нлф в гинекологии что это
Недостаточность лютеиновой фазы
Как известно, менструальный цикл женщины состоит из двух фаз:
Лютеиновая фаза – норма
Таким образом, длительность овуляторного менструального цикла женщины определяется длительностью пролиферативной фазы, так как длительность лютеиновой фазы всегда постоянна. Здесь же необходимо отметить, что эти показатели применимы только к циклам, в которых происходит овуляция, то есть овуляторным. Полноценная лютеиновая фаза цикла является одним из ключевых моментов имплантации, так как известно, что наряду с полноценным эмбрионом, является необходимым компонентом наступления беременности. Необходимые для формирования полноценной лютеиновой фазы изменения эндометрия носят название секреторная трансформация. Этот процесс запускается под воздействием прогестерона, выделяемого желтым телом, функцию которого в свою очередь регулирует лютеинизирующий гормон (ЛГ). Для успешного формирования секреторных изменений в эндометрии, необходима подготовительная пролиферативная фаза, когда под воздействием эстрогенов и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) происходит увеличение толщины слизистой матки, стимулируется экспрессия рецепторов к стероидным гормонам (эстрогенам и прогестерону). Таким образом, при недостаточном влиянии эстрогенов в пролиферативную фазу лютеиновая фаза не может быть полноценной, так как только эстрогены стимулируют экспрессию рецепторов в эндометрии как к себе, так и к прогестерону. В литературе имеются указания на определенную роль эстрогенов и в лютеиновую фазу цикла. Суть секреторной трансформации эндометрия заключается в изменении железистого компонента эндометрия, набухания эпителия желез, накопления запаса питательных веществ для подготовки эндометрия к имплантации.
Окно имплантации
Существует множество предполагаемых маркеров готовности эндометрия к имплантации (пиноподии, интегрины αvβ3, Гликоделин, рецептор гиалуроновой кислоты CD44, Трофинин, Кадгерин, лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ), гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста и многие другие).
Имплантация возможна только в период строго ограниченного во времени периода, так называемого окна имплантации, формирование которого индивидуально в каждом конкретном менструальном цикле и находится под влиянием гормональных факторов, молекул клеточной адгезии, факторов клеточной пролиферации и других. Рассинхронизация между стадией развития эмбриона, при которой возможна имплантация и готовностью имплантационного окна может приводить к невозможности наступления беременности в данном цикле. Имеются литературные данные о том, что при применении стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) окно имплантации смещается в более ранние сроки.
Дефект лютеиновой фазы
Очень важным для понимания фактором является то, что ДЛФ – это патологический процесс в эндометрии, соответственно и поставить такой диагноз можно, только изучив эндометрий в лютеиновую фазу цикла. По большому счету, ДЛФ является исключительно гистологическим диагнозом и неправомерно ставить пациентке такой диагноз, ориентируясь, только на уровень прогестерона в сыворотке крови. Хотя безусловно, что при ановуляции или существенно низком прогестероне сыворотки ДЛФ в эндометрии необходимо подразумевать и соответствующим образом корректировать.
Диагностика недостаточности лютеиновой фазы
Коррекция выявленного дефекта лютеиновой фазы представляет собой одновременно и простую и сложную задачу. Для коррекции любого ДЛФ, как правило, достаточно использования любых препаратов прогестинового ряда в течение 5-10 дней, в постовуляторный период. С другой стороны, с позиций механизма формирования ДЛФ оправданным является применение эстрогенов в пролиферативную фазу цикла, для стимуляции экспрессии стероидных гормонов в эндометрии. В определенных ситуациях допустимо использование препаратов хорионического гонадотропина ХГЧ (как структурного аналога ЛГ) для регуляции функции желтого тела, оправдано также применение эстрогенов.
Лютеинизирующий гормон (ЛГ): норма, что означает повышенный уровень ЛГ
ЛГ (лютеинизирующий гормон) относится к гонадотропным гормонам и отвечает за выработку прогестерона в женском организме и тестостерона в мужском. Продуцируется он клетками передней доли гипофиза и обеспечивает нормальное функционирование женских и мужских половых желез. У женщин ЛГ участвует овуляционном процессе, у мужчин ответственен за воспроизведение сперматозоидов. У обоих полов лютеинизирующий гормон стимулирует рост и развитие половых органов с наступлением полового созревания. ЛГ тесно связан с другим гонадотропным гормоном – фолликулостимулирующим, отвечающим за созревание и рост женских и мужских половых клеток. Нормы гормона колеблются в разное время суток, в разные дни и этапы жизненного цикла даже у здоровых людей. При этом они укладываются в нормы.
Основная функция лютеинизирующего гормона в организме мужчины – увеличение количества тестостерона, ответственного за количество и созревание сперматозоидов. ЛГ воздействует на клетки Лейдига, располагающиеся в яичках, усиливая половую функцию и образование сперматозоидов. В мужском организме выработка лютеинизирующего гормона в основном стабильна. На него ничего не влияет, так как у представителей сильного пола нет гормональных колебаний.
У мальчиков до 10 лет содержание лютеинизирующего гормона в крови ниже 1 единицы. При наступлении пубертатного периода у подростков некоторое время может наблюдаться нестабильность лютеинизирующего гормона, но очень быстро его количество приходит в норму и постоянно находится на одном уровне.
