нейрофиброматоз что это за болезнь

Нейрофиброматоз: отражение проблемы в глазах

О клинической картине и типичных нарушениях развития при различных типах нейрофиброматоза — Вера Липковская, Анна Чистопрудова, члены рабочей группы по нейрофиброматозу мрбоои «Союз пациентов и пациентских организаций по редким заболеваниям», ассоциаты европейской организации NF PATIENTS UNITED.

ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОТКЛОНЕНИЕ

Нейрофиброматоз, также известный как болезнь (синдром) Реклингхаузена, представляет собой генетическое заболевание, которое, по разным

данным, наблюдается примерно у 1 из 2500-3500 новорожденных детей. Возникновение болезни может быть обусловлено наследственными факторами,

а в ряде случаев — спонтанной мутацией генов. Гены, ответственные за возникновение нейрофиброматоза, локализованы на длинном плече 17 хромосомы 17q11.2, в которой содержится информация, ответственная за синтез нейрофибромина и других белков. Ген НФ-1 выступает как супрессор опухолевых

процессов, а потому в результате мутации нарушается общий иммунитет к

возникновению опухолей, которые в большинстве случаев являются доброкачественными.

Первые упоминания о данной болезни встречаются в литературе XIX в.,

когда ирландским хирургом Робертом Смитом в отдельную группу были выделены пациенты с опухолями на нервных тканях. Впоследствии заболевание

было описано в 1882 году в монографии немецкого патологоанатома Фридриха фон Реклингхаузена, который описал клиническую картину и патологические основы появления нейрофибром (доброкачественных опухолевых образований). В 1937 году австрийский офтальмолог Карл Лиш описал узелки

Лиша (Lisch nodules) у пациентов с нейрофиброматозом. В 1956 году исследователь Франк Кроуэ и его коллеги впервые определили, что данное заболевание является наследственным и передается потомству в

50% случаев. В 1988 году Национальные институты здравоохранения США (National Inš itutes of Health Consensus

Development) провели первую конференцию по нейрофиброматозу с целью выработки последовательных критериев его диагностики. По итогам конференции был принят

доклад, в котором выделялось 7 типов нейрофиброматоза.

3 ТИПА ЗАБОЛЕВАНИЯ

В настоящее время в зарубежной практике принято

выделять 3 типа заболевания: нейрофиброматоз I типа, нейрофиброматоз II типа и шванноматоз.

Для удобства нейрофиброматоз I типа и нейрофиброматоз II типа далее также будут сокращенно именоваться НФ1 и НФ2 соответственно.

Диагноз нейрофиброматоз I типа может быть поставлен

при наличии сочетания двух и более симптомов:

появляются в течение первых 2 лет жизни;

Указанные симптомы проявляются у пациентов в различные периоды жизни и практически на всем ее протяжении. Часть из них формируется в течение первых двух

лет жизни, другие к 5-7 годам, и т.д.

Помимо собственно клинической картины заболевания, оно также может стать причиной задержки развития, когнитивных нарушений, проблем психосоциального характера, нарушения координации и т.д.

Выделяют следующие основные группы нарушений в развитии при НФ1, часто являющиеся причиной низкой успеваемости при обучении: моторные навыки; речевые навыки; письмо; память, внимание и мышление;

визуально-пространственное восприятие; проблемы с планированием и организацией; проблемы с поведением и социальным взаимодействием.

Во многих случаях у пациентов с НФ1 наблюдаются расстройства аутистического спектра (РАС) и синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), депрессивные и тревожные состояния.

Нейрофиброматоз — не приговор, и случается, что люди с данным заболеванием живут, совершенно не подозревая о его наличии, пока не проявится какой-либо из клинических симптомов, иногда уже во взрослом возрасте. Вместе с тем, многие пациенты постоянно находятся в зоне риска, поскольку заболевание неизлечимо и может дать осложнение в любой момент. Именно поэтому вопрос своевременной диагностики и доступного медицинского обслуживания стоит особенно остро, так

как пациенты с НФ1 должны постоянно наблюдаться у дерматолога, невролога, ортопеда, офтальмолога, кардиолога, онколога, психолога.

