называется трансплантацией костного мозга от идентичного по гаплотипу (наполовину совместимого) донора.
Скрининг
Доноры также не должны иметь медицинских противопоказаний для донорства. С помощью реестра Be the Match донорский центр проводит проверку потенциального донора на наличие следующих заболеваний:
Взятие донорских клеток
Кроветворные клетки могут брать из костного мозга, периферической (циркулирующей) крови и из донорской пуповинной крови. Этот процесс называется сбором.
Если клетки для трансплантации получают из костного мозга, процедура их сбора называется взятием костного мозга. Донору проводится общая (когда пациент спит во время процедуры) либо проводниковая анестезия (когда происходит потеря чувствительности ниже пояса). Через кожу в тазовую кость и костный мозг вводят иглы для взятия кроветворных клеток. Процедура взятия костного мозга занимает около часа.
Взятый костный мозг затем подвергают обработке с целью удаления крови и костных фрагментов. При аутологичной трансплантации клетки, взятые из костного мозга, смешивают с консервантом и замораживают, чтобы сохранить их живыми до момента использования. Эта техника называется криоконсервацией. Кроветворные клетки могут находиться в криоконсервированном состоянии в течение многих лет.
Если кроветворные клетки, необходимые для трансплантации, получают из циркулирующей крови, этот процесс называется аферезом или лейкаферезом. За несколько дней до афереза донору или пациенту могут назначить препарат — гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, Г-КСФ, чтобы стимулировать производство в костном мозге большего числа гемопоэтических клеток и выделения их в кровоток.
При аферезе кровь берут из крупной вены на руке или через центральный венозный катетер (гибкую трубку, установленную в крупную вену в области шеи, грудной клетки или паха). Кровь проходит через аппарат, который отделяет гемопоэтические клетки. Затем оставшуюся кровь возвращают в организм донора. Как правило, аферез длится от 4 до 6 часов.
Приаутологичнойтрансплантации клетки пациента замораживают до момента использования. Приаллогеннойтрансплантации донорские клетки подвергают обработке и в свежем виде вводят пациенту как можно скорее после взятия.
Кроветворные клетки также могут брать из пуповинной крови. Для этого мать должна обратиться в банк пуповинной крови до рождения ребенка. Банк пуповинной крови может предложить ей заполнить анкету и сдать небольшой образец крови.
Банки пуповинной крови могут быть государственными или частными. Банки пуповинной крови принимают донорскую пуповинную кровь и могут предоставлять донорские клетки подходящим пациентам, нуждающимся в трансплантации. Частные банки пуповинной крови хранят пуповинную кровь для семьи на случай, если она потребуется ребенку или другому члену семьи. Семья должна оплатить сбор и хранение пуповинной крови. В заявлении Американской педиатрической академии за 2017 г. касательно хранения пуповинной крови для возможной трансплантации в будущем указано, что «соотношение затрат и полезности частных банков пуповинной крови не оправдано данными об их использовании в настоящее время».
После рождения ребенка и отсечения пуповины осуществляется взятие крови из пуповины и плаценты. Если мать согласна, пуповинная кровь подвергается обработке и замораживанию в банке пуповинной крови.
Как осуществляется трансплантация
Многие пациенты считают, что трансплантация — это сложная хирургическая процедура, но сама по себе трансплантация представляет собой относительно простой процесс. Он очень похож на переливание крови. Донорские клетки находятся в пакете или шприце, подключенном через трубку к центральному катетеру пациента. Процедура длится от нескольких минут до нескольких часов и не вызывает болезненных ощущений.
После попадания в кровоток гемопоэтические клетки достигают костного мозга, где начинают делиться и превращаться в лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. Этот процесс называется приживлением. Приживление, как правило, происходит в течение 2–4 недель (при использовании пуповинных клеток — дольше). На полное восстановление иммунной системы может уйти от нескольких месяцев при аутологичной трансплантации (с использованием собственных клеток пациента) до 6 месяцев или года при аллогенной трансплантации (с использованием клеток родственного или неродственного донора).
Чего ожидать во время госпитализации
На период госпитализации ребенка, который может длиться 4–6 недель или дольше, требуется пребывание с ним одного из родителей или другого взрослого члена семьи. Пациентам может потребоваться пребывание в специальном отделении больницы, предназначенном для пациентов, проходящих трансплантацию, и, возможно, для пациентов с частичным или полным иммунодефицитом. В этом отделении проводятся особые мероприятия по контролю инфекций.