Норма ЛГ для подростков и юношей моложе 20 лет составляет 5,3 единицы. У здоровых взрослых мужчин старше 20 лет уровень гормона находится в пределах 0,5–10.
Лютеинизирующий гормон у женщин
Как только у девочек наступает период полового созревания, уровень гормона начинает расти:
Такой уровень сохраняется до наступления климакса. После климактерического периода лютеинизирующий гормон будет держаться в пределах 14,0–52,5 мЕд/л.
Норма лютеинизирующего гормона у женщин колеблется не только в течение всей жизни, но и в пределах одного менструального цикла. Поэтому при сдаче анализа на уровень этого гормона важно сообщать врачу о том, сколько дней прошло со дня последних месячных.
У здоровой женщины, гипофиз которой вырабатывает достаточное количество половых гормонов, нормальные показатели должны быть следующими:
В первую фазу менструального цикла, которая длится с первого дня начала месячных до 12–14 дня цикла, норма лютеинизирующего гормона составляет 1,4–8,6 медицинских единиц на литр. В это время ЛГ стимулирует выработку эстрогенов.
При наступлении овуляторной фазы (с 12-го по 16 день цикла) количество лютеинизирующего гормона значительно возрастает. Нормой сичтается 14,3–150 единиц. Гормон стимулирует овуляцию.
Когда наступает лютеиновая фаза (с 15–16-го дня и до начала следующих месячных), концентрация лютеинизирующего гормона понижается до 1–14.
Все приведенные данные усреднены. Показатели зависят от общего состояния здоровья женщины, от наличия заболеваний и других факторов.
Высокий уровень лютеинизирующего гормона у мужчин и женщин
Для женщин повышение уровня лютеинизирующего гормона – вполне нормальное явление. Самые высокие показатели ЛГ наблюдаются в середине менструального цикла. Это необходимо, чтобы произошла овуляция с образованием желтого тела, которое начинает активно продуцировать прогестерон.
Повышение уровня лютеинизирующего гормона сохраняется на очень высоком уровне (в 10 раз превышающий норму) сохраняется еще сутки после овуляции.
Кроме периода овуляции, уровень гормона может быть повышен в следующих случаях:
У мужчин гормональные колебания отсутствуют, поэтому, если анализы на ЛГ показывают его повышение, дело может быть в следующем:
Лютеинизирующий гормон бывает повышенным у мужчин в возрасте 60–65 лет. Это считается нормой.
Пониженный уровень ЛГ
Отклонение от нормы показателей лютеинизирующего гормона в сторону понижения у мужчин и женщин имеет как общие, так и специфические причины.
У представителей обоих полов спровоцировать снижение ЛГ могут:
Помимо этого у женщин ЛГ понижается во время вынашивания ребенка. Спровоцировать такую ситуацию может недостаточность лютеиновой фазы, увеличение пролактина в крови, прекращение менструаций после установления цикла (вторичная гипоталамическая аменорея). У мужчин недостаток гормона провоцирует недостаточная выработка сперматозоидов и бесплодие.
Как сдавать анализ на ЛГ?
Если доктор назначил анализ крови на содержание лютеинизирующего гормона, важно правильно к нему подготовиться. Необходимо за трое суток исключить серьезные физические нагрузки, сдавать кровь натощак, за час до сдачи анализа прекратить курить. Мужчинам можно сдавать анализ в любой день, а вот женщинам лучше выбирать с 3 по 8 или с 19 по 21 день менструального цикла. А при необходимости выявить период овуляции кровь сдают в любой день между 8 и 18 днями до начала месячных.
Обычно врач рекомендует сдать анализ на лютеинизирующий гормон в следующих случаях:
Пониженный или повышенный уровень ЛГ может быть нормой или сигналом о серьезных заболеваниях. Расшифровать результаты и при необходимости назначить лечение может только квалифицированный врач.
Неполноценная лютеиновая фаза в клинике невынашивания беременности
Однако, принимая во внимание механизм действия гормонов на ткани-мишени, не всегда можно связать неполноценную лютеиновую фазу с низким уровнем гормонов. Может быть нарушена экспрессия генов рецепторного аппарата эндометрия, а могут быть поражены рецепторы эндометрия. При этом, при нормальном уровне гормонов в крови по тестам функциональной диагностики будет определять НЛФ. Кроме того, серия исследований по определению уровня прогестерона в крови у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе показала – диагностика НЛФ по уровню прогестерона несостоятельна, т.к. продукция прогестерона имеет пульсовой характер и колебания его уровня за 24 часа составляют от 2,3 до 40 нг/мл (4).
Термин «недостаточность лютеиновой фазы» используют при морфологической оценке эндометрия в постовуляторный период, чаще всего – на 25-26 день цикла. Найденные данные о несоответствии морфологических изменений дню цикла, позволяют поставить морфологический диагноз. Однако биопсия эндометрия, «прочитанная» пятью разными цитологами, показывает пять разных интерпретаций изменений в эндометрии, что ведет к различному толкованию результатов клиницистом и назначению, в связи с этим, разной терапии. Повторная оценка «слепым методом тем же врачом своих предшествующих данных» дала только 25% тех же интерпретаций (8).
