рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике
Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике
Национальное общество усовершенствования
врачей им. С.П. Боткина
Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике
В лекции освещаются основные принципы использования бактериофагов для борьбы с инфекционными заболеваниями, в том числе, с инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи.
Предназначена для специалистов бактериологических лабораторий, эпидемиологов, врачей различных специальностей, работающих в амбулаторно-поликлинических учреждениях, хирургических, урологических, травматологических, гинекологических, ожоговых, терапевтических, педиатрических, инфекционных стационарах и отделениях реанимации и интенсивной терапии для взрослых и детей.
В программе примет участие:
Асланов Батырбек Исмелович – доктор медицинских наук, доцент кафедры эпидемиологии Северо-Западного ГМУ им. И.И. Мечникова.
16 февраля 2018 15:00-16:00 (мск)
В ТРАНСЛЯЦИИ ПРИНИМАЮТ УЧАСТИЕ
Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия
Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.
Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.
Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.
Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике
В лекции освещаются основные принципы использования бактериофагов для борьбы с инфекционными заболеваниями, в том числе, с инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи.
Предназначена для специалистов бактериологических лабораторий, эпидемиологов, врачей различных специальностей, работающих в амбулаторно-поликлинических учреждениях, хирургических, урологических, травматологических, гинекологических, ожоговых, терапевтических, педиатрических, инфекционных стационарах и отделениях реанимации и интенсивной терапии для взрослых и детей.
В программе примет участие:
Асланов Батырбек Исмелович – доктор медицинских наук, доцент кафедры эпидемиологии Северо-Западного ГМУ им. И.И. Мечникова.
16 февраля 2018 15:00-16:00 (мск)
В ТРАНСЛЯЦИИ ПРИНИМАЮТ УЧАСТИЕ
Всероссийская Образовательная Интернет-Сессия
Информация и материалы, представленные на настоящем сайте, носят научный, справочно-информационный и аналитический характер, предназначены исключительно для специалистов здравоохранения, не направлены на продвижение товаров на рынке и не могут быть использованы в качестве советов или рекомендаций пациенту к применению лекарственных средств и методов лечения без консультации с лечащим врачом.
Лекарственные препараты, информация о которых содержится на настоящем сайте, имеют противопоказания, перед их применением необходимо ознакомиться с инструкцией и проконсультироваться со специалистом.
Мнение Администрации может не совпадать с мнением авторов и лекторов. Администрация не дает каких-либо гарантий в отношении cайта и его cодержимого, в том числе, без ограничения, в отношении научной ценности, актуальности, точности, полноты, достоверности научных данных представляемых лекторами или соответствия содержимого международным стандартам надлежащей клинической практики и/или медицины основанной на доказательствах. Сайт не несет никакой ответственности за любые рекомендации или мнения, которые могут содержаться, ни за применимость материалов сайта к конкретным клиническим ситуациям. Вся научная информация предоставляется в исходном виде, без гарантий полноты или своевременности. Администрация прикладывает все усилия, чтобы обеспечить пользователей точной и достоверной информацией, но в то же время не исключает возможности возникновения ошибок.
Эффективность использования бактериофагов для лечения и профилактики инфекции: систематический обзор
Полный текст:
Аннотация
Цель: оценка использования бактериофагов, применяемых для профилактики или лечения бактериальных инфекций у людей.
Метод: поиск информации проведен в англо- и русскоязычных базах данных в 2018 г. Критерии отбора оригинальных статей: рандомизированные контролируемые испытания; описан как минимум, один исход, значимый для пациента; взрослые и дети, обоего пола, с диагнозом бактериальной инфекции или лица с риском, заражения. Три автора независимо друг от друга отбирали исследования, извлекали данные и оценивали риск систематической ошибки. Для мета-анализа использована модель случайных эффектов. Исходы: выздоровление; клиническое улучшение; изменение числа обострений; рецидив инфекции; качество жизни; элиминации или уменьшение нагрузки патогена в анатомическом, локусе.
