небидо или сустанон 250 что лучше

Заместительная гормональная терапия для мужчин с возрастным андрогенным дефицитом

Специализация: урология, андрология

Синдром возрастного андрогенодефицита у мужчин — это нарушение биохимического баланса, возникающее в зрелом возрасте по причине недостаточности андрогенов в сыворотке крови, нередко сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам. Как правило, это приводит к значительному ухудшению качества жизни и неблагоприятно сказывается на функциях практически всех систем организма. Естественно, что огромный интерес вызывают вопросы терапии андрогенного дефицита, поскольку именно она ставит сложную задачу перед врачом-клиницистом: выбрать из широкого арсенала методов и препаратов гормональной терапии наиболее оптимальный, сочетающий в себе качество, эффективность, а также удобство в применении.

В настоящее время врачи-урологи и андрологи наиболее часто применяют заместительную терапию тестостероном. Данный метод позволяет решить целый ряд задач: снизить симптомы возрастного андрогенодефицита путем повышения либидо, общей сексуальной удовлетворенности, уменьшить выраженность либо полностью ликвидировать вегетососудистые и психические расстройства. Кроме того, если заместительная терапия тестостероном применяется более 1 года, у пациентов наблюдается повышение плотности костной массы, снижение выраженности висцерального ожирения, а также нарастание мышечной массы. Также после длительного курса лечения нормализуются лабораторные параметры: наблюдается повышение уровня гемоглобина или количества эритроцитов, снижение уровня ЛПОНП (липопротеинов очень низкой плотности) и ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) при неизмененном уровне ЛПВП (липопротеинов высокой плотности). Многие авторы считают, что такого эффекта можно достичь, добившись восстановления концентрации тестостерона в крови до нормального уровня (10–35 нмоль/л). Следует также учитывать, что *17α-алкилированные препараты тестостерона флуоксиместеролон и метилтестостерон обладают выраженной гепатотоксичностью, оказывая токсическое и канцерогенное влияние на печень, а также отрицательно воздействуют на липидный спектр крови (резкое повышение уровня атерогенных и снижение уровня антиатерогенных липопротеидов). Поэтому применение этих производных тестостерона в клинической практике было прекращено.
В настоящее время из пероральных препаратов предпочтение отдается тестостерону ундеканоату (Андриол). Указанный эфир тестостерона не подвергается первичному печеночному метаболизму, так как всасывается в лимфатическую систему, минуя печень. После гидролиза тестостерона ундеканоата в лимфатической системе в системный кровоток поступает тестостерон, который оказывает лечебное действие как сам по себе, так и через свои основные метаболиты – дигидротестостерон (ДГТ) и эстрадиол, обусловливающие полный спектр андрогенной активности тестостерона. Таким образом, тестостерона ундеканоат сохраняет свою активность при пероральном применении. Вместе с этим, минуя систему воротной вены и прохождение через печень, тестостерона ундеканоат не оказывает гепатотоксического и гепатоканцерогенного действия. Период полувыведения препарата из плазмы составляет 3–4 часа. В связи с этим режимом дозировки тестостерона ундеканоата является 2-кратный прием в течение суток, это не всегда удобно для пациентов. Исходя из собственного опыта, мы считаем, что Андриол является достаточно мягким препаратом и помогает только в случаях начальных и минимальных проявлений возрастного андрогенного дефицита.

Внутримышечные инъекции пролонгированных эфиров тестостерона также являются широко применяемым методом заместительной терапии у мужчин с гипогонадизмом. Два наиболее известных эфира тестостерона – тестостерона ципионат и тестостерона энантат, имеют похожую фармакокинетику. При внутримышечном введении этих препаратов создается депо, из которого препарат высвобождается в кровеносное русло. В течение первых 2–3 дней после введения уровень тестостерона повышается до супрафизиологических цифр, а затем медленно снижается на протяжении последующих 2 недель до субнормальных значений. Положительной стороной этих препаратов является длительность терапевтического действия. Тем не менее резкие изменения в уровне тестостерона, зачастую ощущаемые самим пациентом в виде подъемов и снижения либидо, общего самочувствия, эмоционального статуса, являются нежелательными качествами данных препаратов. В связи с этим большие надежды возлагаются на новый препарат Небидо (Шеринг), фармакокинетика которого значительно отличается от других эфиров тестостерона. Небидо представляет собой тестостерона ундеканоат и является препаратом, не обладающим пиком повышения концентрации.
На протяжении двух последних десятилетий большое внимание уделяется исследованию преимуществ трансдермального применения препаратов тестостерона. Мошоночные пластыри обладают эффективным действием, и некоторые пациенты считают их наиболее удобным методом лечения. Накожные пластыри наиболее хорошо воспринимаются пациентами и дают эффективный уровень тестостерона в сыворотке крови. Тем не менее существуют некоторые различия между этими двумя разновидностями пластырей относительно их аллергогенного потенциала: при применении накожных пластырей отмечается гораздо большая частота возникновения аллергических реакций и раздражения кожи, чем при применении мошоночных пластырей.
Гель тестостерона обладает всеми преимуществами пластырей и не вызывает развития кожных реакций. Единственный его недостаток заключается в наличии возможности контакта геля с партнершей и недостаточном количестве долговременных исследований по его применению.
Трансдермальный путь введения тестостерона позволяет избежать его первичного метаболизма в печени и инактивации, как это происходит при применении пероральных андрогенных препаратов, а также позволяет имитировать циркадные ритмы высвобождения физиологического немодифицированного тестостерона и его естественных метаболитов, эстрадиола и ДГТ. К тому же терапию с использованием пластырей и геля в случае необходимости можно легко прервать. К положительным моментам этого метода лечения также относится низкий риск возникновения лекарственной зависимости.
Европейский препарат 5-α-дигидротестостерон-гель (ДГТ) хотя и признан эффективным, однако неизвестно, оказывает ли изолированное применение неароматизированного андрогена, каким является ДГТ, такое же действие, как тестостерон, в связи с тем, что метаболиты тестостерона включают эстрадиол. По мнению многих авторов, применение препарата не рекомендуется, так как ДГТ вследствие невозможности превращения в эстрадиол не обладает полным спектром терапевтических свойств тестостерона (например, влиянием на костную ткань и сердечно-сосудистую систему).
Некоторые из препаратов заместительной терапии, такие как тестостерона ундеканоат, ДГТ-гель и мошоночные пластыри, вызывают существенное увеличение концентрации ДГТ в сыворотке крови. ДГТ известен как главный андроген простаты, и в связи с этим проводилось много дискуссий по поводу способности его вызывать заболевания предстательной железы. Однако, несмотря на эти предположения, в последнее 10-летие не зафиксировано данных в пользу увеличения частоты возникновения патологии простаты при назначении препаратов ДГТ.