Полагают, что точно установить наличие НЛФ можно при исследовании эндометрия на 6-8-й день после овуляции – в так называемый период «окна имплантации». К этому времени в эндометрии происходят очень большие изменения по сравнению с другими днями цикла. Отсрочка появления «окна имплантации» может означать НЛФ.
По тестам функциональной диагностики у 85% женщин с привычной потерей беременности в анамнезе определяется НЛФ и у 70% из них верифицирован морфологическим исследованием хронический эндометрит. При этом в эндометрии определяется выраженный клеточный (достоверное увеличение моноцитов/макрофагов CD14+, больших гранулярных лимфоцитов CD56+, повышение общего числа Т-лимфоцитов) и медиаторный дисбаланс (повышение уровней провоспалительных цитокинов TNF, TGFβ, экспрессия маркеров пролиферации клеток Ki-67, усиление явлений апоптоза). При хроническом эндометрите значительно меняется экспрессия стероидных рецепторов. Соотношение стероидных рецепторов ЭР//ПР в эпителии эндометрия составляет 0,97 при 1,42 в контроле, в клетках стромы – 0,41 по сравнению с контролем – 0,58 (Шуршалина А.В., 2007). Эти данные свидетельствуют о дисфункциональных нарушениях рецепции тканей при хроническом эндометрите. При развитии хронического эндометрита нарушается архитектоника и ангиоархитектоника эндометрия, развитие инфильтративных и склеротических процессов.
Интересные данные были получены при исследовании толщины эндометрия и показателей кровотока в сосудах матки у женщин с привычным невынашиванием I триместра (1). Было выявлено, что у половины женщин с НЛФ толщина эндометрия в дни «окна имплантации» находится в пределах нормы, но значительно нарушен кровоток, наблюдаются гемодинамические нарушения в виде повышения индекса резистентности в сосудистом русле матки, в уменьшении числа функционирующих сосудов миометрия и дефицитом кровоснабжения в субэндометриальной зоне.
Нередко изменения гемодинамики сопровождаются снижением толщины эндометрия в период «окна имплантации» и несоответствием его эхо-структуры секреторной фазе менструального цикла. Гипоплазия эндометрия при нормальных показателях кровотока в сосудах матки встречается намного реже в клинике невынашивания беременности, и чаще всего – при гормональных нарушениях: гипоэстрогении на этапе выбора доминантного фолликула и неполноценного желтого тела, в том числе, если происходит овуляция.
Следует отметить, что в подготовке эндометрия к беременности огромную роль играет прогестерон. Под влиянием прогестерона иммунокомпетентные клетки (CD8+) продуцируют особый протеин – прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), который ингибирует освобождение арахидоновой кислоты, тем самым снижая синтез простагландинов и возможный абортивный эффект (6), обеспечивая состояние покоя матки. PIBF значительно увеличивает продукцию регуляторных цитокинов посредством активации Th-2 и снижает уровень провоспалительных цитокинов. Прогестерон усиливает продукцию протеинов (TJ6), которые вызывают апоптоз естественных киллерных клеток.
При НЛФ нехватка прогестерона гормонального генеза за счет снижения рецептивности эндометрия ведет к увеличению агрессивного клона клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины, которые оказывают прямое эмбриотоксическое действие, ограничивают инвазию трофобласта и активируют местно протромбиназу. В клинике эти процессы ведут к образованию ретрохориальных гематом, гипоплазии хориона и к потере беременности.
В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что подход к терапии при НЛФ различного генеза эмпиричен. Принимая во внимание патогенез формирования НЛФ у женщин с привычной потерей беременности, наличие у большинства из них хронического эндометрита, особенностей гемодинамики, необходимо начинать подготовку к беременности с лечения хронического эндометрита, восстановления гемодинамики и рецептивности эндометрия.
На I этапе подготовки могут быть использованы: антибактериальная терапия, либо с учетом чувствительности микроорганизмов, либо – широкого спектра, противовирусная терапия и системная энзимотерапия, проводимые с 1-го дня цикла.
При хроническим эндометрите не всегда есть возможность определения этиологии. Поэтому необходимо использовать антибиотики широкого спектра, способные элиминировать большой спектр микроорганизмов, включая хламидии, гонококки, условно-патогенные, грамотрицательные и грамположительные, анаэробы, трихомонады, уреаплазму, стрептококки группы В и др. Основу базовой терапии могут составлять комбинации макролидов и нитроимидазолов, защищенные пенициллины с макролидами, цефалоспорины III поколения, комбинации фторхинолонов и нитроимидазолов.
При наличии герпесвирусной инфекции с частыми рецидивами проводится лечение Ацикловиром, Фамвиром или Валацикловиром в длительном режиме. Одновременно на основании данных иммунного и интерферонового статуса проводится иммуномодулирующая терапия индукторами интерферона. Наиболее часто используются Галавит и Имунофан.
Для восстановления гемодинамики необходимо использовать вазоактивные препараты. Наиболее часто мы используем Курантил по 25 мг 3 раза в день со дня окончания менструации до 25-26-го дня цикла, можно использовать Тромбоасс 100 мг с 5-го до 21-го дня цикла. На II этапе проводится комплексная терапия по восстановлению гемодинамики и рецептивности эндометрия. Наряду с комплексами метаболической терапии вазоактивными препаратами особое место на этом этапе уделяется гормональной терапии.