Результаты: после критической оценки литературы, мы. включили 13 публикаций: исследования лечения (n = 9) и исследования профилактики (п = 4). Из них 5 исследований были проведены, в России и бывшем. СССР, 3 — в США, 2 — в Западной Европе, 2—в Азии. 8 исследований было с участием взрослых пациентов. 5 работ касались инфекций кожи и мягких тканей, 6 — кишечных инфекций, 1 — инфекции дыхательных путей, 1 — болезни уха. Включенные исследования были опубликованы, в 1965—2018 гг. По всем, видам, систематической ошибки 35—90% РКИ имели низкий риск. Мета-анализ был возможен только для побочных явлений, связанных с фагами, и для заживления ран: 0,74 (95% ДИ 0,68—1,2) и 0,91 (95% ДИ 0,68—1,2) соответственно.
Выводы: с учетом, сформировавшейся доказательной базы, благоприятный эффект фаготерапии не вызывает сомнений. Однако наше исследование позволяет сделать лишь предварительные выводы. Широкое признание бактериофагов мировой наукой для лечения и профилактики требует, проведения РКИ должного методологического качества и мощности.
Ключевые слова
Об авторах
Нижний Новгород, тел.: +7-903-847-45-89
Конфликт интересов: нет
Нижний Новгород, тел.: 8(831)422-13-33
Конфликт интересов: нет
Нижний Новгород, тел.: 8(831)422-13-33, доб. 3623
Конфликт интересов: нет
Конфликт интересов: нет
Конфликт интересов: нет
Список литературы
1. Bacteriophage therapy: advances in formulation strategies and human clinical trials / Vandenheuvel D., Lavigne R., Brussow H. // Annu. Rev. Virol. — 2015. — №2. — Р. 599-618. doi: 10.1146/annurevvirology-100114-054915.
5. Оптимизация применения бактериофагов для борьбы с инфекциями по результатам регионального микробиологического мониторинга / Р.Ф. Чанышева, О.В. Ковалишена, Т.В. Присада // Медицинский альманах. — 2017. — № 4 (49). — С. 33 — 37.
6. Medina C, Lopez-Baena FJ, editor(s). Host-pathogen interactions: methods and protocols, Methods in molecular biology. 2018; 1734. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7604-1_11
7. Applications of bacteriophages in the treatment of localized infections in humans / Morozova V.V., Vlassov V.V., Tiku-nova N.V. // Front Microbiol. — 2018. — 9. — Р. 1696. https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.01696
8. Bacteriophages in therapy and prevention of acute intestinal infections in children // Aleshkin A.V., Zeigarnik M.V., Bochkareva S.S Voprosy // Prakticheskoi Pediatrii. — 2016. — №11(1). — P. 52 — 56. doi: 10.20953/1817-7646-2016-1-52-56
9. Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике : федеральные клинические (методические) рекомендации / [Асланов Б. И. и др.] ; М-во здравоохранения Российской Федерации, Нац. ассоц. специалистов по контролю инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. — Нижний Новгород : Ремедиум Приволжье, 2014. — 54 с.
10. Bacteriofagen: huidige kennis, onderzoek en toepass-ingen / David S. et al. // RIVM Briefrapport 2018-0044. 38 p. Available from http://hdl.handle.net/10029/621984
12. Higgins, J.P., Green, S., editor(s). Cochrane handbook for systematic reviews of шnterventions version 5.1.0 (updated March 2011). The Cochrane Collaboration, 2011. Режим доступа: handbook.cochrane.org
13. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-ran-domised studies of interventions / Sterne J.A.C., Hernan M.A., Reeves B.C., Savovic J. et al. // BMJ; 2016. — S. 355. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.i4919
15. Анпилов, Л.И. Профилактическая эффективность сухого поливалентного дизентерийного бактериофага в организованных коллективах / Л.И. Анпилов, А.А.Прокудин // Военно-медицинский журнал. — 1984. — №5. — С. 39 — 40.
16. Фагопрофилактика брюшного тифа у детей дошкольного возраста / М.В. Невский [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1965. — № 42 (12). — Р. 62 — 63.
17. Профилактическое применение сухого поливалентного дизентерийного бактериофага с пектином в детских дошкольных учреждениях. I. Результаты строго контролируемого эпидемиологического опыта (Ярославль, 1968) / Ю.П. Солодовников [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1970. — № 5. — С. 131 — 137.
