неалкогольный стеатогепатит это такое что

18.09.202318.09.2023 admin 0 Comments

Неалкогольный стеатогепатит. Патогенез, диагностика, принципы лечения

Александр Сергеевич Трухманов, профессор, доктор медицинских наук:

— Разрешите с большим удовольствием предоставить слово Светлане Дмитриевне Подымовой, профессору, заслуженному деятелю науки Российской Федерации, с докладом «Неалкогольный стеатогепатит. Патогенез, диагностика, принципы лечения».

Светлана Дмитриевна Подымова, профессор, доктор медицинских наук:

Неалкогольный стеатогепатит (САСГ) – это самостоятельное заболевание, для которого характерны повышение активности ферментов печени, в сыворотке крови и морфологические изменения, подобные алкогольному гепатиту (АГ).

Однако больные с НАСГ не употребляют алкоголь в количествах, способных вызвать повреждение печени. Дозы, повреждающие печень, официально не определены. Однако по общему согласию это доза 20 г этанола для мужчин и 10 г этанола для женщин в сутки.

Впервые обозначение НАСГ введено H. Ludwig в 1980-м году. По существу, оно близко к стеатозу печени с мезенхимальной реакцией, то есть к тому названию, которое использовалось в Европе (H. Taller, в частности) и у нас в стране С. Д. Подымовой, В. Б. Золотаревским в 1960 – 1970-е годы прошлого века.

Актуальность проблемы НАСГ прежде всего определяется его значительной распространенностью в популяции – от 14-ти до 28%. Что очень важно, отмечается рост заболеваемости у подростков, у педиатрических пациентов. У 60% этих больных отмечается также сопутствующее ожирение.

Достаточно сказать, что в США неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является самой частой причиной повышения функциональных тестов печени.

Все основные причины и факторы риска развития НАСГ…

Во всех случаях я пишу: «Жирового гепатоза и неалкогольного стеатогепатита» по той причине, что не может родиться НАСГ без предшествующего жирового гепатоза.

Самыми частыми факторами риска и причиной являются метаболические факторы. К ним относятся ожирение, НАСГ в этой группе до 47%, сахарный диабет (СД) второго типа и гиперлипидемия. Заболевания, которые связаны с нарушением энергетического метаболизма.

В патогенезе начальных стадий первичного НАСГ лежит феномен инсулинорезистентности – снижение чувствительности инсулиновых рецепторов к эндогенному инсулину, вырабатывающемуся у больных в нормальных и даже повышенных дозах.

Очень большая роль принадлежит совершенно неожиданному органу, а именно, жировой ткани, особенно при висцеральном ожирении. Это становится органом эндокринной регуляции. Важнейшая функция жировой ткани – выработка различных медиаторов. Среди них только адипонектин является протективным тканевым протектором, повышающим чувствительность к инсулину.

При НАСГ резко снижается концентрация адипонектина. В то время как растет липитин, который обуславливает снижение чувствительности периферических тканей к инсулину.

Именно разобщение процессов окисления и последующих процессов фосфорилирования, которые в норме дают АТФ (то есть энергию клеткам), и перенос электронов непосредственно на кислород ведет к развитию активных форм кислорода, появлению H2О2, перекиси водорода. Первой порции повреждающих радикалов в вытеснительном стрессе.

Однако все названные феномены еще не объясняют появления самого НАСГ. Проведенные в последние годы опыты на животных, экспериментальные исследования на новых моделях позволили совершенно четко выделить два основных фактора, которые определяют прогрессирование НАСГ.

Это дальнейшее повышение оксидативного стресса. Второй фактор – появление большого количества цитохромов.

Следствием всего этого является резкое повышение пула активных форм кислорода, усиление перекисного окисления липидов и, наконец, образование альдегидов. В частности, маалоновых альдегидов, которые способны бить по дальним клеточным целям, вызывая гибель гепатоцитов. Прежде всего, апоптоз, некроз, снижение оксидантной защиты, то есть глютатиона.

Здесь очень важно отметить, что перекисное окисление и в дальнейшем тумор-некротизирующий фактор активируют купферовские звездчатые клетки. Они выделяют следующие цитокины как трансформирующий фактор роста, который действует на стилатные клетки и приводит к фиброзу. Объясняет дальнейшее прогрессирование НАСГ, фиброза и цирроза.

