синдром мозг легкие щитовидная железа

Хореоатетоз, гипотиреоидизм и неонатальная дыхательная недостаточность

OMIM 610978

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Спектр клинических проявлений варьирует от полного вовлечения триады синдрома «мозг-легкие-щитовидная железа» (50%) до случаев изолированной хореи доброкачественной наследственной (13%), что является наиболее мягким проявлением заболевания. Кроме того, тяжесть симптомов может варьировать и в пределах одной семьи.

При преобладании поражения щитовидной железы с рождения проявляются субклинический гипотиреоидизм и гипертиреотропинемия.

Легочная форма заболевания чаще всего представлена неонатальным нарушением дыхания, что может привести к ранней смерти или инфекциям дыхательных путей. У выживших пациентов развивается хроническая интерстициальная болезнь легких. Несмотря на то, что легочная форма является достаточно редкой, на ее долю приходится значительная доля смертей при синдроме «мозг-легкие-щитовидная железа».

Неврологическая форма в первый год жизни представлена гипотонией и задержкой психомоторного развития. До пяти лет заболевание прогрессирует до хореи доброкачественной наследственной.

Хореоатетоз, гипотиреоидизм и неонатальная дыхательная недостаточность наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Причиной хореоатетоза, гипертиреодизма и неонатальной дыхательной недостаточности являются мутации в гене NKX2-1, кодирующем белок TTF-1 (Thyroid Transcription Factor-1). TTF1 белок размером 38 кДа экспрессируется во время эмбрионального развития в щитовидной железе, промежуточном мозге, пневмоцитах II типа и клетках Клара дыхательной системы. Кроме того, являясь тканеспецифичным активатором транскрипции, белок TTF1 может участвовать в органогенезе.

В гене NKX2-1 описан более благоприятный аллельный вариант заболевания – хорея доброкачественная наследственная.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиск мутаций в гене NKX2-1.

Источник

Журнал «Здоровье ребенка» Том 13, №5, 2018

Вернуться к номеру

Современное представление о синдроме «мозг — легкие — щитовидная железа» и его легочные проявления

Авторы: Логвинова О.Л.(1, 2), Гончарь М.А.(1)
(1) — Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина
(2) — КУЗ «Областная детская клиническая больница», Областной центр диагностики и лечения бронхолегочной дисплазии у детей, г. Харьков, Украина

Версия для печати

Стаття становить собою огляд сучасної світової літератури, присвяченої синдрому «мозок — легені — щитоподібна залоза» у дітей. Автори акцентували увагу на питаннях етіології й особливості онтогенезу зацікавлених органів за наявності мутації в гені NKX2-1. Особливу увагу приділено клінічним проявам та ранній діагностиці синдрому в новонароджених та дітей раннього віку. Наведені сучасні можливості терапії синдрому «мозок — легені — щитоподібна залоза» та його легеневих проявів.

Статья представляет собой обзор современной мировой литературы, посвященной синдрому «мозг — легкие — щитовидная железа» у детей. Авторы акцентировали внимание на вопросах этиологии и особенностях онтогенеза заинтересованных органов при наличии мутации в гене NKX2-1. Особое внимание уделено клиническим проявлениям и ранней диагностике синдрома у новорожденных и детей раннего возраста. Представлены современные возможности терапии синдрома «мозг — легкие — щитовидная железа» и его легочных проявлений.

This article is a review of the modern world literature on the brain-lung-thyroid syndrome in children. The authors focused on the etiology and features of ontogenesis of the involved organs in the presence of NKX2-1 gene mutation. Particular attention is paid to the clinical manifestations and early diagnosis of this syndrome in newborns and young children. Current options for the treatment of the brain-lung-thyroid syndrome are presented.

діти; новонароджені; NKX2-1; TTF-1; інтерстиціальні захворювання легень; респіраторний дистрес-синдром; синдром «мозок — легені — щитоподібна залоза»; огляд

дети; новорожденные; NKX2-1; TTF-1; интерстициальные заболевания легких; респираторный дистресс-синдром; синдром «мозг — легкие — щитовидная железа»; обзор

children; newborns; NKX2-1; TTF-1; interstitial lung diseases; respiratory distress syndrome; brain-lung-thyroid syndrome; review

Введение

Этиология

Эпидемиология

Клинические проявления

90 %), манифестирует врожденным гипотиреозом. У большинства людей с синдромом «мозг — легкие — щитовидная железа» щитовидная железа нормального размера (

55 %). Вместе с тем возможна ее гипоплазия (

10 %). У части пациентов заболевание начинается компенсированным или субклиническим гипотиреозом [6, 9, 10].