Таким образом, существует множество препаратов заместительной андрогенотерапии, однако все они имеют те или иные побочные эффекты, а также обладают угнетающим действием на сперматогенез. В последнее время появляется все больше работ, демонстрирующих вторичный характер возрастного андрогенного дефицита. Согласно материалам ВОЗ, получены данные о сохранении секретирующей функции клетками Лейдига у пожилых мужчин, что позволило ученым предложить принципиально новый подход в лечении возрастного андрогенного дефицита, основанный на стимуляции синтеза эндогенного тестостерона.
Однако не стоит забывать, что наряду с абсолютными противопоказаниями для заместительной терапии андрогенами (рак грудной и предстательной желез) существуют и дополнительные (доброкачественная гиперплазия предстательной железы с выраженной обструкцией, пролактинома, полицитемия). К относительным противопоказаниям относятся нарушения сна в виде апноэ, обструктивные заболевания легких, интенсивное курение.
К побочным эффектам андрогенов относятся усиление ночного апноэ, полицитемия, гинекомастия, приапизм, задержка жидкости, повышение АД, отеки, увеличение размеров простаты, торможение сперматогенеза.
То есть сегодня существуют методы лечения возрастного андрогенного дефицита, которые можно разделить на две группы, принципиально различающиеся по механизму действия:
заместительная терапия экзогенными андрогенными препаратами; терапия, стимулирующая синтез эндогенного тестостерона.
Таким образом, можно сказать, что оптимального для всех средства для лечения возрастного андрогенного дефицита у мужчин не существует. И к выбору препарата следует подходить строго индивидуально, учитывая возраст пациента, индекс массы тела, необходимость сохранения сперматогенеза, показатели гематокрита и сопутствующие заболевания.

Источник

Пролонгированные формы тестостерона в лечении гипогонадизма

Определение и классификация Гипогонадизм — клинический синдром, обусловленный невозможностью обеспечить физиологический уровень тестостерона, связанный с нарушением функции одного из звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГТГ) системы при нормальном к

Определение и классификация

Гипогонадизм — клинический синдром, обусловленный невозможностью обеспечить физиологический уровень тестостерона, связанный с нарушением функции одного из звеньев гипоталамо-гипофизарно-гонадной (ГТГ) системы при нормальном количестве сперматозоидов.

Различают первичную и вторичную тестикулярную недостаточность.

Первичная тестикулярная недостаточность — заболевание яичек, проявляющееся низким уровнем тесто­стерона, нарушением сперматогенеза и повышением уровня гонадотропных гормонов.

Вторичная тестикулярная недостаточность — нарушение на центральном уровне в гипоталамусе и гипофизе, характеризуется низким или нормальным уровнем гонадотропных гормонов и низким уровнем тестостерона.

Данная классификация имеет значение для выбора тактики лечения, так как при вторичном гипогонадизме, в отличие от первичного, фертильность можно восстановить при проведении соответствующей гормональной стимуляции. У мужчин с первичной тестикулярной недостаточностью деторождение чаще всего невозможно. При дальнейшем обследовании пациентов со вторичным гипогонадизмом выявляются опухоли гипофиза или системные заболевания.

Поздний гипогонадизм — это связанный с возрастом синдром, характеризующийся типичными клиническими симптомами, обусловленными низким уровнем тестостерона в крови. Наличие позднего гипогонадизма ухудшает качество жизни больного и приводит к нарушению функции многих органов и систем. Данный термин включает такие понятия, как андропауза, андрогенная недостаточность в пожилом возрасте, частичный андрогенный дефицит стареющих мужчин. Возрастное снижение уровня тесто­стерона связано с нарушением функции как яичек, так и гипоталамо-гипофизарной системы. При этом уровень тестостерона с возрастом уменьшается у мужчин в среднем на 1—2 в год, хотя меньшая концентрация тестостерона по сравнению с нижней границей нормы для здорового молодого мужчины наблюдается лишь у части пациентов пожилого возраста.

Реже гипогонадизм может служить одним из проявлений патологии ГГГ-системы у мужчин с мутацией гена DAX-1, гемохроматозом, серповидно-клеточной анемией, талассемией, при лечении глюкокортикостероидами, алкоголизме.

Клиническая картина гипогонадизма

Диагностика дефицита андрогенов у мужчин представляет определенные трудности. Клинические симптомы гипогонадизма неспецифичны и зависят от возраста, сопутствующих заболеваний, тяжести и длительности нарушения, различной чувствительности к андрогенам и предшествующей терапии тестостероном.

Перечислим симптомы и признаки, указывающие на наличие дефицита андрогенов у мужчин.

Вышеперечисленные клинические симптомы и признаки установлены на основании изучения врачами популяции пациентов, находящихся на лечении в клинике, имеющих, вероятно, более выраженный дефицит андрогенов; наблюдения за мужчинами с классическим дефицитом андрогенов в общей популяции не проводились.

Пороговое значение концентрации тестостерона, ниже которой проявляются симптомы дефицита андрогенов и развиваются неблагоприятные послед­ствия для здоровья, остается неизвестным и, возможно, зависит от возраста. Более того, концентрация тестостерона, при которой назначение препарата является эффективным, остается неизвестной и может различаться в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и органа-мишени.

К менее специфичным симптомам и признакам, встречающимся при дефиците андрогенов, относятся следующие.