Одним из наиболее значимых гормональных препаратов для восстановления эндометрия является дидрогестерон (Дюфастон®). Именно с его применением в работах Szekeres-Barthoj (7) R. Raghupathy et al. (6) и M. El-Ziblen (4) была показана продукция прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и стала понятна иммуномодулирующая роль прогестерона в поддержании беременности.
Дюфастон® получен из растительного сырья, как и натуральный прогестерон. Дополнительная обработка натурального прогестерона повысила биодоступность в 10 раз и доза прогестерона 100 мг эквивалентна дозе дидрогестерона 10 мг. Связывающая способность прогестерона к стероидным рецепторам составляет 50, а у Дюфастона она в 1,5 раза выше и составляет 75. Кроме того, прогестерон имеет высокую связывающую способность к рецепторам глюкокортикоидов (10) и минералокортикоидов (100). Дюфастон® не связывается с этими рецепторами. При изучении биологической активности прогестерона и дидрогестерона (Дюфастона) было показано, что биологическая активность этих препаратов схожа, но дидрогестерон не имеет глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности (9). Возможно, с этим связаны его большая биодоступность и более выраженный иммуномодулирующий эффект, который способствует более определенному ответу эндометрия у всех женщин с НЛФ. Кроме того, дидрогестерон хорошо всасывается, основной его метаболит – 20-дидроксидидрогестерон обладает только прогестагенной активностью.
Дюфастон® не обладает андрогенным и анаболическим эффектом, не оказывает отрицательного действия на углеводный обмен, не вызывает изменений в системе гемостаза, не блокирует овуляцию, не вызывает феминизации плода мужского пола. В связи с выраженным иммуномодулирующим действием, дидрогестерон является препаратом выбора у пациенток с привычным невынашиванием беременности.
При нормальной толщине эндометрия (10-14 мм) в период «окна имплантации» назначается метаболическая терапия: Актовегин 2 т. 3 раза в день с 7-8-го дня цикла на 2 недели, и с 16-го по 26-й день цикла – Дюфастон® по 10 мг 2 раза в день.
При тонком эндометрии (менее 9 мм) назначается циклическая гормональная терапия, могут быть использованы несколько вариантов: Фемостон 2/10 с 1-го дня цикла и с 16-го дня добавляется 1 таблетка (10 мг) Дюфастона. Можно использовать любой эстрадиол (Прогеново, Эстрофем, Дивигель) и во II фазу – Дюфастон®.
Циклическая гормональная терапия или только Дюфастон® во II фазу цикла проводится 2-3 цикла подряд. На последнем цикле оценивается состояние эндометрия (УЗИ и допплерометрия гемодинамики матки).
При нормализации этих параметров разрешается беременность.
Если состояние эндометрия не восстанавливается, то на III этапе проводится физиотерапия: электроимпульсная терапия, интерференцтерапия, магнитотерапия. На период последействия физиотерапии в течение 1-2 циклов повторно проводится циклическая гормональная терапия.
По данным допплерометрии физиотерапия способствует улучшению кровообращения за счет вазодилатации и дефиброзирующего эффекта физических факторов и создает условия для успешной рецепции гормональных средств (2).
При недостаточной эффективности этого этапа лечения целесообразно провести стимуляцию овуляции для более полноценного получения фолликулогенеза, а значит и желтого тела.
При наступлении беременности продолжается терапия Дюфастоном в дозе 20 или 30 мг до 16-20 недель беременности. Для повышения рецептивности возможно применение небольших доз ХГ (750-1000 ЕД 1-2 раза в неделю). Наряду с гормональной терапией проводится профилактика плацентарной недостаточности – наиболее частого осложнения течения беременности у пациенток с НЛФ.
Проведенная тактика обследования и лечения применена у 220 женщин с привычной потерей беременности и НЛФ на этапе подготовки к беременности. У 123 (56%) из них выявлены изменения гемодинамики матки при нормальной толщине эндометрия с явлениями хронического эндометрита и высоким уровнем в периферической крови клеток с маркерами CD56+16+. У половины из них были выявлены явления тромбофилии. Проведенное лечение хронического эндометрита, применение антиагрегантов и антикоагулянтов, применение Дюфастона в дозе 20 мг в сутки с 16-го по 25-й день цикла позволило подготовить эту группу к беременности. Беременность наступила у 90 женщин. Из них у 40 (44,4%) были явления угрозы прерывания в I триместре, с которыми удалось справиться и благополучно завершить беременность у 88 (97,7%) женщин.
У 26 (11,8%) пациенток на этапе подготовки к беременности выявлено истончение эндометрия (7-9 мм) и нормальные показатели кровотока в матке. В крови также были повышены активированные клетки с маркерами CD56+16+. После проведения лечения хронического эндометрита была назначена циклическая гормональная терапия: Фемостон 2/10 и с 16-го дня дополнительно – 10 мг Дюфастона в течение двух циклов. Нормализация состояния эндометрия наблюдалась у 23 пациенток, и у 20 из них наступила беременность, которая протекала с угрозой прерывания – им проводилась терапия Дюфастоном, Актовегином, комплексами метаболической терапии. Всем пациенткам назначался Витрум Пренатал форте, т. к. он потенцирует уровень прогестерона (3). Беременность была завершена благополучно у 18 (90%) женщин.