Лучше всего, если родители будут сменять друг друга при уходе за ребенком, так как уход утомителен как физически, так и морально. Если присутствие родителей невозможно, следует рассмотреть участие других членов семьи. Это следует планировать заранее, так как каждое ухаживающее лицо должно пройти соответствующее обучение.
Если родители работают, им следует объяснить работодателю процесс трансплантации костного мозга и свои обязанности в качестве основного ухаживающего за ребенком лица.
На начальном этапе госпитализации пациентам проводится высокодозная химиотерапия — изолированно или в сочетании с лучевой терапией.
Химиотерапия (и облучение, если оно применяется) борется с опухолевыми клетками и в то же время создает пространство для здоровых донорских клеток. Она также ослабляет иммунную систему пациента для профилактики отторжения донорских клеток. Пациенты должны соблюдать меры предосторожности для профилактики инфекций, такие как ношение маски и частое мытье рук.
Кроме того, лица, пребывающие с пациентом или навещающие его, проходят проверку на возможные инфекции и контагиозные заболевания. Правила в разных центрах могут отличаться, поэтому семье пациента следует уточнить распорядок в своей клинике.
Сначала это может показаться пугающим, но лечащая группа старается обеспечить детям максимальный комфорт. Пациенты могут приносить с собой определенные игрушки и другие предметы, чтобы сделать обстановку более домашней. Специалисты по адаптации могут проводить развлекательные мероприятия, например игры или занятия творчеством. Реабилитологи помогают пациентам выполнять физические упражнения и дают рекомендации по поддержанию активного образа жизни.
Пребывание вдали от семьи, друзей и привычного образа жизни может быть тяжелым испытанием, поэтому детям и подросткам рекомендуется общаться с помощью текстовых сообщений, социальных сетей, видеочатов, электронной почты, телефонных звонков и писем.
Пациенты, которым проводится трансплантация, не могут посещать школу во время госпитализации, однако при желании они могут выполнять учебные задания. Ухаживающим лицам следует обратиться в школу, а также узнать о школьной программе центра трансплантации или программе взаимодействия со школой.
Как узнать, успешна ли трансплантация
Врачи оценивают результаты различных анализов крови, чтобы подтвердить выработку новых клеток крови (приживление трансплантата) и отсутствие рецидива. После трансплантации у пациентов ежедневно берут кровь для анализа в лаборатории. Врачи подсчитывают количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в организме. Благодаря ежедневному подсчету врачи и пациенты могут отслеживать прогресс. В зависимости от индивидуальных особенностей время приживления трансплантата может различаться. Как правило, процесс занимает от двух недель до месяца. Первыми приживляются лейкоциты, затем — эритроциты, а после — тромбоциты. Пациентам может потребоваться переливание эритроцитов и тромбоцитов для поддержания их достаточного количества в период приживления трансплантата.
Пункция костного мозга (извлечение небольшого образца костного мозга с помощью иглы с целью исследования под микроскопом) также позволяет врачам оценить работу кроветворных клеток и достижение ремиссии.
После выписки из больницы
Когда пациент покидает отделение трансплантации, его иммунитет все еще ослаблен и ему сложно бороться с инфекциями. Некоторые из них могут представлять угрозу жизни. После выписки пациенту потребуется домашний уход, пока его иммунная система придет в норму. Этот процесс может занимать от нескольких месяцев до года.
Если семья проживает недалеко, пациент может вернуться домой. В противном случае семье пациента придется поселиться в специальном социальном жилье, расположенном возле больницы. В течение первых нескольких недель пациент должен часто приходить на приемы в больницу. Семья должна быть готова оставаться там на целый день. Врач осмотрит пациента и, возможно, назначит анализы или процедуры. Спустя некоторое время, при отсутствии проблем или осложнений, пациенту можно будет посещать больницу не так часто. При каждом посещении клиники родители должны приносить с собой все лекарства пациента.
Даже после выписки домой пациент должен соблюдать повышенные меры предосторожности из-за риска инфекций.
Пациент должен продолжать проходить все процедуры контроля инфекционных заболеваний, которые он начал проходить в отделении трансплантации, если врач не одобрит их прекращения. Каждый центр трансплантации имеет собственные установленные правила, которым нужно следовать.