18. Bacteriophage therapy of venous leg ulcers in humans: results of a phase I safety trial / Rhoads D.D., Wolcott R.D., Kus-kowski M.A., Wolcott B.M. et al. // Journal of Wound Care. — 2009. — № 18(6). — Р.237-243.
19. Treatment of recurrent furunculosis with staphylococcal bacteriophage-lysed vaccine / Bryant R.E., Sanford J.P., Alcoze T. // JAMA. — 1965. — №194(1). — Р. 11-14.
20. Efficacy and tolerability of a cocktail of bacteriophages to treat burn wounds infected by Pseudomonas aeruginosa (PhagoBurn): a randomised, controlled, double-blind phase 1/2 trial / Jault P., Leclerc T., Jennes S., Pirnay J.P. et al. // Lancet Infect Dis. — 2019. — №19(1). — Р. 35-45.
21. Метод профилактики инфекционных осложнений кесарева сечения / П.В. Буданов [и др.] // Медицинский совет. — 2015. — №20. — С. 78-81.
23. Clinical studies of the use of bacteriophage in the treatment of cholera / Marcuk L.M., Nikiforov V.N., Scerbak J.F., Levitov T.A. et al. // Bull World Health Organ. — 1971. — № 45(1). — Р. 77-83.
24. Oral phage therapy of acute bacterial diarrhea with two coliphage preparations: a randomized trial in children from Bangladesh / Sarker S.A., Sultana S., Reuteler G., Moine D. et al. // EBioMedicine. — 2016. — №4. — Р. 124-137.
26. Bacteriophage therapy in infective childhood asthma / Wittig H.J., Raffetto J.F., Bason R. // JAMA. — 1966. — №196(5). — Р. 435.
27. Application of Bacteriophage-containing Aerosol against Nosocomial Transmission of Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii in an Intensive Care Unit.2016 / Ho Y.H., Tseng C.C., Wang L.S., Chen Y.T., Ho G.J., Lin T.Y., et al. / PLoS ONE. — №11(12): e0168380. doi:10.1371/journal.pone.0168380
28. Antibiotic adjuvant therapy for pulmonary infection in cystic fibrosis / Hurley M.N., Forrester D.L., Smyth A.R. // Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; 6: Art. No.: CD008037. DOI: 10.1002/14651858.CD008037.pub3.
29. Бактериофаги для купирования вспышки, вызванной Staphylococcus aureus, в отделении реанимации новорожденных / Б.И. Асланов [и др.] // Медицинский альманах. — 2015. — № 5 (40). — С. 115—118.
30. Decolonisation strategies targeting carriage of multi-drug resistant Gram-negative organisms / Tacconelli E., Torre-Cisneros J.R-B., Eggimann Ph., de Smet A.M. et al. // PROSPERO 2017 CRD42017082729. — (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42017082729 )
31. Evaluation of bacteriophage therapy against the multidrug resistant ESKAPE organisms in an immunocompromised model: a systematic review / El Haddad L., Harb C., Gebara M., Stibich M. et al. PROSPERO 2018 CRD42018088332. — (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.php?ID=CRD42018088332)
Для цитирования:
Саперкин Н.В., Ковалишена О.В., Квашнина Д.В., Раузендал Э., Схолтен Р. Эффективность использования бактериофагов для лечения и профилактики инфекции: систематический обзор. Журнал инфектологии. 2019;11(4):19-30. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-4-19-30
For citation:
Saperkin N.V., Kovalishena O.V., Kvashnina D.V., Ruizendaal E., Scholten R. Efficiency of phage therapy in humans: systematic review. Journal Infectology. 2019;11(4):19-30. (In Russ.) https://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-4-19-30
Применение бактериофагов в клинической практике: эпоха Возрождения
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Взгляд гастроэнтеролога
История изучения бактериофагов – «вирусов, пожирающих бактерии» – началась почти столетие назад. Однако с появлением антибиотиков бактериофаги были незаслуженно забыты на Западе. На фоне возникновения угрозы инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями, и скудных перспектив новых антибиотиков фаги в настоящее время рассматриваются в качестве альтернативных методов лечения.