У 77 (35%) пациенток на этапе подготовки к беременности на фоне хронического эндометрита выявлены тонкий эндометрий и нарушения гемодинамики матки. Обращает внимание, что у половины женщин с тонким эндометрием выявлены антитела к прогестерону. В связи с этим в качестве гестационного препарата выбора является дидрогестерон, формула которого представлена ретропрогестероном, который не вступает в взаимодействие с антипрогестероновыми антителами. Этой группе женщин было проведено лечение хронического эндометрита с применением циклической гормональной терапии, как и в предыдущей группе, и применение вазоактивных препаратов для улучшения гемодинамики матки. Проведенное лечение было эффективным у 52 женщин, у 25 пациенток удалось восстановить гемодинамику матки после физиотерапии (низкочастотная магнитотерапия и импульсная электротерапия). У 45 женщин наступила беременность, которая протекала с угрозой прерывания. Всем беременным назначались Дюфастон® в дозе 20-30 мг в сутки, спазмолитики, Актовегин, вазоактивные препараты (Курантил, аспирин). Беременность удалось сохранить у 40 пациенток (88,8%). По-видимому, этот вариант НЛФ, сопровождающийся хроническим эндометритом с наличием тонкого эндометрия и с нарушением гемодинамики матки является неблагоприятным в плане сохранения беременности, чем два предыдущих варианта и требует гораздо более тщательной и длительной подготовки, контроля и интенсивной терапии при беременности.
Эндокринное бесплодие
К эндокринному бесплодию относятся своеобразные формы дисфункции яичников:
— недостаточность желтого тела или недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ);
— синдром лютеинизации неовулировавшего фолликула (ЛНФ).
Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла – это нарушение функции желтого тела. Желтое тело – это временная железа, которая образуется после овуляции и вырабатывает гормон прогестерон.
Менструальный цикл делится на две фазы:
— фолликулярная (от начала менструации до овуляции, длится 12-14 дней);
— лютеиновая фаза (начинается после овуляции, длится 14 дней).
В лютеиновой фазе фолликул трансформируется в желтое тело. При нарушениях функции желтого тела происходит снижение выработки прогестерона. Прогестерон – это женский половой гормон, который поддерживает беременность. Снижение выработки прогестерона ведет к формированию неполноценного эндометрия, который не способен имплантировать оплодотворенную яйцеклетку и развитию беременности.
Симптомы на которые должна обратить внимание женщина:
1. Нарушение менструального цикла (нерегулярные месячные, укорочение цикла, скудные месячные с мажущими выделениями менее трех дней).
2. Самопроизвольное прерывание беременности на первом триместре.
3. Невынашивание беременности.
4. Бесплодие (беременность не наступает при регулярной половой жизни без предохранения в течение 1 года).
Диагностика:
1. УЗИ малого таза. Оценивается рост фолликулов, толщина эндометрия, интенсивность кровотока в яичниках.
2. Измерение базальной температуры.
3. Исследование гормонального статуса (ФСГ, ЛГ, Эстрадиол, Прогестерон, Пролактин).
4. Биопсия эндометрия.
ОПЫТ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ГИДРОЛИЗАТА ПЛАЦЕНТЫ ЧЕЛОВЕКА В ЛЕЧЕНИИ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ЛЮТЕИНОВОЙ ФАЗЫ МЕНСТРУАЛЬНОГО ЦИКЛА. Московский Хирургический Журнал №6(52), 2016
М. Р ОРАЗОВ(1), В. Е. РАДЗИНСКИЙ(1), М. Б. ХАМОШИНА(1), Т. Н. БЕБНЕВА(1), С. Р ПОЛИКАРПОВА(2)
Статья посвящена актуальной проблеме современной медицины — коррекции недостаточности лютеиновой фазы (НЛФ), которая имеет важное медицинское и социальное значение. В настоящее время, помимо традиционной гормональной терапии, современная медицина располагает широким комплексом метаболических веществ, антиоксидантов и репарантов для лечения женщин с НЛФ. В данном проспективном исследовании участвовали 35 женщин в возрасте до 40 лет с недостаточностью лютеиновой фазы менструального цикла, для лечения которой в качестве метаболической терапии использовался препарат Мэлсмон (гидролизат плаценты человека для подкожного введения). В качестве конечных точек исследования использовали: наличие доминантного фолликула, диаметр желтого тела, уровни гормонов в крови, толщину эндометрия и результаты пайпель-биопсии эндометрия.
Результаты исследования продемонстрировали высокую клиническую эффективность использования данной терапии у пациенток с НЛФ, способствующую восстановлению циклических событий в гипоталамо-гипофизарно-гонадной системе, что предопределяет восстановление эндокринной функции яичников и способствует адекватной перестройке половой системы женщин репродуктивного возраста. Это открывает перед клиницистами перспективы использования препарата Мэлсмон не только в терапии климактерических расстройств, но и в терапии широкого спектра заболеваний репродуктивной системы в акушерско-гинекологической практике.
Ключевые слова: недостаточность лютеиновой фазы, бесплодие, невынашивание беременности, метаболическая терапия.