Источник

Синдром мозг легкие щитовидная железа

ТТГ – тиреотропный гормон

В тироцитах NKX2−1 регулирует экспрессию генов тиреоглобулина (TG), тиреопероксидазы (TPO), рецептора ТТГ (TSHR) и пендрина (SLC26A4) [2]. Активацией транскрипции TG и TPO синергично управляют гены NKX2−1 и PAX8 [3, 4].

У нокаутных (NKX2−1 –/–) мышей отсутствуют как фолликулярные, так и С-клетки щитовидной железы. Интересно, что на ранних этапах развития у мышей имеется зачаток железы, но в последующем запускается процесс апоптоза, приводящий к исчезновению тироцитов [5]. Таким образом, белок NKX2−1 необходим для торможения апоптоза, но в формировании самих клеток щитовидной железы не участвует.

В легких NKX2−1 является одним из ключевых регуляторов морфогенеза, о чем свидетельствует наличие легочной гипоплазии у нокаутных мышей [6]. NKX2−1 участвует в активации транскрипции белков сурфактанта А, В, С (SP-A, SP-B и SP-C), а также в дифференцировке пневмоцитов II типа [7].

В головном мозге NKX2−1 принадлежит важнейшая роль в процессах спецификации и миграции интернейронов в медиальный ганглинарный бугорок и конечный мозг (telencephalon). Тем не менее к настоящему времени функция NKX2−1 в центральной нервной системе до конца не изучена [2].

В соответствии с топикой экспрессии NKX2−1 мутации в нем обусловливают развитие синдрома «мозг-легкие-щитовидная железа». Классическими проявлениями данного синдрома являются доброкачественная наследственная хорея, гипотиреоз и респираторный дистресс-синдром. Однако сочетание всех 3 признаков встречается примерно в 50% случаев, а тяжесть проявления каждого признака значительно варьируется [7]. Тип наследования заболевания аутосомно-доминантный, однако более 50% мутаций происходит de novo [8].

На сегодняшний день в отечественной литературе опубликован единственный случай синдрома «мозг-легкие-щитовидная железа» [9]. Мы представляем результаты обследования пациента с клиническими проявлениями данного заболевания.

Материал и методы

Молекулярно-генетическое исследование проведено методом высокопроизводительного параллельного секвенирования. Использовалась разработанная в отделении наследственных эндокринопатий ФГБУ ЭНЦ панель праймеров Ion Ampliseq Custom DNA Panel («Life technologies», США), охватывающая кодирующие области следующих генов: TPO, PAX8, NKX2−5, IYD, SLC26A4, TG, GLIS3, FOXE1, NKX2−1, DUOX2, DUOX1, DOUXA2, TSHR, SLC5A5, TSHB, THRB, THR, UBR1, THRA, SLC16A2. Секвенирование осуществляли на полупроводниковом секвенаторе PGM (Ion Torrent, «Life Technologies», США). Биоинформатическую обработку результатов секвенирования проводили с помощью программного модуля Torrent Suite 4.2.1 (Ion Torrent, «Life Technologies», США) и пакета программы Annovar (версия 2014Nov12) (http:/www.openbioinformatics.org/annovar/). Для подтверждения найденных изменений в гене NKX2−1 секвенировали соответствующие участки по Сенгеру с использованием специфических праймеров.

Описание клинического случая

Мальчик, 3,5 года, рожденный на 40-й неделе гестации от здоровых родителей (масса тела при рождении 3124 г, длина тела 51 см).

При пробной двухнедельной отмене заместительной терапии препаратами левотироксина в возрасте 3 лет выявлено нарастание уровня ТТГ до 100 мМЕ/л.

При молекулярно-генетическом исследовании на панели генов «гипотиреоз» выявлена гетерозиготная мутация в гене NKX2−1: c.628_772del (делеция 144 нуклеотидов в экзоне 3). Выявленная мутация ранее не была описана.