Таким образом, имеющиеся на сегодня данные свидетельствуют об отсутствии четкого порогового уровня тестостерона, при котором более низкие показатели говорили бы о клинических симптомах дефицита андрогенов и который являлся бы критерием диагностики гипогонадизма у всех пациентов.

Лабораторная диагностика

Определение уровня тестостерона. Необходимо отметить, что определение уровня тестостерона показано только пациентам с клиническими признаками дефицита андрогенов. Наиболее важными параметрами в выявлении гипогонадизма являются общий и расчетный свободный тестостерон, который определяется путем вычислений уровня общего тестостерона и глобулина, связывающего половой гормон (ГСПГ). Важным является определение тестостерона в период с 7 до 11 ч утра, когда его уровень наиболее высок.

Считается, что минимальный пороговый уровень тестостерона не является постоянным и зависит от географических и этнических факторов. Однако в настоящее время официально определено минимальное значение тестостерона, при котором не требуется гормонозаместительная терапия. Так, нижней границей нормы является уровень общего тестостерона 12 нмоль/л (346 нг/дл) и свободного тестостерона 250 пмоль/л (72 пг/мл). Также определено, что при уровне общего тесто­стерона 8 нмоль/л (231 пг/мл) и свободного тестостерона 180 пмоль/л (52 пг/мл) показана гормонозаместительная терапия. При промежуточных значениях тесто­стерона и наличии симптомов гипогонадизма показанием к проведению гормональной терапии является исключение других причин заболевания.

Необходимо помнить, что в 30% случаев при повторном анализе выявляется нормальный уровень тестостерона. Кроме того, у 15% здоровых молодых мужчин в течение 24 ч возможно снижение уровня тестостерона по сравнению с нормальными значениями. Поэтому в случае выявления несоответствия клинической картины данным лабораторной диагностики анализы лучше повторить.

Обследование пациента с дефицитом андрогенов должно включать общую оценку состояния здоровья для исключения системных заболеваний, выяснение данных о применении некоторых медикаментов (например, опиатов или высоких доз глюкокортикоидов) и рекреационных препаратов, влияющих на продукцию и метаболизм тестостерона, нарушениях питания и избыточных физических нагрузках, так как при этих состояниях может наблюдаться транзиторное снижение уровня тестостерона. Диагноз дефицита андрогенов не должен выставляться во время острого периода вирусного респираторного заболевания.

Ниже перечислены группы пациентов, у которых часто выявляется низкий уровень тестостерона. Всем им показано определение уровня андрогенов.

Состояния, при которых рекомендуется определение содержания тестостерона в крови:

Таким образом, диагностика дефицита андрогенов у определенных групп больных позволяет выявить пациентов с заболеваниями, казалось бы не связанными с дефицитом андрогенов. Для них терапия тестостероном также показана и может оказаться полезной для лечения основного заболевания.

Определение ФСГ, ЛГ и дополнительные обследования. После выявления андрогендефицита для дифференциальной диагностики первичного (тестикулярного) и вторичного (гипоталамо-гипофизарного) гипрогонадизма показано определение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) в плазме крови. У мужчин с первичной тестикулярной недостаточностью неизвестной этиологии мы советуем провести исследование кариотипа для исключения синдрома Клайнфельтера. У пациентов с подозрением на вторичный гипогонадизм необходимо проведение дополнительных обследований для исключения опухоли гипофиза, гиперпролактинемии, гемохроматоза и других инфильтративных процессов, синдрома обструктивного ночного апноэ и генетических нарушений, связанных с дефицитом гонадотропинов.

Терапия тестостероном может быть связана с повышением риска возникновения серьезных нежелательных эффектов у мужчин при ряде состояний. Метастазирующий рак предстательной железы и рак молочной железы являются гормонально зависимыми опухолями, рост которых может стимулироваться под влиянием терапии тестостероном; тестостерон не должен назначаться мужчинам с данными видами опухолей. Существует мнение о возможности назначения заместительной терапии тестостероном на основе индивидуального подхода к пациентам с низким уровнем тестостерона после радикальной простатэктомии при отсутствии признаков заболевания в течение двух и более лет и при невозможности выявить PSA в крови, однако в связи с отсутствием рандомизированных исследований такой подход не должен рассматриваться в качестве рекомендации для всех пациентов.

Наличие узлового образования или индуративного процесса в предстательной железе, а также повышение уровня PSA иногда свидетельствуют о невыявленном раке предстательной железы. Кроме того, терапия тесто­стероном может способствовать ухудшению состояния у мужчин с эритроцитозом, синдромом обструктивного ночного апноэ при отсутствии лечения, при выраженных симптомах обструкции нижних мочевыводящих путей, при тяжелой сердечной недостаточности.

В открытых исследованиях у молодых мужчин с гипогонадизмом была показана низкая частота развития побочных эффектов при заместительной терапии тестостероном. Частыми специфическими побочными эффектами тестостерона являются повышение уровня гематокрита, возникновение акне, увеличение жирности кожи, чувство напряжения в молочных железах.

Литература

И. А. Да­ни­лов, кан­ди­дат ме­ди­цин­ских на­ук
П. А. Ще­п­лев, до­к­тор ме­ди­цин­ских на­ук, про­фес­сор
КБ Уп­ра­в­ле­ния де­ла­ми Пре­зи­ден­та РФ, Мо­ск­ва/p>

Источник

Гипогонадизм – нездоровое старение

В начале XX столетия эндокринологию дискредитировали погоня за шальными деньгами и отсутствие научной базы, сейчас – неосведомленность и небрежность в клинической и научной работе. О революционной науке, евнухах, онкологических рисках и опасениях по поводу фертильности при приеме андрогенов журналист УС беседовала с ведущими российскими и зарубежными специалистами.