Пациенты могут принимать много лекарств. Эти препараты жизненно важны для здоровья пациента. Соблюдайте следующие рекомендации:
Подготовка временного основного ухаживающего лица
Немедленно сообщите персоналу клиники трансплантации о смене основного лица, ухаживающего за пациентом. Желательно планировать замену заранее. Все ухаживающие лица должны получить необходимые инструкции.
Возможные осложнения/побочные эффекты
Существует два состояния, которые вызывают наиболее серьезные побочные эффекты и отдаленные последствия: отторжение трансплантата и реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
Отторжение трансплантата происходит, когда иммунная система пациента распознает донорские клетки как чужеродные и уничтожает их. Так как высокодозная химиотерапия, которая проводится во время трансплантации, уничтожает кроветворные клетки пациента, они не могут самостоятельно восстанавливаться. Пациенты, у которых происходит отторжение трансплантата, могут серьезно заболеть и, в некоторых случаях, погибнуть от осложнений лечения. Для профилактики отторжения трансплантата пациент проходит химиотерапию, изолированно или в сочетании с облучением, для подавления иммунной системы перед трансплантацией. Если происходит отторжение трансплантата, может быть выполнена вторая процедура трансплантации или назначено другое лечение.
Реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ) — это частое осложнение трансплантации с использованием донорских клеток. У 20–50% пациентов, которым выполняется трансплантация донорских клеток, развивается реакция «трансплантат против хозяина». РТПХ не возникает у пациентов, которым проводится трансплантация собственных клеток. РТПХ — это осложнение, которое может возникать после аллогенной трансплантации (от родственного или неродственного донора). Она развивается, когда лейкоциты донора распознают организм пациента как чужеродный. Эти лейкоциты атакуют ткани пациента так, как если бы они боролись с инфекцией.
В большинстве случаев эта реакция имеет легкую или умеренную степень тяжести и со временем пропадает. Однако РТПХ может протекать тяжело и даже угрожать жизни.
РТПХ легче предотвратить, чем лечить. Меры профилактики, как правило, заключаются в назначении после трансплантации препаратов, которые снижают иммунную реакцию, таких как циклоспорин, такролимус, метотрексат, микофенолата мофетил или стероиды. Также перед введением донорских клеток из них могут извлекаться некоторые Т-лимфоциты.
Существует два типа РТПХ.
РТПХ классифицируется как острая, если она развивается в течение первых 100 дней после трансплантации. Заболевание, как правило, поражает печень, желудочно-кишечный тракт и кожу. К симптомам острой РТПХ относятся сыпь, диарея и пожелтение кожи и глаз вследствие повышенного уровня билирубина.
Хроническая РТПХ, как правило, развивается примерно спустя три месяца после трансплантации, хотя в некоторых случаях она может не проявляться в течение года или более. Она возникает у 10–40% пациентов.
Симптомы более разнообразны, чем при острой РТПХ, и напоминают некоторые аутоиммунные заболевания. Хроническая РТПХ может быть легкой, умеренной или тяжелой.
Химиотерапия и лучевая терапия, которые применяются при подготовке к трансплантации, могут вызывать мукозит (язвы на слизистой всего желудочно-кишечного тракта), который проявляется язвами в полости рта, эзофагитом (нарушения глотания), язвами желудка или диареей, сопровождающейся спазмами. Иногда пациентам требуется внутривенное введение обезболивающих и полное парентеральное питание (ППП) или установка назогастрального зонда для введения питания.
Инфекционные осложнения относятся к наиболее серьезным побочным эффектам. Опасные для жизни инфекции могут развиваться примерно у 30% пациентов, перенесших трансплантацию аллогенных донорских клеток (от родственного или неродственного донора). Частота ниже среди пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию (с использованием собственных кроветворных клеток пациента). Пациентам нужно будет проходить регулярные обследования на наличие инфекций и получать препараты, снижающие риск их развития. Пациентам, перенесшим аллогенную трансплантацию, вероятно, будет назначена специальная диета. В некоторых случаях для диагностики и лечения осложнений может потребоваться проведение хирургических процедур.
Может появиться красная выступающая сыпь на шее, ушах, туловище, ладонях и стопах. Могут образоваться волдыри. В тяжелых случаях может отслаиваться кожа. Может возникать сильный зуд. Как правило, для лечения назначают стероиды, например преднизон.
Проблемы с желудком могут проявляться болью в животе, сильной диареей, потерей аппетита и тошнотой/рвотой.