К сожалению, сегодня пациентам с НФ1 в России, особенно, в регионах, не так просто получить качественное медицинское обслуживание в силу того, что не все врачи

имеют большой опыт и знания в области данного заболевания. Понимание особенностей клинической картины НФ1 и дальнейшее изучение и обобщение опыта в этой сфере поможет обеспечить людям, страдающим данным заболеванием, более качественную поддержку и улучшить тем самым качество их жизни.

Нейрофиброматоз II типа встречается реже, примерно у 1 из 50 000 новорожденных. Молекулярно-генетические исследования выявили принципиальные отличия в патогенезе НФ1 и НФ2, которые представляют собой разные заболевания и

требуют дифференцированного клинического подхода. НФ2 формально является аутосомно-доминантным генетическим заболеванием. Возникающие при НФ2 опухоли являются доброкачественными, но биологически более агрессивными, чем при НФ1.

Диагноз нейрофиброматоз II типа может быть поставлен при наличии сочетания двух и более симптомов:

При НФ2 происходит развитие опухолей на восьмом черепно-мозговом нерве и вестибулярных нервах, что зачастую вызывает давление на слуховые нервы и приводит к потере слуха, и данная угроза сохраняется на протяжении всей жизни. Также примерно в подростковом возрасте появляются: звон в ушах, онемение лица,

головокружение, нарушение баланса тела, хронические головные боли. При наличии опухолей спинного мозга возможно онемение других частей тела.

В течение последних нескольких лет зарубежные ученые ведут дискуссию о пересмотре диагностических критериев НФ2. В частности, в очередной раз намерение

по пересмотру озвучивалось его инициаторами в рамках Международной конференции по нейрофиброматозу, прошедшей осенью 2018 года в Париже (Франция). Шванноматоз, также иногда именуемый нейрофиброматоз III типа, представляет собой крайне редкое генетическое заболевание, встречающееся с частотой примерно 1 случай на 1,7 млн человек. Впервые данное заболевание было описано

у пациентов из Японии, у которых наблюдались множественные кожные шванномы, опухоли ЦНС и другие неврологические осложнения, однако в отсутствие типичных для НФ клинических симптомов.

В основном, типичные для НФ2 и шванноматоза доброкачественные опухоли вырастают из т.н. шванновских клеток — глиальных клеток, образующих миелиновую оболочку нервов. В случае, когда шванновские клетки начинают бесконтрольно распространяться, они образуют своего рода капсулу, которая называется шванномой.

Несмотря на то, что сами по себе шванномы являются доброкачественными, их наличие может стать опасным в случаях, когда их разрастание приводит к сдавливанию нервов, возникновению хронических болей, что зачастую обусловливает

необходимость хирургического вмешательства или применения других методов

лечения. В частности, хронические боли у пациентов с шванноматозом являются предметом углубленного изучения в зарубежной науке, поскольку их наличие

крайне негативно сказывается на качестве жизни пациентов.

Источник

НЕЙРОФИБРОМАТОЗ I ТИПА. Проблемы диагностики и лечения

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза? Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику? На чем основывается терапия нейрофиброматоза? Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингха

Каковы диагностические критерии нейрофиброматоза?
Что является особенностью нейрофиброматоза и затрудняет диагностику?
На чем основывается терапия нейрофиброматоза?

Нейрофиброматоз I типа (классический, периферический, собственно болезнь Реклингхаузена) — это тяжелое системное наследственное заболевание с преимущественным поражением кожи и нервной системы, одно из наиболее распространенных моногенных заболеваний человека, встречающееся с частотой не реже 1:3000 — 1:4000 населения. Наследуется аутосомно-доминантно, с высокой пенетрантностью и вариабельной экспрессивностью. Заболевание обусловлено мутацией гена «нф1» в 17q-хромосоме. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто. Примерно половина случаев — следствие новых мутаций.