«Вряд ли появятся более совершенные препараты тестостерона»

Светлана Юрьевна Калинченко

Д.м.н., проф., заведующая кафедрой эндокринологии ФГБОУ ВПО РУДН

Михаэль Цицманн

Д.м.н., проф., Центр репродуктивной медицины и андрологии (Германия)

Какое будущее у гормональной заместительной терапии (ГЗТ)? Едва ли возможно появление более совершенных препаратов тестостерона, единогласны эксперты. Ведь сегодня у врачей есть все, чтобы обеспечить безопасность терапии при гипогонадизме различного генеза, а также нивелировать негативные явления, в том числе предупредить нарушения фертильности. Следующий шаг – это перепрограммирование стволовых клеток в клетки Лейдига. Но прежде появятся малые молекулы, стимулирующие LHи FSH-рецепторы, рассказывает УС Михаэль Цицманн, – это будут пероральные препараты. Однако врачам более необходимы не новые разработки, а умение грамотно использовать существующие препараты.

Врожденный порок

«Эндокринология получила акушерское уродство при рождении (Endocrinology had experienced obstetric deformity at birth)», – так звучит небезызвестная ремарка Герберта Эванса (Herbert Evans) о гормональной терапии начала XX века. В этот период многие методы и способы нового медицинского направления были спорными или этически неоднозначными, и даже абсурдными. И в большей мере ремарка Г. Эванса относилась к применению тестикулярного экстракта или донорского материала в форме фрагментов яичка и даже целых желез человека или животных.

«Для трансплантации использовались яички казненных преступников, – рассказывает Дэвид Хамильтон (David Hamilton) в книге “A history of organ transplantation / Ancient legend to modern practice”. – […] Среди энтузиастов были и истинные шарлатаны […]. Так, «доктор» Джон Бринкли (John Brinkley) быстро присоединился к новому течению и, даже не имея медицинского образования, успешно рекламировал трансплантацию яичек от козлов и заработал состояние, проводя в своей клинике единственную операцию».

Eberhard Nieschlag и Susan Nieschlag в статье “Testosterone deficiency: a historical perspective” приводят другой пример: «В 1929 г. хирург Йонас Свейнссон (Jonas Sveinsson) трансплантировал фрагменты яичек от нуждающегося в деньгах фермера бизнесмену и впоследствии утверждал, что пациент смог удовлетворять 23-летнюю жену и даже стал отцом троих детей».

Характерное для начала XX века множество подобных клинических случаев, а также заявления о том, что эффекты трансплантации передаются по наследству и улучшают «качество» потомства, дискредитировали эндокринологию, заставив современников говорить, что она развивается исключительно из-за интересов коммерческих.

«Настоящим революционным прорывом в мировой науке стало установление структуры молекулы тестостерона и, соответственно, появление синтетического гормона, который уже с 1937 г. вошел в клиническую практику в виде тестостерона пропионата, – рассказывает д.м.н., проф. Светлана Юрьевна Калинченко. – Сегодня в арсенале врачей появилось много форм тестостерона, но их объединяет одно – это хорошо изученные, эффективные и достаточно безопасные препараты».

Кажется, что за более чем вековую историю непонимания не осталось – биологические механизмы описаны, безопасность и эффективность препаратов подтверждены многолетними исследованиями. Однако еще есть острые углы для дискуссии. Наиболее значимые из них – это влияние на сердечнососудистую систему и фертильность, онкологические риски, а также оптимальная продолжительность терапии и показания для начала лечения. О современном взгляде на ГЗТ журналисту УС рассказали ведущие о течественные и зарубежные эксперты.

Нездоровое старение

Почти женская грудь, спина и ноги «колесом», деформированные ребра… Так выглядят запечатленные на фотоматериалах скопцы и евнухи китайского императора. Деформация скелета в результате остеопороза и уродующая гинекомастия – последствия андрогенного дефицита. Впрочем, грубые нарушения, описанные у кастратов, – это следствие не просто дефицита, а полного отсутствия тестостерона.

«Клинически гипогонадизм может проявляться увеличением жировой массы и уменьшением мышечной, снижением либидо, ухудшением эректильной функции, потливостью или сухостью кожи, перепадами настроения, бесплодием и анемией, – рассказывает проф. С. Ю. Калинченко. – Мы рассматриваем андрогенный дефицит как своеобразную клиническую маску многих соматических заболеваний, в том числе и кардиоваскулярной патологии, которая ежегодно уносит больше жизней мужчин, чем даже онкологические заболевания».

К сожалению, многие мужчины, как и врачи, расценивают симптоматику гипогонадизма как естественные изменения, не требующие лечения. «Но естественное старение никогда не бывает причиной гипогонадизма, – считает доктор Михаэль Цицманн. – Гипогонадизм – это результат осложнений, связанных с ожирением, диабетом и воспалительным процессом, которые приходят с возрастом. Здоровые пожилые мужчины не сталкиваются с гипогонадизмом. Среди молодых пациентов гипогонадизм связан с наследственными заболеваниями, такими как синдромы Клайнфельтера или Каллмана».

Поэтому под термином «возрастной гипогонадизм» все-таки понимается нарушение здоровья, но вовсе не здоровое старение: так или иначе, этих мужчин необходимо лечить. «Алгоритм действий врача всегда должен быть направлен на установление причины дефицита тестостерона, – считает к.м.н. Юлия Александровна Тишова. – Основа такой диагностики – анализ содержания гормонов в крови, включающий определение уровня тестостерона, лютеинизирующего гормона, пролактина, тиреотропного и других гормонов, а также витамина D».

По мнению экспертов, недостаточная осведомленность отечественных врачей и пациентов о гипогонадизме – это едва ли не основная причина низкого качества жизни современных мужчин. «Доказано, что при применении тестостерона риск инфарктов снижается на 12 %, риск инсультов – на 9 %; изменяется метаболический статус и значительно улучшается состояние пациентов с сахарным диабетом 2-го типа», – говорит проф. С. Ю. Калинченко.