Article is devoted an actual problem of modern medicine — correction of the luteal phase defect (LPI), which has important medical and social importance. In addition to traditional hormone therapy, modern medicine has a broad range of metabolic substances, antioxidants and reparants to treat women with LPI. In this prospective study involved 35 women at the age of 40 years with a deficiency of the luteal phase of the menstrual cycle, for treatment of which the metabolic therapy was used the drug Melson (human placenta extract for subcutaneous injection). As endpoints of the study were used: the presence of the dominant follicle, diameter of the corpus luteum, hormone levels in the blood, the endometrial thickness and the results of pipel biopsy of the endometrium.
The results of the study demonstrated high clinical efficiency of the use of this therapy in patients with LPI, the recovery of cyclic events in the hypothalamic- pituitary-gonadal system, which determines the recovery of the endocrine function of the ovaries and encourage adequate restructuring of the reproductive system in women of reproductive age. This opens up prospects for clinical use of the drug Melson not only in the treatment of climacteric disorders, but in treatment of a wide range of diseases of the reproductive system in obstetric practice.
Key words: insufficiency of the luteal phase, infertility, miscarriage, metabolic therapy.
Актуальность проблемы
Прогрессирующее ухудшение репродуктивного здоровья и демографической ситуации в стране позволяет признать проблему снижения фертильности одним из приоритетных клинических и социальных направлений [4, 5].
Внимание к проблеме бесплодия особенно усилилось в последнее время, что связанно с демографической обстановкой в Российской Федерации, увеличением числа матерей, откладывающих рождение ребенка на возраст старше 30 лет, снижением индекса здоровых женщин в целом, высокой частотой неудач после экстракорпорального оплодотворения, а также возрастанием риска потери беременности на ранних сроках [1, 4]. Все многообразие гормональных нарушений на уровне эндометрия реализуется недостаточностью лютеиновой фазы.
Недостаточность лютеиновой фазы — это клиническое состояние, которое проявляется в гипофункции желтого тела вследствие недостаточности синтеза прогестерона в течение лютеиновой фазы, что вызывает нарушение секреторной трансформации эндометрия, недостаточной для имплантации плодного яйца и раннего течения беременности. Недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла (НЛФ) — одна из распространенных репродуктивных проблем, связанная с нарушением функции яичников. В основе развития НЛФ лежит снижение выработки прогестерона желтым телом яичника, что приводит к нарушению секреторной фазы в эндометрии и нарушению процесса имплантации [1].
Развитие недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла обусловлено действием различных факторов, включая:
Принципиально важным фактором в патогенезе НЛФ и его клинических проявлений является дефицит прогестерона. Прогестерон — ключевой гормональный регулятор репродуктивной системы женщин. Он играет важную роль не только в подготовке матки к имплантации, но и в поддержании беременности. Так, например, при снижении уровня прогестерона у женщин с НЛФ до беременности (гормонального генеза или за счет снижения рецептивности эндометрия, например, при хроническом эндометрите) во время беременности увеличиваются агрессивный клон клеток и продукция провоспалительных цитокинов, что ведет к прерыванию беременности [5]. Действие прогестерона на ткани матки (эндометрий, миометрий и шейку матки) опосредовано через комплекс рецепторов, включая две изоформы рецепторов к прогестерону, обозначаемых как PR-А и PR-B [6]. Оба типа рецепторов функционируют как лиганд-акти- вируемые транскрипционные факторы. Через PR-А и PR-B прогестерон регулирует секреторную активность маточных желез и рецептивность эндометрия, релаксацию миометрия и закрытие шеечного канала. Снижение активности сигналов от PR-рецепторов вызывает развитие менструации и роды. PR-модифицируемый эффект прогестерона снижает пролиферацию клеток эндометрия, ограничивает эффекты эстрогенов как на эутопический, так и на эктопический эндометрий при эндометриозе.
Помимо эффектов на репродуктивную систему, прогестерон, прогестин и метаболиты прогестина способны модулировать работу центральной нервной системы. Метаболиты прогестерона могут связываться с нейростероид- связывающими сайтами в нейронах и на их мембранах, поскольку нейростероиды работают как нейротрансмиттеры. Предшественники прогестерона (например, прегненолон) оказывают комплексный эффект на освобождение глутамата в процессе развития и функционирования гиппокампа и префронтальной коры, которые вовлечены в механизмы памяти и исполнительного контроля [6,7,8]. Предшественники прогестерона также вовлечены в спонтанное освобождение глутамата и регулируют процесс созревания и/ или поддержания синапсов, что оказывает мощный нейропротекторный эффект овариальных гормонов при инсультах в условиях индуцированного глутаматом глутаматноцитотоксического возбуждения [9].
Взаимодействие прогестерона и его нейростероидных аналогов с GABAA рецепторами существенно влияет на сборку рецепторов, локальный метаболизм и процессы фосфорилирования. Важным механизмом ингибиторного эффекта является процесс сборки субъединиц рецепторов, что в конечном итоге влияет на процессы памяти и когнитивную деятельность. Кроме того, прогестерон и его предшественники могут индуцировать или ингибировать нейропластические изменения, блокируя освобождение глиальными клетками свободных радикалов или стимулируя продукцию миелина. Благодаря достижениям молекулярной биологии стали известны дополнительные механизмы нарушения функции желтого тела. К ним относятся тканевая гипоксия, ацидоз, избыток свободных радикалов, в большинстве случаев обусловленные сниженным кровоснабжением, а также истощение энергетических ресурсов клеток. Значительная роль стрессового фактора в механизме развития НЛФ указывает на необходимость проведения коррекции психологического состояния и состояния вегетативной нервной системы у данного контингента женщин.