Для цитирования. Костюкевич О.И. Применение бактериофагов в клинической практике: эпоха Возрождения // РМЖ. 2015. № 21. С. 1258–1262.
Предпосылки к применению бактериофагов
На сегодняшний день бактериальные инфекции представляют собой крайне актуальную проблему здравоохранения. И причинами этого являются не только возрастающая антибиотикорезистентность, но и крайне негативные последствия для здоровья нерациональной антибиотикотерапии.
Антибиотикорезистентность
За последние годы практически не появилось новых антибактериальных препаратов (АБП), в то время как устойчивость к «старым» АБП неуклонно растет и во многих случаях уже достигла критической отметки.
ВОЗ обращает внимание на то, что многие открытия в области медикаментозного лечения, сделанные в XX в., могут потерять свою значимость из-за устойчивости к АБП. В результате этого большинство инфекционных болезней могут просто выйти из-под контроля [1]. Наибольшую опасность представляют госпитальные инфекции, ныне обозначаемые как инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), распространенность которых уже достигает 5–10% от числа пациентов в стационарах, а смертность занимает десятую строку в ряду причин смертности населения [2]. Вместе с тем лечение данных заболеваний крайне затруднено из-за высокой частоты антибиотикорезистентности (50–99%).
Сложности лечения хронических инфекций традиционными АБП
«Хронические инфекции. очень сложно, если вообще возможно, лечить с помощью антибиотиков» [3].
Одной из значимых причин низкой эффективности терапии хронических инфекций является образование ими биопленок, которые препятствуют проникновению антибиотиков. В этой связи возлагаются большие надежды именно на бактериофаги, которые работают в данной ситуации по принципу «троянского коня»: поражая одну бактериальную клетку, проникают вместе с ней под биопленку, и после гибели клетки-носителя в колонию выходит большое количество вновь синтезированных фагов, поражая остальные бактерии [3].
Кроме того, бактериофаги стимулируют активизацию факторов специфического и неспецифического иммунитета [4, 5], что усиливает их эффективность в терапии хронических инфекций.
Побочные эффекты антибиотикотерапии
Кроме того, клиницисты в своей практике все чаще сталкиваются с неудовлетворительной переносимостью АБП. Так, частота антибиотико-ассоциированной диареи за последние годы существенно возросла и составляет от 2 до 30% в зависимости от применяемого антибиотика [6]. Все больше пациентов отказываются от приема АБП в связи с развитием побочных эффектов или вследствие боязни (порой вполне обоснованной) кишечных дисбиозов. И все чаще, к сожалению, мы сталкиваемся с нарушением принципов рациональной антибиотикотерапии со стороны самих врачей, что, безусловно, усугубляет ситуацию и с резистентностью к АБП, и с безопасностью антибиотикотерапии.
В этой связи ключевыми задачами являются разработка и внедрение в клиническую практику дополнительных средств борьбы с инфекционными заболеваниями, в качестве которых, несомненно, можно рассматривать бактериофаги.
Бактериофаг (бактерии + греч. phagos – пожирающий; синоним: фаг, бактериальный вирус) – вирус, избирательно поражающий бактерии. Бактериофаги широко распространены в природе, каждый грамм почвы, каждый кубический сантиметр воды и воздуха, продукты питания, растения и животные содержат миллионы фаговых частиц (от 10 до 100 млн). Это древнейшие обитатели планеты, являющиеся естественными ограничителями распространения бактерий.
История создания и применения бактериофагов
История открытия бактериофагов ведет свое начало с 1896 г., когда британский химик Э. Ханкин, изучая антибактериальное действие вод индийских рек Ганга и Джамны, впервые описал некие агенты, легко проходящие через непроницаемые для бактерий мембранные фильтры и вызывающие гибель микробов.
В 1917 г. сотрудник института Пастера в Париже Ф. Д’Эрелль предложил название «бактериофаги» – пожиратели бактерий, он же в дальнейшем определил, что они представляют собой бактериальные вирусы, способные вызывать специфический лизис бактерий [7].
В 1921 г. Д. Мэйсин и Р. Брайонг впервые описали успешный способ лечения стафилококковых инфекций кожи с помощью стафилококкового фага. До середины ХХ в. на Западе бактериофаги широко изучались и эффективно использовались в качестве лечебного средства против ряда заболеваний, включая дизентерию, тиф, паратиф, холеру и гнойно-септические инфекции.