По мнению профессиональных сообществ, мужчины, у которых отсутствуют клинические проявления, не обязательно нуждаются в назначении ГЗТ, но при сочетании биохимических показателей и клинических симптомов мужчина может быть кандидатом для назначения препаратов тестостерона. В зависимости от патогенеза у мужчин выделяют несколько видов гипогонадизма:

Каких пациентов чаще всего видят врачи? Анорхизм – крайне редкое заболевание. Синдром Клайнфельтера встречается у 1 из 500 мальчиков, а синдром Каллмана – у 1 из 5000. Распространенность возрастного гипогонадизма колеблется в пределах 10–50 % и характеризуется изменениями на всех уровнях регуляции тестикулярной функции, в том числе отмечаются возрастные гипоталамо-гипофизарные нарушения. Не лечить мужчин с гипогонадизмом нельзя, единогласны эксперты. «Наиболее распространенные жизнеугрожающие заболевания зрелых мужчин так или иначе связаны с андрогенным дефицитом, – говорит проф. С. Ю. Калинченко. – Гипогонадизм достоверно связан с сахарным диабетом 2-го типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями. И если ранее у нас были опасения по поводу онкологических рисков, то сейчас уже доказано, что ГЗТ не провоцирует развитие рака простаты. Урологи и онкологи продолжают бояться тестостерона, хотя, напротив, именно среди мужчин со сниженным уровнем тестостерона рак предстательной железы не только встречается чаще, но и характеризуется большей агрессивностью. Сегодня мы считаем, что проведение ГЗТ возможно даже в случае, если рак предстательной железы есть в анамнезе».

Терапевтические искушения

Тестикулярная кровь, сперма и сок яичек собаки или морской свинки в пропорции один к одному. Таким был «рецепт» для курса инъекций, проведенного себе Чарльзом Эдвардом Броун-Секаром (Charles Edouard Brown-Sequard). Через двадцать дней ежедневных уколов самочувствие известного физиолога улучшилось, о чем он и сообщил в 1889 г. Биологическому обществу (Societe de Biologie) в Париже. Эти инъекции, по словам доктора, увеличили его физическую силу и интеллектуальный потенциал, облегчили запоры и мочеиспускание.

Хорошее самочувствие Ч. Броун-Секара, вероятнее всего, было эффектом плацебо, что предположили даже его современники. И тем не менее доктор был прав, предположив, что функции яичек можно восстановить экстрактом субстанции, которую они производят. «Учитывая ограниченные знания и терапевтические искушения этого периода, применяемые методы лечения правильнее считать передним краем науки, нежели мошенничеством», – пишет Scientific American о клиническом опыте Ч. Броун-Секара и его последователей.

С развитием иммунологии и биохимии стало понятно, что просто принять «чистый тестостерон», запив стаканом воды, – бесполезно. Гормон не дает клинического результата из-за эффекта первого пассажа и короткого периода полураспада. Значение имеют кинетика препарата, продолжительность применения и приверженность пациента лечению – комплаентность. Различные производные и модификации, а также варианты введения препаратов тестостерона были разработаны для того, чтобы увеличить биодоступность, безопасность, эффективность и удобство применения экзогенного тестостерона.

Однако достаточно эффективные пластыри оказались непопулярными из-за неприятных ощущений при бритье мошонки. Пластыри, предназначенные для применения на других участках тела, оказались громоздкими и отклеивались, если мужчина потел, а инъекции энантата были слишком болезненными. Метилтестостерон для перорального приема в настоящее время не применяется в связи с высокой гепатотоксичностью; тестостерона ундеканоат для перорального приема лишен гепатотоксичности и в терапевтических дозах не угнетает эндокринную функцию яичек и сперматогенез, но имеет относительно слабое андрогенное действие.

«На российском рынке присутствуют и хорошо зарекомендовали себя два препарата – это инъекционная форма тестостерона ундеканоата (Небидо) и трансдермальный гель, содержащий 1 % тестостерона (Андрогель), – рассказывает проф. С. Ю. Калинченко. – Принципиальное различие между препаратами – в эффективности и продолжительности действия. Андрогель – более мягкий препарат, он действует сутки и повышает уровень тестостерона всего на 8 единиц; т. е. при выраженном андрогенном дефиците может оказаться неэффективным, так как при низком уровне тестостерона даже на фоне постоянной и длительной ГЗТ пациент так и останется в гипогонадизме».

Небидо – внутримышечный препарат-депо, содержащий тестостерона ундеканоат; соединение постепенно высвобождается из депо и почти полностью расщепляется на тестостерон и ундекановую кислоту. Возрастание сывороточных концентраций тестостерона относительно базальных показателей определяется уже на следующий день после инъекции. «Эффективность Небидо сохраняется на протяжении 2–3 мес, – продолжает проф. С. Ю. Калинченко. – В нашей клинике мы используем оба препарата. Как правило, пациенту назначается инъекция тестостерона по показаниям сразу после получения результатов анализа. Могу уверенно говорить, что инъекция – наиболее эффективный способ повышения тестостерона, и если мужчина приходит к нам с низким уровнем гормона, то уходит с гарантированно нормальным».

«Обе формы тестостерона безопасны и удобны в использовании», – говорит М. Цицманн. Однако согласно рекомендациям Европейской ассоциации по урологии лечение стоит начинать с короткодействующих форм тестостерона, чтобы иметь возможность отменить терапию. Но, соглашаются эксперты, нередко приходится начинать терапию с пролонгированных форм. «Если к вам пришел пациент с выраженными клиническими проявлениями, то ему лучше дать более сильнодействующий препарат, что позволит сразу почувствовать эффект», – считает проф. С. Ю. Калинченко. «Начинать терапию с пролонгированных форм желательно у более молодых мужчин, – обращает внимание доктор М. Цицманн, ссылаясь на более чем 15-летний опыт применения тестостерона ундеканоата. – У пожилых пациентов мы предпочитаем сначала оценить результат терапии гелем и только потом перейти к инъекционной форме».

«На мой взгляд, мы нередко многое теряем, начиная с более легких форм терапии. Зачастую, учитывая тяжесть клинических проявлений гипогонадизма, правильнее стартовать с суперэффективной терапии и, когда потребуется, прекращать лечение или переходить на более «смягченные» варианты, – считает проф. С. Ю. Калинченко, обращая внимание на сильную доказательную базу, включающую длительные клинические исследования (более 5 лет) по применению тестостерона ундеканоата. – Особенно актуально это в отношении пациентов с серьезными клиническими проявлениями гипогонадизма».