Обсуждение

Распространенность заболевания неизвестна. Еще до внедрения методов молекулярной диагностики P. Harper оценил распространенность доброкачественной наследственной хореи в 1:500 000. Однако неизвестно, все ли страдавшие хореей пациенты имели мутации в гене NKX2−1 [12].

Отличительным и наиболее частым (около 90%) признаком заболевания, вызванного мутацией в гене NKX2−1, являются неврологические нарушения. Они также очень разнообразны, но чаще всего встречается доброкачественная наследственная хорея [2].

Термином хорея обозначают непроизвольные нерегулярные скачкообразные движения. Первые признаки хореи чаще выявляются в годовалом возрасте. Однако возраст начала варьирует от новорожденности до подросткового. Нарастание клинических проявлений отмечается до второго десятилетия жизни, после чего симптомы либо остаются неизменными, либо спонтанно регрессируют [13].

Хореические гиперкинезы зачастую затрагивают все части тела (лицо, язык, шея, конечности и туловище), что приводит к задержке физического развития, нарушению походки. На фоне стресса отмечается учащение гиперкинезов, во время сна они исчезают [13].

Другие неврологические симптомы включают тремор, дизартрию, мышечную гипотонию и атаксию 15. Помимо двигательных, встречаются и нервно-психические нарушения (дефицит внимания, гиперактивность). A. Glik и соавт. [17] описали развитие шизофрении у пациента с мутацией в гене NKX2−1.

Структурные аномалии головного мозга для данного синдрома нехарактерны, однако описаны случаи уменьшения размеров бледного шара, отсутствие дифференциации медиальных и латеральных компонентов (по данным МРТ головного мозга) [18].

В качестве терапии первой линии при хорее в настоящий момент применяется тетрабинозин, уменьшающий двигательные расстройства [19].

Из-за недостаточной выработки сурфактанта пациенты с мутациями в гене NKX2−1 подвержены частым респираторным инфекциям, осложняющимся пневмониями. Эти изменения ведут к формированию фиброза легких у пожилых пациентов.

Гистологическая картина легких включает гиперплазию пневмоцитов, накопление альвеолярных макрофагов и изменения, характерные для легочного альвеолярного протеиноза [13].

Считается, что мутации в гене NKX2−1 увеличивают риск карциномы легких [22].

В настоящее время в Российской Федерации проводится скрининг всех новорожденных на наличие врожденного гипотиреоза, что позволяет установить диагноз в кратчайшие сроки и своевременно начать заместительную гормонотерапию.

Помимо классической триады симптомов, иногда встречаются врожденные пороки сердца (в частности, открытое овальное окно) [23], а также нарушения со стороны мочеполовой системы (гипоспадия, мегауретер, пузырно-мочеточниковый рефлюкс) [24].

На сегодняшний день в литературе имеется описание 77 мутаций в гене NKX2−1 у 161 пациента. Тяжесть клинических проявлений зависит от типа мутаций. К примеру, миссенс-вариации характеризуются более мягким течением синдрома, отсутствием одного или нескольких его составляющих, тогда как для обширных делеций характерно развитие респираторного дистресс-синдрома, врожденного гипотиреоза и более тяжелых моторных нарушений [2, 13].

Выявленная нами мутация c.628_772del в гене NKX2−1 ранее не была описана, однако отсутствие значительного числа нуклеотидов позволяет предположить потерю функции соответствующего белка. Наличие тяжелого врожденного гипотиреоза, выраженной мышечной гипотонии и гиперкинезов указывает на тяжелое течение заболевания, что согласуется с данными литературы.

Необходимо подчеркнуть важность генетического консультирования семей с данной патологией. У пациентов с мутациями в гене NKX2−1 риск рождения больного ребенка составляет 50%. Необходимо информировать пациентов о последствиях генетических нарушений и обо всех возможных клинических проявлениях заболевания.

Заключение

Заподозрить мутации в гене NKX2−1 можно у пациентов с сочетанием таких симптомов, как хорея, мышечная гипотония, гипотиреоз, респираторный дистресс-синдром и частые легочные инфекции. Ранняя диагностика и генетическое подтверждение диагноза позволяют выбрать оптимальную тактику ведения данных пациентов, а при последующих беременностях проводить пренатальную диагностику.