Наиболее частым серьезным осложнением со стороны печени является веноокклюзионная болезнь. Пациенты с повреждениями печени, гепатитом или патологиями высокого риска в анамнезе имеют повышенный риск веноокклюзионной болезни, хотя это заболевание может развиваться у любого пациента после трансплантации. Веноокклюзионная болезнь характеризуется повышением концентрации билирубина (что вызывает пожелтение кожи и глаз), увеличением печени и задержкой жидкости или увеличением массы тела. Методами лечения веноокклюзионной болезни часто становятся ограничение потребления жидкости и назначение препарата дефибротида. В качестве профилактики пациенту может назначаться урсодиол или гепарин, а также ежедневный контроль массы тела и баланса жидкости во время госпитализации. Веноокклюзионная болезнь может протекать тяжело и в худших случаях приводить к смерти.
Через несколько недель после госпитализации для проведения трансплантации вследствие химиотерапии или реакции «трансплантат против хозяина» могут начать выпадать волосы. Это происходит медленно, в течение нескольких дней.
Некоторые химиотерапевтические препараты могут вызывать судороги. Пациентам, получающим эти препараты, могут назначаться лекарства для профилактики судорог.
Еще одним осложнением является боль. Мукозит (язвы в полости рта) может быть очень болезненным. Циклоспорин и другие препараты, которые назначаются для профилактики или лечения РТПХ, могут вызывать нейропатическую боль. Прием обезболивающих и немедикаментозное лечение могут облегчить боль и помочь пациентам справиться с ней.
Пневмония, или воспаление легких, может вызываться бактериями, вирусами или грибками. Пациенты находятся под пристальным наблюдением и могут получать препараты для профилактики определенных инфекций, например цитомегаловирусной (ЦМВ).
Частым побочным эффектом является повышенная утомляемость. Пациентам следует регулярно выполнять физические упражнения, чаще отдыхать и полноценно питаться.
Когда обращаться к врачу?
Ухаживающие лица должны обратиться к врачу по месту жительства, либо к врачу или практикующей медсестре отделения трансплантации, если у пациента появятся один или несколько из следующих симптомов:
Эмоциональные последствия
Вследствие физических побочных эффектов и изоляции от семьи, друзей и привычной жизни у пациентов могут наступать периоды грусти или депрессии. Чувство грусти в течение дня или двух — это нормально, но если такое состояние длится дольше, пациенту следует обратиться к кому-то из сотрудников больницы. Это могут быть врач, медсестра или, возможно, социальный работник, священник, психолог или специалист по адаптации.
Отдаленные последствия
Некоторые осложнения, связанные с трансплантацией, известны как отдаленные последствия, так как они не проявляются раньше чем через несколько месяцев или даже лет после лечения. Большинство проблем со временем проходит, но некоторые из них могут носить постоянный характер и требовать длительного наблюдения.
К отдаленным последствиям трансплантации относятся:
Ни у кого из пациентов все эти проблемы не развиваются одновременно. Риск возникновения проблем после трансплантации зависит от заболевания, типа трансплантации, возраста и истории предшествующего лечения. Многие осложнения можно предотвратить с помощью правильного контроля и мер профилактики. Очень большое значение имеют регулярные посещения врача.
Пациенты в течение длительного времени после трансплантации находятся под наблюдением с целью отслеживания побочных эффектов. Пациенты, которым проводилось облучение всего тела при подготовке к трансплантации, имеют риск эндокринных нарушений, таких как гипотиреоз, надпочечниковая недостаточность или дефицит гормона роста. Важно регулярно измерять рост и массу тела пациента, а также при необходимости наблюдаться у эндокринолога.
Рецидив: если рак возникает повторно
В некоторых случаях после трансплантации онкологическое заболевание может вернуться (рецидивировать). Вероятность рецидива максимальна в первый год после трансплантации, и со временем риск снижается. Лечащая группа, выполнявшая трансплантацию, продолжит заботиться о пациенте и рассмотрит другие варианты лечения. Это может быть участие в клинических исследованиях или повторная трансплантация.
—
Дата изменения: июнь 2018 г.
Иммунитет, болезнь и инфекции
Иммунная система защищает организм от инфекций. Сеть специальных клеток, тканей и органов защищает организм от различных «захватчиков» — микроорганизмов.
Долгосрочные эффекты и отдаленные последствия
Лечение рака у детей, такое как химиотерапия, облучение и хирургическое вмешательство, может иногда вызывать отдаленные последствия у бывших пациентов.