Эксперты также обращают внимание, что в исследованиях, включающих пациентов с действительно тяжелыми проявлениями гипогонадизма (с метаболическим синдромом (МС), ожирением и сахарным диабетом), в большинстве случаев используется тестостерона ундеканоат, что связано как с эффективностью, так и с большей вероятностью того, что пациент все-таки пройдет необходимый курс лечения. «Не могу сказать, что у нас накоплена достаточная доказательная база о приверженности к терапии, но, по нашему клиническому опыту, при использовании инъекционной формы большее количество пациентов продолжают лечение, что связано просто с отсутствием необходимости столь часто посещать врача».

Биохимический результат терапии будет заметен сразу, а до появления клинического потребуется некоторое время. «Все зависит от изначальных жалоб пациента, – поясняет доктор М. Цицманн. – Либидо появится в течение 2 нед, жировая масса уменьшится в течение 6 мес, клинически значимые изменения в костной системе будут заметны через 2 года или более. Именно поэтому очень важно, чтобы пациент продолжал терапию на протяжении всего периода».

Предполагая необходимость длительной терапии, эксперты рекомендуют использовать пролонгированную форму тестостерона. «Важно после 1–2 мес переводить пациента со стартовой терапии на пролонгированные формы, что связано с крайне низкой приверженностью к терапии короткодействующими формами, – заключает Michael Jay Schoenfeld в статье “Medication adherence and treatment patterns for hypogonadal patients treated with topical testosterone therapy: a retrospective medical claims analysis”. – К окончанию 12 мес терапии трансдермальными формами только 15 % пациентов продолжают терапию».

Эректильная дисфункция

«У пациента появилась эрекция и выраженное сексуальное желание. Он настойчиво требовал покинуть госпиталь, чтобы удовлетворить свое желание», – так в 1913 г. Victor D. Lespinasse из Чикаго описывает результаты пересадки фрагментов яичка от здорового донора пациенту, полностью утратившему собственные яички. По заверению V. D. Lespinasse, пациент остался сексуально активным и через 2 года после операции.

Это хрестоматийный пример, который имеет большую историческую, а не клиническую ценность. С практической же точки зрения интересны современные представления о роли тестостерона в сексуальном здоровье. Как уже было отмечено выше, эректильная дисфункция (ЭД) и снижение либидо – одни из проявлений гипогонадизма. Между ингибиторами фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) и тестостероном существует синергизм, однако профессиональные организации не рекомендуют начинать ГЗТ у мужчин с ЭД без гипогонадизма. «Эугонадным пациентам с ЭД терапия тестостероном не принесет пользы, – говорит М. Цицманн. – ЭД – это не показание для назначения ГЗТ или ингибиторов ФДЭ-5, а повод для детального обследования, в том числе и у эндокринолога».

Ингибиторы ФДЭ-5 наиболее эффективны при ЭД: они не вызывают эрекцию, но усиливают релаксирующий эффект оксида азота через циклический гуанозинмонофосфат, блокируя фермент ФДЭ-5, в результате чего увеличивается кровоток в кавернозных телах полового члена, возникает и поддерживается физиологическая эрекция. Однако у многих пациентов с ЭД терапия ингибиторами ФДЭ-5 неэффективна, что зачастую обусловлено гипогонадизмом.

«Пациенту с ЭД в сочетании с гипогонадизмом первоначально необходимо проведение терапии, направленной на устранение гипогонадизма, – соглашается проф. С. Ю. Калинченко. – Синергизм тестостерона и ингибиторов ФДЭ-5 достоверно установлен, но важно не просто стимулировать эрекцию, а устранить причину нарушения».

Если ЭД вызвана гипогонадизмом, эректильная функция восстанавливается при нормализации гормонального фона. В других случаях может потребоваться комбинированная терапия. «Монотерапия тестостероном может рассматриваться в качестве 1-й линии, – говорит проф. С. Ю. Калинченко. – Тестостерон нормализует функцию эндотелия и стимулирует секрецию оксида азота, улучшает артериальный приток к кавернозным артериям, усиливает сократимость бульбокавернозных мышц и увеличивает интракавернозное давление».

«Около 50 % мужчин с ЭД и гипогонадизмом получат пользу от монотерапии препаратами тестостерона, остальным потребуется назначение ингибиторов ФДЭ-5, – рассказывает доктор М. Цицманн. – Обычно у мужчин с длительным гипогонадизмом развиваются сосудистые нарушения, которые не могут быть устранены с помощью применения тестостерона, поэтому при установлении гипогонадизма важно начинать лечение как можно скорее».

Сперматогенез

ГЗТ может негативно влиять на сперматогенез, что должно быть принято во внимание, если ваш пациент – молодой мужчина, желающий иметь детей. «Если в 1970 г. менее 15 % мужчин становились отцами в возрасте старше 35 лет, то в настоящее время эта цифра поднялась до 25 %», – пишут Lindsey E. Crosnoe et al. в статье “Exogenous testosterone: a preventable cause of male infertility”. – Также увеличивается число мужчин, желающих иметь детей в возрасте 50–54 лет».

Тестостерон крайне необходим для формирования спермы. Гормон продуцируется клетками Лейдига в интерстициальном пространстве яичек и создает необходимые условия для сперматогенеза: в тканях яичек уровень тестостерона в 25–125 раз выше по сравнению с его уровнем в крови. В условиях тестостероновой депривации сперматогенез останавливается на стадии мейоза, т. е. на половине пути. Результаты исследований на грызунах показали, что тестостерон необходим для высвобождения дозревших сперматид из клеток Сертоли и сохранения полноценного гематотестикулярного барьера, без которого инфертильность будет связана с аутоиммунной реакцией.

Однако экзогенный тестостерон несколько иначе влияет на сперматогенез: он подавляет гипоталамо гипофизарную ось – на фоне повышения уровня тестостерона в крови снижается уровень тестикулярного тестостерона, компрометируя тем самым сперматогенез вплоть до азооспермии. Но, к сожалению, врачи недостаточно осведомлены о контрацептивном влиянии экзогенного тестостерона и биологических взаимосвязях между гормоном крови и яичек.