Заболевание характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, прогрессирующим течением, полиорганностью поражений и высокой частотой осложнений, в том числе приводящих к летальному исходу (развитие сердечно-легочной недостаточности вследствие выраженных скелетных аномалий, злокачественное перерождение нейрофибром и др.).

Механизм развития клинических проявлений неизвестен. Существует предположение, что ген «нф 1» входит в группу генов, подавляющих рост опухолей. Снижение или отсутствие выработки продукта гена — нейрофибромина приводит к диспластической или неопластической пролиферации клеток.

Клиническая диагностика нейрофиброматоза I типа основывается на обнаружении диагностических критериев, рекомендованных Международным комитетом экспертов по нейрофиброматозу. Диагноз может быть поставлен при наличии у больного по крайней мере двух из перечисленных ниже признаков: не менее пяти пятен цвета «кофе с молоком» диаметром более 5 мм у детей препубертатного возраста и не менее шести таких пятен диаметром более 15 мм в постпубертатном периоде; две и более нейрофибромы любого типа или одна плексиформная нейрофиброма; множественные мелкие пигментные пятна типа веснушек, локализованные в крупных кожных складках (подмышечных и/или паховых); глиома зрительного нерва; два и более узелков Лиша на радужной оболочке, обнаруживаемых при исследовании с помощью щелевой лампы; дисплазия крыла клиновидной кости или врожденное истончение кортикального слоя длинных трубчатых костей с наличием псевдоартроза или без него; наличие у родственников первой степени родства нейрофиброматоза I типа по тем же критериям.

Рисунок 1. Множественные нейрофибромы

Особенностью заболевания является специфическая последовательность проявления симптомов в зависимости от возраста пациента, что затрудняет клиническую диагностику нейрофиброматоза I типа в раннем детском возрасте. Таким образом, с рождения или первых лет жизни могут существовать лишь некоторые признаки нейрофиброматоза I типа, такие как крупные пигментные пятна, плексиформные нейрофибромы, скелетные дисплазии. Другие симптомы могут проявиться значительно позднее (к 5–15 годам). При этом степень выраженности клинических проявлений, течение и быстрота прогрессирования нейрофиброматоза I типа у разных больных неодинаковы и колеблются в широких пределах. В настоящее время не установлено, чем обусловлены такие различия.

Нейрофибромы (дермальные, гиподермальные, плексиформные) представляют собой наиболее выраженное проявление болезни Реклингхаузена, их количество иногда достигает нескольких тысяч; плексиформные нейрофибромы могут быть гигантскими, массой более 10 кг. Эти косметические дефекты, как правило, больше всего беспокоят пациентов, даже имеющих системные заболевания. Кроме того, нейрофибромы, особенно плексиформные, связаны с повышенным риском озлокачествления (в 20% случаев, по нашим данным). При локализации в средостении, в брюшной полости, в глазнице они приводят к нарушению функций прилегающих органов. Например, в сентябре 2000 года в отделении наследственных заболеваний кожи ЦНИКВИ был консультирован больной мальчик 8 лет, прибывший из Брянской области в Москву для оперативного лечения по жизненным показаниям; гигантская плексиформная нейрофиброма располагалась в верхнем средостении, деформировала нижнюю 1/3 шеи и являлась причиной затрудненного дыхания и пароксизмальной тахиаритмии.

О развитии нейрофибром известно немногое. Время от времени растет их количество и размеры в ответ на различные стимулы, среди которых ведущее место занимают гормональная перестройка организма: пубертатный возраст, период беременности или после родов, а также перенесенные травмы или тяжелые соматические заболевания. С расширением спектра предлагаемых коммерческих медицинских и косметических услуг значительно увеличилось число обращений больных, указывающих на появление новых опухолей (нейрофибром, неврином, шванном) после ятрогенных вмешательств. Речь идет об удалении опухолей с диагностической или лечебной целью различными методами, в том числе с помощью хирургического иссечения. К ятрогенным осложнениям также приводит назначение физиотерапевтических процедур при лечении различных соматических заболеваний, коррекции скелетных нарушений (всевозможных видов сколиоза, переломов) и нервно-мышечных расстройств (очень часто массаж по различным поводам назначается детям грудного возраста, когда диагностика нейрофиброматоза I типа зачастую невозможна из-за недостаточности клинических проявлений). Но часто заболевание прогрессирует и на фоне кажущегося благополучия. Положение осложняется тем, что у врачей нет возможностей приостановить развитие болезни.