Работа выполнена при содействии Фонда поддержки и развития филантропии «КАФ»

Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Выражаем благодарность Фонду поддержки и развития филантропии «КАФ» за помощь в проведении исследования.

Источник

Нейропсихиатрические расстройства при заболеваниях эндокринной системы

Нервная, иммунная и эндокринная системы тесно взаимосвязаны между собой и все они обеспечивают сохранение гомеостаза, поэтому психические расстройства всегда сопровождаются изменениями в этих системах организма, а коррекция этих изменений приводит к выздоровлению больного с симптомами нейропсихиатрических расстройств. С моей точки зрения, лечение психических расстройств не обязательно должно заключаться в назначении психотропных препаратов, а в первую очередь, в коррекции нарушений со стороны неврной, иммунной и эндокринной систем организма, теми препаратами, которые врачи этих специальностей лечат своих больных. Полагаю, что знание эндокринологии, неврологии и иммунологии обязательно для врачей психиатров, причем не только симптоматики заболеваний этих систем, чтения результатов лабораторных и инструментальных методов исследований, но и медикаментозных и немедикаментозных методов лечения той патологии, с которой встречаются врачи эндокринологи, иммунологи и неврологи. Создаваемая нами Российская Нейропсихиатрическая Ассоциация и ставит одной из своих целей сближение междисциплинарных исследований, на основе современных достижений билогии и психологии.

Однако, вернемся к теме данной заметки. Известно, что эндокринные нарушения могут приводить к различным неврологическим расстройствам, таким как головная боль, миопатия, хроническая и острая дисциркуляторная энцефалопатия, включая даже кому. Важно своевременно распознаватьть неврологические и психопатологические симптомы, вызванные эндокринными расстройствами, при лечении последних и наоборот, нарушения со стороны эндокринной системы при диагностике и лечении нейропсихиатрических расстройств. Ранняя диагностика и лечение гормонального дисбаланса может быстро ослабить выраженность неврологических и психопатологических симптомов.

Гипоталамо-гипофизарная система

Нейроэндокринная система, состоящая из нервной системы и эндокринной системы, как известно, хороший пример совместной работы этих систем организма. Кроме того, это ключ к пониманию механизмов их взаимодействия и первая подсказка для лечащего врача. Акцент в работе эндокринологов нередко ставится на роль гипофиза в регуляции активности различных эндокринных желез. Однако, внимание стоит уделить особенностям контроля гипоталамуса за секрецией гормонов гипофиза. Следует помнить, что здесь имеют место множественные взаимные взаимодействия между нервной системой и эндокринной системой для поддержания гомеостаза и правильной реакции на стимулы окружающей среды посредством регулируемой секреции гормонов, нейротрансмиттеров или нейромодуляторов. Нейроны выпускают свои нейротрансмиттеры и нейромодуляторы в синапсах, в то время, как нейросекреторные клетки выделяют вещества непосредственно в кровоток, которые выступают в качестве гормонов. Нейросекреторные клетки включают в себя нейрогипофизарные и гипофизиотропные клетки.

Гипоталамус

Неврологическая симптоматика эндокринных заболеваний

Различные неврологические признаки и симптомы, возникающие в результате эндокринных расстройств, включают головную боль, измененное состояние сознания, аномальную мышечную силу, мышечный тонус, ригидность мышц и судороги, двигательные расстройства и психомоторную заторможенность.