Как часто на фоне ГЗТ появляются нарушения сперматогенеза? В большей или меньшей степени, но все препараты тестостерона негативно влияют на сперматогенез. «Однако ГЗТ никогда не бывает причиной необратимых нарушений сперматогенеза, – рассказывает Ю. А. Тишова. – Когда одновременно с восполнением дефицита тестостерона необходимо сохранить и улучшить сперматогенез, средствами выбора являются препараты гонадотропинов (например, хорионический гонадотропин человека). Они могут использоваться как в режиме монотерапии, так и в комбинации с препаратами экзогенного тестостерона».

ГЗТ необходимо назначать с осторожностью, принимая во внимание важность состояния сперматогенеза на момент начала терапии тестостероном. «У мужчин с нормальной спермограммой нарушения менее выражены, а восстановление происходит быстрее», – сообщают L. E. Crosnoe et al. в статье “Exogenous testosterone: a preventable cause of male infertility”, рассматривая клинические случаи у молодых мужчин с гипогонадизмом.

Нарушения сперматогенеза – не безысходная ситуация. «Мы можем предложить несколько вариантов восстановления фертильности, – поясняет проф. С. Ю. Калинченко. – Важно отметить, что отмена инъекционной ГЗТ необходима для восстановления функций гипоталамо‑гипофизарной оси, поэтому перевод пациента на другой препарат инъекционной ГЗТ на данном этапе лечения – в общем-то, некорректное действ ие. Возможно назначение препаратов, инициирующих синтез эндогенного тестостерона. У мужчин, не желающих прекращать лечение даже инъекционными препаратами тестостерона, также возможно использовать человеческий хорионический гонадотропин».

Резюмируя обсуждение, доктор М. Цицманн соглашается с российскими экспертами и еще раз обращает внимание, что нарушения сперматогенеза, проявившиеся в результате ГЗТ, всегда обратимы. «Экзогенный тестостерон снижает секрецию гонадотропинов, в результате чего и наблюдаются изменения сперматогенеза, – говорит доктор М. Цицманн. – Эти изменения обратимы, но период восстановления фертильности может быть длительным, вплоть до года. Обычно мы используем гонадотропины, чтобы стимулировать и синтез тестостерона, и сперматогенез. В качестве альтернативы можно попробовать кломифен, тамоксифен или анастрозол, применение которых, однако, в данном случае будет вне показаний».

Мужчина по женскому типу

Чем ниже индекс массы тела, тем выше уровень тестостерона независимо от возраста. Такая связь четко показана в крупном европейском исследовании с участием 3200 пациентов [Wu F. C. et al. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(7):2737–45]. «Ожирение – это никогда не проблема еды, – говорит С. Ю. Калинченко. – За любым ожирением кроется то или иное гормональное нарушение – недостаток тестостерона, нарушение работы щитовидной железы, нехватка витамина D или избыток пролактина… Но если по той или иной причине ожирение все-таки возникло, то обязательно появится недостаток тестостерона».

В то же время восстановление уровня тестостерона приводит к снижению веса. Так, в длительном Европейском исследовании по изучению старения мужчин (European Male Ageing Study; 2395 пациентов) E. M. Camacho et al. продемонстрировали изменение уровня общего тестостерона в зависимости от изменений массы тела. Оказалось, что потеря > 15 % массы тела приводила к достоверному повышению общего тестостерона на 5,75 нмоль / л, и наоборот, прибавка в массе тела > 15 % приводила к достоверному падению тестостерона на 4,35 нмоль / л.

T. Mulligan et al. выяснили, что частота гипогонадизма у пациентов с коморбидными состояниями крайне высока: 52,4; 50; 42,4; 40,4 при ожирении, диабете, гипертензии и дислипидемии соответственно. Поэтому ISSAM c 2013 г. рекомендует обязательно проводить скрининг таким пациентам.

Во многих публикациях показано положительное влияние ГЗТ на метаболический синдром. Так, в исследовании, проведенном в одной из московских клиник, при восстановлении уровня тестостерона нормализовались вес, окружность талии, индекс массы тела, уровень лептина и инсулина, маркеров воспаления.

Другое 6-летнее исследование с участием 255 пациентов [Saad F. et al. Obesity 2013;21(10):1975–81] показывает такую же динамику основных показателей МС на фоне терапии тестостерона ундеканоатом. Интересно 6-летнее исследование (156 пациентов) A. Haider et al. [Int J Endocrinol 2014;2014:683515] у пациентов с ожирением, гипогонадизмом и сахарным диабетом 2-го типа. При применении тестостерона ундеканоата наблюдалось снижение массы тела, HbA1c, окружности талии, а также систолического и диастолического артериального давления на 23 и 15 мм рт. ст. соответственно. В этом исследовании было также зафиксировано достоверное значительное снижение холестерина, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и повышение липопротеидов высокой плотности.

«Обратите внимание, что большинство исследований проводилось у пациентов с МС и гипогонадизмом, получавших терапию тестостерона ундеканоатом, – говорит Ю. А. Тишова. – Это косвенно доказывает большую эффективность инъекционной формы по сравнению с трансдермальной, а также подкрепляет идею индивидуализированного подхода: несмотря на рекомендации профессиональных сообществ, есть пациенты, лечение которых стоит начинать с пролонгированной формы. Главное – объективно оценивать состояние пациента и учитывать вероятные риски».

Недостаток тестостерона – причина ожирения абсолютно у всех возрастных мужчин. «Тестостерон – это жиросжигающий гормон, и если его недостаточно, то обязательно будет ожирение, – объясняет С. Ю. Калинченко. – Посмотрите, с годами мы начинаем питаться правильнее и вести в общем-то более здоровый образ жизни, но жир все равно наплывает на бока».