Однако с момента открытия А. Флемингом в 1928 г. пенициллина началась новая эра борьбы с инфекционными заболеваниями – эра антибиотиков. И бактериофаги, на тот период оказавшиеся менее эффективными, были преданы забвению в западном мире. В СССР же разработки и исследования препаратов бактериофагов не прекращались и активно поддерживались на самом высоком уровне. В 1930-е гг. был создан Институт исследования бактериофагов в Тбилиси, который в 1951 г. вошел в состав группы институтов вакцин и сывороток.
В литературе указывается, что в СССР в 1930–1940 гг. фаготерапия активно использовалась для лечения широкого спектра бактериальных инфекций в области дерматологии (Беридзе, 1938), офтальмологии (Родигина, 1938), урологии (Цулукидзе, 1938), стоматологии (Ручко и Третьяк, 1936), педиатрии (Александрова, 1935; Лурье, 1938), отоларингологии (Ермолиева, 1939) и хирургии (Цулукидзе, 1940, 1941). Эти статьи были опубликованы на русском языке и не были доступны западным ученым. Тем не менее прошлый опыт указывает на высокую эффективность фаготерапии и профилактики.
С гордостью можно признать, что Россия всегда занимала лидирующие позиции в области производства и применения лечебно-профилактических бактериофагов. Производство не прекращалось и в эпоху «всемирного охлаждения» к фаготерапии и активно развивалось даже в период Великой Отечественной войны. Так, в НПО «Микроген» бактериофаги производятся с 1940-х гг. В России и на территории некоторых бывших советских республик терапия бактериофагами активно применяется и по сей день.
Пенициллин оказался первым лекарством, на примере которого было замечено возникновение устойчивости бактерий к антибиотикам, возрастающей теперь в геометрической прогрессии. Скептицизм на Западе по отношению к фаготерапии сменился повышенным интересом к ней, началась новая волна исследований [8]. Помимо России, имеющей самый богатый опыт применения бактериофагов, изучением возможностей фаготерапии активно занялись исследователи и в других странах [9–12].
Клиническое применение препаратов бактериофагов в настоящее время
Фаготерапия с позиций доказательной медицины
За последние 10 лет количество публикаций в ведущих мировых медицинских изданиях, затрагивающих вопросы лечебного и профилактического применения бактериофагов, возросло в несколько раз и превысило уже 3000 (в базе данных PubMed). Количество опубликованных в последнее время работ свидетельствует о возрождении интереса к фаготерапии. Недавно завершившиеся клинические исследования предоставляют убедительные доказательства в отношении безопасности и эффективности фаготерапии у животных и человека [13–15]. Двойная терапия с использованием фагов и антибиотиков приводила к значимо лучшим результатам, чем монотерапия антибиотиками [16]. Показано, что бактериофаги могут быть более эффективными, чем традиционные антибиотики для разрушения бактериальных биопленок [17].
Бактериофаги сегодня называют «светлой надеждой в эпоху антибиотикорезистентности». По инициативе ведущей организации по контролю за продуктами и лекарствами США – Food and Drug Administration (FDA) с 2007 г. ведутся активные клинические испытания препаратов бактериофагов [18, 19]. В последние годы FDA одобрила использование фаговых препаратов в качестве пищевых добавок (например, Listex, EcoShield) [20]. Европейские регулирующие органы в настоящее время рассматривают фаги как биологические агенты, требующие проведения дополнительных рандомизированных исследований. Имеющиеся на сегодня данные хотя и обнадеживают, но считаются недостаточными для создания международных клинических рекомендаций по фаготерапии.
Механизм действия бактериофагов
Антибактериальный эффект бактериофагов обусловлен внедрением генома фага в бактериальную клетку с последующим его размножением и лизисом инфицированной клетки. Вышедшие во внешнюю среду в результате лизиса бактериофаги повторно инфицируют и лизируют уже другие бактериальные клетки, действуя до полного уничтожения патогенных бактерий в очаге воспаления.