Основной задачей научных исследований представляется разработка методов патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа, позволяющих сдерживать появление новых и рост уже имеющихся опухолей, а также предотвращать развитие осложнений.

Рисунок 2. Плексиформная нейрофиброма

В настоящее время для лечения этого заболевания как за рубежом, так и в России используются методы симптоматической терапии, как, например, хирургическое удаление опухолей, коррекция кифосколиоза или лучевая терапия нейрофибром внутренних органов. Кроме того, ученые на Западе сконцентрировались на возможности этиологического лечения, то есть генной инженерии. Особенно далеко это направление продвинулось со времени открытия мутантного гена и расшифровки его первичного продукта — нейрофибромина в 1990 году; на научные изыскания, связанные с этой проблемой, ежегодно выделяются огромные средства.

Первая попытка патогенетического подхода к лечению была сделана V. Riccardi в 1987 г., когда он предложил длительное использование кетотифена (в дозе 2-4 мг в течение 1,5-3 лет) для стабилизации мембран тучных клеток, полагая, что именно дегрануляция этих клеток стимулирует рост опухолей. Однако лечение одним кетотифеном не принесло желаемых результатов: уменьшались субъективные ощущения болезненности и зуда в области нейрофибром, но какого-либо влияния на рост опухолей отмечено не было. Кроме того, при продолжительном приеме препарата наблюдалось снижение количества иммунокомпетентных клеток в периферической крови и ухудшение показателей иммунитета. Существуют различные точки зрения на роль тканевых базофилов в развитии нейрофибром. По мнению некоторых авторов, тучные клетки представляют собой эффекторные клетки противоопухолевого иммунитета. С помощью обычной и электронной микроскопии было показано, что большое количество тканевых базофилов с их активной внеклеточной дегрануляцией наблюдается только на ранней стадии развития нейрофибром. На поздней же стадии, при длительности существования нейрофибром не менее пяти лет, в клеточном матриксе опухолей тучных клеток значительно меньше, дегрануляция их преимущественно внутриклеточная и не сопровождается разрушением клеток.

На основании данных многочисленных исследований нами впервые разработана комплексная методика патогенетической терапии с использованием препаратов из разных групп лекарственных средств. Учитывая то, что клеточный состав нейрофибром в основном представлен шванновскими клетками, фибробластами, тучными клетками и лимфоцитами, а межклеточное вещество в активно растущих, особенно плексиформных, — кислыми мукополисахаридами, для лечения нейрофиброматоза I типа мы выбрали следующие препараты. Стабилизатор мембран тучных клеток, кетотифен, мы назначали по 2-4 мг короткими курсами по два месяца. Чтобы избежать осложнений, в первые две недели приема препарата использовался фенкарол по 10-25 мг три раза в день. В качестве антипролиферативного препарата применялись тигазон в дозе не менее 1 мг на килограмм массы тела или аевит до 600 000 МЕ с учетом переносимости. Также курсами применялась лидаза (мукополисахаридаза) в дозе 32-64 Ед в зависимости от возраста внутримышечно, через день, на курс 30 инъекций.

Вышеуказанные препараты использовались комплексно в различных сочетаниях или в виде монотерапии в зависимости от формы нейрофиброматоза I типа, жалоб, течения, а также возраста и пола больных. Обязательно лечение проводилось в периоды прогрессирования заболевания, то есть при появлении новых опухолей и/или росте уже имеющихся, как правило сопровождающемся зудом или ощущением болезненности в их проекции, а также с целью предотвращения активизации заболевания во время планируемых операций на опухолях. Повторные курсы лечения с интервалами в два месяца назначались при наличии у больных крупных плексиформных нейрофибром или болезненных неврином. При этом, как правило, курсовое применение тигазона (или аевита) в виде монотерапии чередовалось с сочетанным применением стабилизаторов мембран тучных клеток и инъекций лидазы. Предлагаемое лечение хорошо переносилось больными.