Головная боль может быть неспецифическим симптомом, но она может быть сравнительно часто вызвана патологическими состояниями, включая внутричерепную гипертензию и, в частности, ее идиопатическую форму. Идиопатическая внутричерепная гипертензия (синдром псевдоопухоли головного мозга, PTCS) — это наличие повышенного внутричерепного давления в условиях нормального состояния паренхимы головного мозга и спинномозговой жидкости. Головная боль, рвота, изменения зрения, паралич нерва и папилледема обычно представлены в клинической картине идиопатической внутричерепной гипертензии. У маленьких детей при этом могут быть обнаружены только раздражительность, сонливость или апатия. Если не лечить это заболевание, оно может прогрессировать до атрофии зрительного нерва, и зрение будет быстро потеряно. Точный механизм возникновения идиопатической внутричерепной гипертензии неизвестен, не ясен, но он может возникать в связи с различными состояниями, включая эндокринные нарушения, такие как недостаточность надпочечников, диабетический кетоацидоз, гиперадренализм, гипертиреоз и гипопаратиреоз. У детей идиопатическая внутричерепная гипертензия представляет собой нейроэндокринное расстройство, иллюстрирующее многие метаболические и гормональные нарушения в пределах гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, и захватывает такие аспекты эндокринной системы, как ренин-ангиотензин-альдостерон, гормон роста (GH) и инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), гипоталамо-гипофизарно-щитовидная ось, гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось, задний гипофиз и антидиуретический гормон.

Психопатологическая симптоматика при эндокринных заболеваниях

Измененный психический статус — обычное явление в отделении неотложной помощи, которое может быть вызвано эндокринными заболеваниями с быстрой декомпенсацией состояния эндокринной системы. Внимание, и уровень сознание могут поддерживаться взаимодействием между ретикулярным ядром ствола мозга, таламусом и корой головного мозга. Нарушение сознания означает значительное изменение в бодрствовании и осознании себя и окружающей среды. Причины комы у детей могут быть связаны с инфекционным или воспалительным факторами, структурными поражениями мозга, метаболическими и токсическими процессами, а также грубыми нарушениями питания. Метаболическая или эндокринная энцефалопатия должна рассматриваться с точки зрения дифференциального диагноза у тех пациентов, у которых отсутствуют очаговые неврологические признаки и симптомы раздражения менингеальных клеток (оболочки мозга).

Диабетическая кома является одним из значимых диагнозов, который следует исключить в отделении неотложной помощи при ведении пациентов с измененной психикой, в частности, помрачением сознания. Диабетический кетоацидоз и гипергликемический гиперосмолярный синдром являются наиболее опасными состояниями при гипергликемии. Напротив, гипогликемия, отек головного мозга после лечения диабетического кетоацидоза также может быть представлена измененной психикой, начиная от общей слабости, летаргии, раздражительности до комы.

Гипоплазия надпочечников

Гипонатриемический гиповолемический криз надпочечников у пациентов с врожденной гиперплазией надпочечников (CAH), дефицитом семейного глюкокортикоида или дефицитом адренокортикотропного гормона (ACTH) может привести к изменению психики больного.

Гипопаратиреоз

Гипокальциемическая тетания или судороги с гипопаратиреоидизмом или без него могут также привести к нарушению сознания. Следует помнить, что апатия, бред или психоз могут возникать при концентрациях кальция в сыворотке, превышающих 11 мг/дл. Проверка уровня глюкозы в крови, кальция и электролитов должна быть проведена на первом этапе оценки измененной психики у пациента с нейропсихиатрическими расстройствами.

Заболевания щитовидной железы

Изменения со стороны мышечной системы

Мышечная слабость, боль и ригидность мышц являются общими симптомами эндокринных расстройств. Системные характерные симптомы специфических эндокринных расстройств обычно предшествуют появлению слабости, но мышечная слабость может быть и начальным симптомом эндокринного заболевания. Эндокринная миопатия должна рассматриваться как одна из этиологии мышечной слабости, потому что специфическое лечение здесь вполне доступно для эффективного результата.

Дисфункция щитовидной железы (гипер- или гипотиреоз), нарушения паращитовидной железы (гипер- или гипопаратиреоз) и заболевания надпочечников (болезнь Кушинга, болезнь Аддисона или гиперальдостеронизм) могут вызывать эндокринные миопатии. Клинические особенности большинства эндокринных миопатий в детском возрасте обычно характеризуются наличием проксимальных мышечных поражений, таких как мышцы таза или плечевого пояса, относительно умеренными морфологическими мышечными нарушениями даже при наличии серьезных клинических симптомов и благоприятным исходом лечения. Слабость обычно намного более выражена в ногах, чем в руках, и ненормальная походка может быть начальным симптомом слабости проксимального или дистального отдела ног. У пожилого мужчины был зарегистрирован случай субклинического гипотиреоза с аномалией походки.