Достоинства фаготерапии
Таким образом, на основании накопленных данных можно сформулировать следующие предпосылки к широкому применению препаратов бактериофагов в лечебных и профилактических целях:
1. Эффективность в терапии инфекций, вызванных антибиотикорезистентными бактериями, в т. ч. ИСМП.
2. Возможность применения при аллергических реакциях на АБП.
3. Низкая токсичность, позволяющая считать их самыми безопасными препаратами, что определяет возможность их широкого применения у детей, беременных и кормящих женщин.
4. Высокая специфичность (отсутствие влияния на нормальную микрофлору человека) дает существенное преимущество в лечении любых инфекционных заболеваний у пациентов с различными нарушениями кишечной микрофлоры (в т. ч. с синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) и другими дисбиозами), распространенность которых в последние годы значимо возросла.
5. Высокая эффективность в терапии хронических инфекций, особенно ассоциированных с образованием бактериальных биопленок.
6. Возможность применения в виде различных форм: местных аппликаций, жидких и таблетированных; парентеральных.
Ограничения фаготерапии
В то же время бактериофаги в настоящее время в реальной практике применяются намного реже, чем можно было бы ожидать, учитывая большой объем позитивной информации.
Можно выделить следующие причины, ограничивающие применение бактериофагов:
1. Прежде всего это отсутствие нормативно-правовых документов и недостаточная информированность специалистов [21].
2. Есть еще некоторые патогенные для человека бактерии (согласно утвержденному перечню биологических агентов [22]), для которых до сих пор не найдены литические фаги, в т. ч. представители 3-го уровня биобезопасности, такие как Rickettsia, Ehrlichia и Coxiella (возбудители эрлихиоза, эпидемического сыпного тифа, лихорадки Скалистых гор).
3. Выработка антифаговых антител. Проблема иммунного взаимодействия организма человека и фагов пока находится на стадии изучения. Наименьшее количество антител к бактериофагам вырабатывается у новорожденных и грудных детей, что определяет наибольшую эффективность фаготерапии именно в этой группе.
4. Довольно редко, но все же встречаются побочные эффекты употребления фагов, которые обычно связаны с массивным распадом бактериальных клеток с выделением эндотоксина. Справедливости ради надо отметить, что подобные эффекты гораздо более значимы при антибиотикотерапии. Нивелировать данные нежелательные явления в большинстве случаев можно при помощи энтеросорбентов.
Принципы рациональной фаготерапии
Необходимо отметить, что применение бактериофагов, как и любых АБП, должно основываться на рациональных принципах.
1. Предварительное определение чувствительности бактерий к препарату и литической активности бактериофагов в лаборатории.
Все бактериофаги можно разделить на умеренные и вирулентные (или литические).
А. Умеренные бактериофаги включают свой генетический материал в хромосомы бактерий и размножаются синхронно с клеткой хозяина, долгое время не вызывая лизиса. Умеренные бактериофаги играют существенную роль в эволюции бактерий, способствуя приобретению возбудителями дополнительных факторов вирулентности и антибиотикорезистентности. В настоящее время доказано, что множество факторов вирулентности у патогенных бактерий закодировано именно с помощью профаговых генов.
Б. Вирулентные фаги всегда приводят к разрушению бактерий (литический эффект) и высвобождению зрелых фаговых частиц, поражающих новые бактериальные клетки.
В связи с этим бактериофаги, применяемые для лечения инфекционных заболеваний, должны быть исключительно вирулентными, т. е. приводить к гибели бактерий. Литическая активность назначаемых для лечения препаратов бактериофагов обязательно должна быть предварительно проверена в лаборатории.
2. Выбор системы доставки играет ключевую роль в успешной фаготерапии.
Последние достижения в области фаготерапии показывают, что местная (адресная) доставка была более успешной для локализованной инфекции, в то время как для системных инфекций рекомендован парентеральный путь введения [23]. При использовании пероральных форм препаратов необходимо учитывать чувствительность фагов к действию соляной кислоты желудка и в этом случае отдавать предпочтение доставке в кислотоустойчивой оболочке.