Основными клиническими проявлениями недостаточности лютеиновой фазы цикла, как правило, являются:
Клинические проявления НЛФ во многом зависят от того, какая форма НЛФ развивается у пациентки. На сегодня принято выделять несколько форм НЛФ: гипопрогестероновую форму, которая характеризуются нарушением процесса формирования желтого тела, следствием чего является снижение выработки прогестерона и укорочение лютеиновой фазы менструального цикла [2]. Результатом таких изменений является снижение высоты эндометрия и снижение секреторной активности маточных желез с нарушением рецептивности эндометрия [2]. Вторая форма НЛФ ассоциирована с гиперпродукцией эстрогенов [3]. При этом желтое тело и эндометрий могут иметь нормальные характеристики, однако нарушение баланса между эстрогенами и прогестероном ведут к нарушению механизмов рецептивности эндометрия, следствием чего является бесплодие или привычное невынашивание беременности [10]. Гипоэ- строения так же может быть причиной развития НЛФ — на этапе селекции доминантного фолликула гипоэстрогения приводит к снижению овуляторного пика ЛГ и снижению уровня эстрадиола, замедлению темпов развития преову- ляторного фолликула, преждевременной индукции мейоза, внутрифолликулярному перезреванию и дегенерации ооцита. Снижение уровня эстрадиола ведет к неполноценной продукции прогестерона и, обусловленной им, должной секреторной трансформации эндометрия и, по механизму обратной связи, к высокому уровню ЛГ[5].
Хотя за понятием недостаточности лютеиновой фазы могут скрываться не только гормональные, но и другие нарушения репродуктивной функции (генетические, иммунные и др.), ведущие к невынашиванию беременности и бесплодию, общим является нарушение овариального цикла. Конечным итогом этого является снижение продукции прогестерона, определяющее нарушение реализации его биологических эффектов, отражающиеся на репродуктивной системе (невынашивание беременности, бесплодие), висцеральных функциях, метаболических процессах и психической сфере женщин [2].
Лечебная тактика при НЛФ определяется патогенетическими механизмами, которые лежат в основе ее формирования и должна быть направлена на [11]:
Классической терапией выбора при лечении недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла является использование гормональных препаратов, в первую очередь, гестагенов, иногда в сочетании с эстрогенами. Тем не менее, учитывая вовлеченность в развитие НЛФ нескольких факторов (гипоталамо-гипофизарного уровня регуляции; сопряженных с ним метаболических нарушений; состояния рецептивности эндометрия, избыток свободных радикалов, гипоксия, ацидоз, истощение энергетических ресурсов клеток) в последние годы в гинекологической практике широко внедряется применение препаратов «метаболитной» терапии, с новыми механизмами действия и уровнями воздействия.
В основе механизмов действия экстракта плаценты человека Мэлсмон — способность усиливать энергетический потенциал клеток, способствуя стабилизации клеточных мембран, нормализации функциональной активности митохондрий, синтеза нуклеиновых кислот, белков и других внутриклеточных структур, что приводит к оптимизации клеточного обмена в целом, тем самым, тормозя формирование и прогрессирование патологических процессов на клеточном уровне за счет прямого действия на звено самих гонад и организма в целом [12,13,14,15,16]. Главная роль в этом процессе принадлежит митохондриям. В них интегрированы пути метаболизма белков, жиров и углеводов и осуществляются основные энергетические процессы регуляция внутриклеточного распределения кальция, образование стероидов, регуляция апоптоза [15,16,17,18].
Митохондрии выполняют много функций, однако их основная задача — образование молекул АТФ в биохимических циклах клеточного дыхания. Основными происходящими в митохондриях процессами являются цикл трикарбоновых кислот, окисление жирных кислот, карни- тиновый цикл, транспорт электронов в дыхательной цепи (с помощью I—IV ферментных комплексов) и окислительное фосфорилирование (V ферментный комплекс) [19,20]. Кроме того, митохондрии являются важным звеном антиоксидантной системы клетки: с одной стороны, обеспечивают защиту клетки от свободных радикалов кислорода, поступающих из вне, с другой стороны, продуцируют свободные радикалы кислорода для потребления в клетке и регуляция собственного биогенеза. Нарушения функций митохондрий относятся к важнейшим этапам повреждения клеток. Они ведут к недостаточности энергообеспечения клеток, развитию и усугублению оксидативного стресса за счет повышения свободных радикалов кислорода, гипоксии, неспецифического воспаления, нарушению многих других важных обменных процессов в клетках, приводящих в итоге к развитию клеточного повреждения вплоть до гибели клеток, что приводит к функциональной несостоятельности тканей, органов и систем.
Примером эффективной и безопасной метаболитной терапии, получившей широкое применение в последние десятилетия, является органопрепарат — экстракт плаценты человека — «Мэлсмон» (производство Япония), зарегистрированный в РФ с 2011 года в качестве рецептурного лекарственного средства для подкожных инъекций.