С лишним весом и недостатком тестостерона связаны риски сердечно-сосудистых заболеваний, что несколько десятилетий уже не вызывает сомнений. «Одной из решающих точек, подтверждающей положительный эффект нормализации уровня тестостерона в отношении состояния сердечно-сосудистой системы, стали данные крупнейшего ретроспективного исследования, представленные проф. Робертом Таном на 23-м Конгрессе Американской ассоциации клинических эндокринологов, – рассказывает Ю. А. Тишова. – В этом исследовании на примере почти 20 тыс. мужчин, которые получали терапию тестостероном на протяжении 5 лет, было показано, что риск инфаркта и инсульта ниже в 7 и 9 раз соответственно по сравнениию с общей популяцией».

Однако в 2013 и 2014 гг. результаты двух наблюдательных исследований [Vigen R. et al. JAMA 2013;310 (17):1829–36; Finkle W. D. et al. PLoS One 2014;9 (1):e85805] позволили сделать выводы о повышенной частоте нелетальных кардиоваскулярных событий у мужчин с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, которым назначались препараты тестостерона.

«Такие выводы были получены в силу методологических и статистических погрешностей, что было обсуждено в научном сообществе практически сразу после публикации, – рассказывает С. Ю. Калинченко. – Ситуация вызвала смятение, и в мае 2014 г. в FDA обратилась некая общественная организация Public Citizen, которая потребовала добавить «черную метку» (black box warning) ко всем препаратам тестостерона». Однако FDA в настоящее время не нашла убедительного повода для включения препаратов тестостерона в «черный список», но при этом будет продолжать анализ сердечно-сосудистой безопасности тестостерона. «В принципе, нет ни единого исследования, продемонстрировавшего негативное влияние ГЗТ на сердечно-сосудистую систему», – соглашается М. Цицманн.

В качестве одного из аргументов в пользу доказательной базы безопасности и эффективности препаратов тестостерона FDA приводит исследование российских ученых – Moscow Study [Kalinchenko S. Y. et al. Clin Endocrinol (Oxf) 2010;73(5):602–12].

Медицина как искусство

«Проведение ГЗТ – это не только медицина и наука, но и искусство, – говорит С. Ю. Калинченко. – Сейчас у нас есть все для эффективного и безопасного лечения». Каким будет следующий этап в развитии ГЗТ? «Вряд ли появятся более совершенные препараты тестостерона, – считает доктор М. Цицманн. – Существующие фармсубстанции эффективны, безопасны и удобны в использовании. Вероятнее всего, следующим шагом будет перепрограммирование стволовых клеток в клетки Лейдига. В промежуточный период появятся малые молекулы, которые будут приниматься перорально и стимулировать LHи FSHрецепторы в клетках Лейдига».

Однако современные врачи нуждаются не столько в новых разработках, сколько в умении грамотно использовать то, что есть сейчас. Ведь если в начале XX столетия эндокринологию дискредитировали погоня за шальными деньгами и отсутствие научной базы, то сейчас – неосведомленность и небрежность как в клинической, так и в научной работе. «Еще не один раз придется обсудить эти вопросы, чтобы они стали понятными большему кругу как специалистов, так и пациентов, которые сегодня много читают и нередко, к сожалению, больше ориентируются в теме, чем их доктора», – завершает проф. С. Ю. Калинченко.

Гипогонадизм: взгляд уролога

Дмитрий Геннадьевич Курбатов

Д.м.н., проф., руководитель отделения андрологии
и урологии ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России

ЭД и снижение либидо могут быть единственными проявлениями гипогонадизма, и чаще всего такие пациенты обращаются к урологу. Об «урологических» пациентах с эндокринологическими нарушениями УС рассказал руководитель первого в России уроандрологического отделения, открытого на базе эндокринологического учреждения, – проф. Д. Г. Курбатов.

УС: Какие жалобы по урологическому профилю могут быть проявлением возрастного гипогонадизма?

Д. Г. Курбатов: Наиболее часто больные обращаются к урологам с жалобами сексуального характера. При этом известно, что ЭД и снижение либидо могут быть единственными проявлениями гипогонадизма, хотя при скрининговых обследованиях дефицит тестостерона выявляется значительно чаще – по разным данным, у каждого пятого-третьего пациента с ЭД, или даже у каждого второго.

Однако гипогонадизм – это проблема не только пациентов с ЭД. Важно отметить, что при низком уровне тестостерона усугубляется тяжесть состояния у больных с синдромом хронической тазовой боли (СХТБ): по нашим данным, при гипогонадизме отмечаются более выраженный болевой синдром, низкое качество сексуальной функции, повышенный уровень тревожности, депрессии и астении. Доказанное анаболическое и антиишемическое действие андрогенов позволяет с успехом использовать их при лечении как СХТБ, так и симптомов нижних мочевых путей.

УС: Какова патогенетическая связь между сниженным уровнем тестостерона и отмеченными клиническими проявлениями?

Д. Г. Курбатов: Возрастной гипогонадизм характеризуется изменениями на всех уровнях регуляции тестикулярной функции. Продукция тестостерона снижается из-за ухудшения функции яичек, апоптоза клеток Лейдига и ишемических изменений паренхимы. Также отмечаются возрастные гипоталамо-гипофизарные нарушения.

При снижении уровня тестостерона подавляется синтез оксида азота – основного медиатора эрекции, способствующего расслаблению гладких мышц кавернозных тел и инициирующего эрекцию. Нейроны, выделяющие оксид азота, и спинальные нейроны, иннервирующие поперечнополосатую мускулатуру промежности, зависят от уровня андрогенов, и поэтому они также влияют на эрекцию. Более того, при дефиците андрогенов развивается патологическое венозное дренирование, что связано с нарушениями веноокклюзивного механизма эрекции. Однако данное состояние успешно устраняется терапией тестостероном, в том числе и у пациентов с сахарным диабетом.

УС: Всем ли пациентам с гипогонадизмом требуется ГЗТ?

Д. Г. Курбатов: Показанием к назначению ГЗТ является наличие гипогонадизма – выраженного клинико-лабораторного синдрома, подтвержденного стабильным снижением уровня общего тестостерона в крови Средняя оценка:

Источник

• ← небидо или омнадрен что лучше
• небилет для чего назначают взрослым →