Препараты бактериофагов и их применение в клинической практике
Сегодня существует обширный перечень фаговых препаратов, применяемых в лечении широкого спектра бактериальных инфекций. На территории РФ единственными препаратами, зарегистрированными как лекарственные средства, являются бактериофаги НПО «Микроген». Основные препараты и спектр их антимикробного действия представлены в таблице 1 [24].
Применение бактериофагов при заболеваниях ЖКТ
Лечение бактериофагами инфекций ЖКТ обладает существенным преимуществом по сравнению с антибиотиками в отношении влияния на нормальную кишечную микрофлору. Показана эффективность фаготерапии в отношении таких возбудителей инфекций ЖКТ, как энтеропатогенные E. coli [25], S. sonnae, flexneri, Salmonella E, P.vulgaris, mirabilis, S. aureus, P. aeruginosa, Enterococcus и др.
В практике гастроэнтеролога можно выделить 2 основные группы пациентов, которым может быть показана терапия бактериофагами:
1) с острыми бактериальными инфекциями (острый гастроэнтерит, гастроэнтероколит);
2) с различными нарушениями нормальной кишечной микрофлоры (СИБР в тонкой кишке, дисбиоз толстой кишки), встречающимися в той или иной степени у большинства пациентов с заболеваниями ЖКТ.
Фаготерапия острых бактериальных диарей
Лечение острых бактериальных диарей представляет порой значительные сложности из-за низкой эффективности АБП и развития побочных эффектов. Показано, что вследствие влияния антибиотиков на нормальную кишечную микрофлору угнетается механизм природной колонизационной резистентности. Кроме того, известен прямой механизм иммуносупрессивного действия антибиотиков. Все это может привести к длительной персистенции возбудителя острой кишечной инфекции (ОКИ) на фоне антибиотикотерапии [26, 27]. Так, по данным некоторых исследований, у пациентов, получавших АБП в острую фазу сальмонеллеза, достоверно чаще впоследствии встречалось бактериовыделение сальмонелл в сравнении с лицами, получавшими только патогенетическую терапию [28].
Показания к использованию бактериофагов при ОКИ на сегодняшний день можно сформулировать следующим образом:
– в качестве монотерапии – при легких формах ОКИ;
– в сочетании с антибактериальной терапией или последовательно – при среднетяжелых и тяжелых формах ОКИ;
– при бактериовыделении (у реконвалесцентных или транзиторных бактерионосителей);
– в комплексе терапии энтероколитов условно-патогенной и стафилококковой этиологии;
– для коррекции нарушений микробиоценоза кишечника [29].
Обязательным условием фаготерапии является посев кала с определением фаговой чувствительности. В случае неверифицированного возбудителя предпочтение следует отдавать комплексным препаратам бактериофагов (интести-бактериофаг), обладающим широким спектром действия в отношении возбудителей основных кишечных инфекций.
Фаготерапия при СИБР
Одним из перспективных, но пока малоизученных направлений является коррекция нарушений нормальной кишечной микрофлоры препаратами бактериофагов.
Как известно, СИБР четко ассоциирован с применением АБП. В то же время при наличии признаков избыточного роста бактерий в кишке единственно рекомендуемой тактикой сегодня является назначение антибиотиков или кишечных антисептиков. Это, безусловно, вызывает недоумение и пациентов, и порой самих врачей. Получается, мы «лечим осложнения антибиотикотерапии антибиотиками»… И в этом случае фаготерапия может иметь значительные преимущества, прицельно действуя на «вышедшие из-под контроля» условно-патогенные микроорганизмы. Обязательным условием перед началом терапии является посев кала с определением чувствительности к фаговым препаратам. Преимущество следует отдавать комплексным препаратам, воздействующим на патогенную и условно-патогенную кишечную микрофлору (интести-бактериофаг).
Перспективы применения бактериофагов
Мы стоим на пороге «Эпохи Возрождения» бактериофаготерапии, которая открывает новые перспективы в лечении антибиотикорезистентной микрофлоры, а также имеет хороший профиль безопасности. В России уже сегодня фаготерапия с успехом применяется при широком спектре заболеваний, и, безусловно, оправдывает себя при различных нарушениях кишечной микрофлоры. Прицельное действие препаратов позволяет сохранить тонкую грань баланса нормофлоры, что крайне важно для наших пациентов.