Электролитный дисбаланс, такой как гипер- или гипонатриемия, гипер- или гипокалиемия, гипофосфатемия, гипокальциемия и гипомагниемия, могут быть причиной миопатий, сопровождающихся эндокринными нарушениями. Глубокие сухожильные рефлексы могут быть нормальными или ослабленными, но обычно они отсутствуют. Сывороточная креатинкиназа обычно нормальная. Однако, она может быть и повышена, что не коррелирует с выраженностью мышечной слабости.

Спазмы, непроизвольные болезненные сокращения мышц или части мышц, могут возникать у нормальных детей, связанных с интенсивными физическими упражнениями, но они могут быть вызваны эндокринными нарушениями, включая надпочечниковую недостаточность, гипотиреоз или гипертиреоз. Скованность мышц и судороги возникают при миотонии, дистонии и других двигательных расстройствах, но могут присутствовать при гипотиреозе или тиреотоксикозе, когда активность двигательной единицы требует непрерывности.

Источник

Влияние щитовидной железы на работу организма

Щитовидная железа – орган эндокринной системы. Находится под гортанью перед трахеей. Имеет форму бабочки – две доли с перешейком между ними. Окружена капсулой.

Тиреоидная ткань – ткань щитовидной железы – состоит из фолликулов – пузырьков, заполненных белком тиреоглобулином. Средний размер здорового органа в норме – 5*6*2 см.

За что отвечает щитовидная железа

Щитовидная железа хранит йод и вырабатывает тиреоидные гормоны трийодтиронин Т3 и тиреоидин Т4 (йодированные производные аминокислоты тирозина), а также гормон кальцитонин. Из фолликулов с током крови эти биологически активные вещества поступают к органам и тканям, где воздействуют на рецепторы клеток-мишеней. Так тиреоидные гормоны влияют на обмен веществ, работу сердечно-сосудистой системы, умственное и физическое развитие, состояние костной ткани.

В частности, они регулируют:

Недостаток тиреоидных гормонов во время беременности у матери может стать причиной недостаточного развития мозга у ребенка.

Нарушения работы

Выработку Т3 и Т4 регулирует тиреотропный гормон гипофиза ТТГ. Работа щитовидки чаще нарушается с возрастом или из-за патологий других органов. При снижении выработки тиреоидных гормонов развивается гипотиреоз. При увеличении синтеза Т3 и/или Т4 диагностируют гипертиреоз, или тиреотоксикоз.

В 70-80 % случаев причины гипертиреоза – патологии щитовидной железы:

Болезнь развивается преимущественно в возрасте 20-50 лет, у женщин в 10 раз чаще, чем у мужчин.

При гипотиреозе замедляется обмен веществ. Состояние в 99 % случаев развивается из-за поражения щитовидки – травматического, лучевого, инфекционного или аутоиммунного, а также из-за дефицита йода в организме или приема некоторых лекарств. У 1 % пациентов причина гипотиреоза – поражение гипоталамуса или гипофиза. Поражения гипофиза сопровождаются повышением уровня ТТГ.

Симптомы недостатка и избытка гормонов щитовидной железы

Гипотиреоз у детей может вызывать необратимые нарушения. Если врожденный гипотиреоз не лечить до 2-х лет, развивается умственная отсталость, кретинизм, карликовость.

У взрослых гипотиреоз может провоцировать вторичные патологии – сахарный диабет, ожирение, гипертонию, болезни почек, сердца и сосудов. Гипертиреоз у взрослых сопутствует остеопорозу, умственным нарушениям, заболеваниям ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.

Признаки нарушения работы щитовидной железы

Чтобы заподозрить болезни щитовидной железы на ранних стадиях, рекомендуется ежемесячно проводить самоосмотр. Внешне щитовидки не должно быть видно. Даже незначительное увеличение – повод обратиться к врачу эндокринологу.

Бывает, что размер органа не меняется, но наблюдается резкий набор веса или похудение при обычном питании, плаксивость, увеличение глазных яблок, дрожание пальцев рук и потливость, ощущение кома в горле и затрудненное глотание. При перечисленных проблемах также обратитесь за консультацией к специалисту.

Источник