Результаты недавно проведенного эксперимента in vitro, проведенного специалистами Центра цитохимических исследований (Москва) показали, что Мэлсмон нормализует клеточное дыхание, повышая активность митохондриальных ферментов. Данный факт оценивался по динамике изменения активности и площади очагов ферментативной реакции сукцинатдегидрогеназы в лимфоцитах и тромбоцитах. Представляет интерес, что гиперфункции митохондрий при этом не было отмечено, Мэлсмон активировал их до нормальных значений молодого организма (20-30 лет), не допуская чрезмерного повышения активности [20]. Кроме того, в экспериментальном исследовании на мышиной модели животных, подверженных воздействию бензопирена (ВаР) было показано, что экстракт плаценты в существенной степени снижал окислительный стресс и оказывал выраженные противовоспалительные эффекты. В данной экспериментальной работе воздействие ВаР на крыс приводило к существенному увеличению концентраций провоспалительных цитокинов (ИЛ-lb и ИЛ-6). Однако, было доказано, что предварительное введение экстракта плаценты в значительной степени снижало концентрации ИЛ-lb и ИЛ-6 у крыс, подверженных воздействию ВаР.
В исследовании также было показано, что применение экстракта плаценты (ЭП) не увеличивает концентрации иммуноглобулинов у крыс, подверженных ВаР. Концентрации двух наиболее распространённых иммуноглобулинов в плазме (IgGl и IgG2a), измеряли в плазме крыс методом вестерн-блоттинга. Предварительное применение ЭП перед воздействием ВаР не оказывало существенного влияния на концентрации IgGl. Кроме того, концентрации IgG2a не различаются в значительной степени у контрольных, получавших только ЭП, получавших только ВаР и получавших ЭП + ВаР крыс[21].
Таким образом, применение метаболитной терапии в виде экстракта плаценты человека для подкожного введения открывает перед клиницистами новые возможности воздействия на разные звенья патогенеза НЛФ, как синергического (в комплексе с гормональной терапией), так и в виде монотерапии в ситуациях, когда применение гормональной терапии невозможно по причине имеющихся противопоказаний.
Эффективность и безопасность применения экстракта плаценты человека Мэлсмон у женщин в постменопаузе описана Jung Hwan Kim (2008г.) в многоцентровом плацебо контролируемом исследовании [22]. Позже эффективность препарата Мелсмон в купировании климактерических симптомов у женщин в перименопаузе, таких как, приливы, бессонница, депрессия, нарушение менструальной функции и инволютивные изменения кожи была продемонстрирована в ходе рандомизированного, слепого, плацебо-контроли- руемого проспективного исследо-вания в параллельных группах, проведенного коллективом российских авторов [23]. Так же, в ходе пилотных исследований была продемонстрирована эффективность и безопасность применения препарата Мэлсмон у пациенток с преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) и в комплексных программах подготовки к ВРТ у пациенток со слабым ответом на стимуляцию гонадотропинами и с неудачными попытками ЭКО в анамнезе [24,25].
Однако исследований о влиянии препарата экстракта плаценты человека Мэлсомон на коррекцию недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла не проводилось.
Целью данного рандомизированного проспективного исследования явилась оценка эффективности терапии плацентарным препаратом Мэлсмон у пациенток с НЛФ.
Материал и методы
Для оценки эффективности терапии пациенток с НЛФ был проведен сравнительный анализ эффектов использования плацентарного препарата Мэлсмон в течение 4 недель на показатели состояния здоровья и репродуктивную функцию у женщин с НЛФ.
В программу были включены 35 женщин с верифицированным инструментальными методами диагнозом НЛФ после получения от них информированного согласия на участие в исследовании. Возраст пациенток с НЛФ составлял 36±0,46 лет.
На фоне базовой терапии дидрогестероном 10мг-2раза с 14-го 28й день цикла менструального цикла для комплексной коррекции недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла применяли Мэлсмон-терапию в базовом режиме с первого дня менструального цикла по 2,0 мл (1 ампула) подкожно в область плеча через день в течение 4 недель.
Критерии включения:
Критерии исключения:
Основные клинические характеристики женщин, включенных в исследование, представлены в таблице 1. Характерно, что практически у половины пациенток с НЛФ отмечались признаки предменструального синдрома (49%), у большинства пациенток в анамнезе имели место невынашивание беременности (54%), синдром хронической тазовой боли отмечался у 25% пациенток.
Как видно, из приведенных на рисунке данных, большая часть женщин с НЛФ были замужем (рис. 1). Однако, при этом семейный статус не был связан с показателем степени тяжести НЛФ.
Диагностику НЛФ проводили на основании комплекса данных, включая жалобы, анамнез, длительность менструального цикла, объективные показатели нарушения лютеиновой фазы менструального цикла. Для подтверждения диагноза НЛФ проводили ультразвуковое исследование с оценкой динамики роста фолликулов, толщины эндометрия и интенсивности кровотока в яичниках (часто определяется несоответствие размеров желтого тела и толщины эндометрия дню менструального цикла, изменение структуры желтого тела и снижение интенсивности кровотока вокруг него). Кроме того, оценивали гормональный статус.