В единичных случаях наблюдались незначительное повышение уровней печеночных показателей в повторных биохимических анализах крови при приеме тигазона (у одной больной) и очаговая аллергическая реакция на введение лидазы (у двух пациентов из 60), которая проявлялась воспалением тканей в месте инъекций. В этих случаях препараты отменялись, назначалось симптоматическое лечение.

В результате проводимой терапии нам, как правило, удавалось приостановить прогрессирование заболевания; наблюдалось уменьшение (сморщивание) нейрофибром и неврином вплоть до полного исчезновения некоторых опухолей (особенно активно уменьшаются плексиформные нейрофибромы — на ранней стадии своего развития — и невриномы).

Полученные результаты удовлетворяют исследователей и позволяют рекомендовать вышеуказанную методику патогенетического лечения нейрофиброматоза I типа для повсеместного применения. Разработанная нами комплексная методика патогенетического лечения впервые дает возможность оказать больным медикаментозную помощь.

Источник

Нейрофиброматоз — наследственное заболевание

Одним из видов наследственной патологии является нейрофиброматоз — заболевание, имеющее характерную клиническую картину с

кожными и неврологическими проявлениями.

Выделяют семь видов данного заболевания, из которых наиболее значимыми являются первые два:

I тип – периферический, характеризуется образованием под кожей доброкачественных опухолей – нейрофибром и нарушением пигментации.
II тип – центральный, при котором поражается центральная нервная система и черепные нервы.

Распространенность нейрофиброматоза составляет 1:3500-4000 новорожденных.

Причины заболевания.

Нейрофиброматоз относится к заболеваниям, связанным с дефектом в генетическом аппарате. Оно наследуется аутосомно-доминантным путем,

что говорит о наличии данной патологии у близких родственников. Однако, в ряде случаев, нейрофиброматоз может возникать спонтанно, вследствие мутации.

Ген, поражаемый при нейрофиброматозе, кодирует белок нейрофибромин, ответственный за регуляцию клеточного деления. При его мутации нарушается

тормозное влияние на клетки, что приводит к их безудержной пролиферации и, как следствие, появлению доброкачественных опухолей – нейрофибром.

Симптомы и клинические проявления.

Первые признаки нейрофиброматоза могут обнаруживаться в различные возрастные периоды, но чаще после полового созревания.

У данной нозологии есть как характерные клинические проявления, так и вариабельные. К основным симптомам относятся:

1.Пигментные пятна цвета «кофе с молоком»
2.Нейрофибромы – доброкачественные подкожные новообразования по ходу периферических нервов

3.Множественные веснушки в складках кожи (паховые, ягодичные, подмышечные)
4.Белесоватые пятна на радужке глаза – узелки Лиша

5.Деформация костных структур
6.Наличие данной патологии у близких родственников

7.Нарушение зрения (глиома зрительного нерва)
8.Нарушение слуха (поражение VIII пары черепно-мозговых нервов)

Непостоянная симптоматика при нейрофиброматозе связана с локализацией опухолей. Так, при сдавлении тканей мозга, возникают неврологические

симптомы, органов средостения – нарушения в работе сердца и затруднение дыхания, при расположении опухоли в брюшной полости — симптомы

поражения сдавленных органов.

Диагноз может быть поставлен на основании клинической картины и генеалогического анализа. Прибегают также к инструментальным методам исследования:

КТ, МРТ головного мозга и позвоночного столба, к консультации узких специалистов: дерматолога, офтальмолога, сурдолога, ортопеда.

В детском возрасте диагностика заболевания затруднена, так как клиническая картина не столь выражена. Единственными симптомами у детей могут быть

пигментные пятна цвета «кофе с молоком». Ранняя манифестация заболевания приводит к нарушению роста костей, приводит к задержке психического и

Необходимо обратить внимание на раннее выявление заболевания, так как детям с нейрофиброматозом противопоказаны некоторые медицинские манипуляции,

такие как массаж, физиопроцедуры, способные усугубить течение болезни.

Лечение.

Как и большинство наследственных заболеваний нейрофиброматоз неизлечим. Терапия при данной патологии носит симптоматический характер.

Раннее начало лечения приносит больший успех. Применяют противовоспалительные, обезболивающие, антигистаминные лекарственные средства, препараты,

влияющие на деление и обмен опухолевых клеток. В отдельных случаях прибегают к хирургическому лечению.

Частой причиной недомогания таких пациентов является косметический дефект, по поводу которого они и обращаются за медицинской помощью.

Прогноз для жизни благоприятный, трудовые возможности, в большинстве случаев, не ограничены. При неблагоприятном стечении обстоятельств возможно

Источник

Нейрофиброматоз

Это наследственная патология, предрасполагающая к возникновению опухолей у человека. Выделяют семь типов нейрофиброматоза, среди которых наибольшую значимость имеют заболевание I типа (болезнь Реклингхаузена) и II типа (с двусторонними невриномами 8 пары черепных нервов). Патология сопровождается формированием опухолей в области нервных тканей, что провоцирует появление костных и кожных аномалий.

Причины нейрофиброматоза

В половине случаев болезнь является наследственной и относится к аутосомно-доминантной группе. В 50 % случаев ее связывают со спонтанной мутацией, происходящей в гене НФ-1 на длинном плече хромосомы 17-й пары. При нейрофиброматозе в этой области присутствуют различные типы мутаций и перестроек, в т.ч. делеции, инверсии, транслокации, точковые мутации. В 80 % случаев они ведут к синтезу дефектного белка нейрофибромина, что становится причиной возникновения новообразований.

Симптомы нейрофиброматоза

Ранний признак заболевания — множественные мелкие овальные пигментные пятна с желтовато-коричневым цветом (оттенок кофе с молоком) и гладкой поверхностью. При нейрофиброматозе они локализуются преимущественно в области подмышек, паховых складок.

Также болезнь проявляет себя узелками Лиша, которые представляют собой гамартомы (белесоватые пятна) на радужной оболочке глаза, которые не видны невооруженным взглядом.

Характерный признак нейрофиброматоза — наличие кожных и плексиформных нейрофибром. Кожные образования представляют собой ограниченные доброкачественные опухоли, которые располагаются подкожно и образуются на оболочках мелких нервов кожного покрова. Плексиформные нейрофибромы, как правило, имеют больший размер, возникают на крупных нервах и вызывают нарушение их функций.

Нейрофиброматоз сопровождается развитием опухолей ЦНС, чаще всего глиом зрительных нервов, астроцитом, эпендимом, неврином слухового нерва, менингиом и нейрофибром.

При выраженной форме патологии могут развиваться сколиоз, дефекты тел позвонков и их отростков, увеличение межпозвоночных отверстий, эрозии их краев, а также краевые дефекты задних отделов ребер. Длинные трубчатые кости скелета при нейрофиброматозе атрофируются, изгибаются, либо гипертрофируются и утолщаются. Возможна асимметрия костей черепа.

Среди прочих симптомов патологии: когнитивные нарушения, эпилептические припадки, нарушения поведения, эндокринные расстройства, снижение мышечного тонуса, сирингомиелия, стеноз почечной и легочной артерии и др.

Диагностика и лечение нейрофиброматоза

Диагноз подтверждается при наличии у пациента двух и более из следующих признаков:

Генетическое тестирование позволяет узнать о наличии аномалий в геноме, способных привести к данному заболеванию. В медико-генетическом центре «Геномед» можно пройти такое обследование.

Для лечения нейрофиброматоза используются препараты, способствующие нормализации определенных обменных процессов в организме. Косметические дефекты устраняются хирургическим путем.

Среди показаний к операции выделяют:

Источник