Какова диагностика НАСГ. Она базируется на трех основных правилах:

• гистологическом изучении препаратов (я дальше покажу характеристики);

• отсутствие злоупотребления алкоголем;

• сопутствующие заболевания, которые могли бы вызвать подобные повреждения печени. В частности, алкогольного гепатита. Изучаются вирусные маркеры. Вирусный гепатит С весьма часто сочетается с НАСГ.

Представлена морфологическая характеристика. В верхнем левом углу слайда вы видите выраженную жировую дистрофию – сочетание макровизикулярного и микровизикулярного ожирения гепатоцитов. Это обязательный признак неалкогольной болезни печени.

В отличие от алкогольного гепатита, который может в ряде случаев (а это большое число – 20%) протекать без ожирения печени, просто с выраженной баллонной дистрофией, здесь всегда последнее присутствует.

То, на что надо обратить внимание. Это верхняя часть слайда. Липогранулема. Стрелочкой показана инфильтрация лейкоцитами и большим количеством моноцитарных клеток. Хотя НАСГ свойственна и центролакулярная и межклеточная воспалительная инфильтрация, как это видно на приведенных диапозитивах нижней части слайда слева и справа.

Что еще очень характерно – в нижней части этого слайда слева представлены баллонные пенистые двуядерные клетки. Буквой В обозначен алкогольный гиалин, то есть свидетель некроза гепатоцитов и образования белков теплового шока. Эти признаки встречаются реже, чем при алкогольном стеатогепатите. Однако они имеют место и носят диагностические критерии.

Последний слайд. Здесь наряду с тельцами Маллори, окрашенными в яркий красный цвет, видна (также стрелками показана) инфильтрация нитрофилами.

Наряду с таким методом как пункционная биопсия печени, который является, конечно, методом № 1, но не всегда осуществимым по ряду причин, в диагностике большое значение приобретает феномен инсулинорезистентности. Он выявляется у 98% больных НАСГ.

Он оценивается по соотношению иммунореактивного инсулина и глюкозы в крови. Есть формула так называемого золотого замка. Это формула, по которой и высчитывается это соотношение.

Лечение НАСГ – это, прежде всего, устранение ослабления факторов риска НАСГ. Похудание, коррекция гипергликемии, гиперлипидемии, отмена потенциально гепатотоксичных препаратов. Очень важно изменение образа жизни, двигательная активность в течение одного-полутора часов в день и уменьшение калорийности диеты на 500 – 1000 калорий в день. Это приводит к результатам уже через месяц.

Медикаментозная терапия НАСГ до последнего времени не является до конца разработанной. Она только разрабатывается. Учитывая, что оксидативный стресс красной нитью проходит через весь патогенез НАСГ, я начну с препарата с антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектом.

Это такие препараты «Эссенциале» («Essentiale»), «?-липоевая кислота», «Гептрал» («Heptral»), «Легалон» («Legalon»).

Очень хорошо изученным препаратом с большой доказательной базой является «Эссенциале». Это препарат, который содержит активный ингридиент полиенилфосфатидилхолин в комплексе с ненасыщенными жирными кислотами.

Применяется он в дозе 250 – 500 мг (1-2 ампулы в сутки) в течение 10 – 14-ти дней внутривенно. Далее назначается «Эссенциале форте Н» по 2 капсулы 3 раза в день от двух до шести месяцев.

Механизмы действия «Эссенциале». Для того чтобы представить, насколько они хорошо изучены, надо сказать, что экспериментальные исследования базируются на 106-ти больших испытаниях на различных моделях. А клинические – на 186-ти исследованиях.

Прежде всего, «Эссенциале» снижает степень оксидативного стресса и обладает антиоксидантными свойствами. Наиболее значимыми работами в этом плане являются работы Либеро. Это работы 2003 – 2007-го года. На павианах Либером было показано снижение оксидативного стресса под влиянием эссенциальных фосфолипидов.

Это чрезвычайно интересное исследование японских авторов (Акиямо с соавторами). Они выявили, что «Эссенциале» обладает совершенно особым механизмом снятия оксидативного стресса, а именно воздействует на окислительные эрадикалы. Он уменьшает активность цитохрома Р4502Е1, 4А, то есть инициатор микросомального окисления.

Второй очень важный момент. Он действует на активность ацетил-коэнзим-оксидазы, которая инициирует пероксимальное окисление. Это, конечно, уникальное исследование.

В этом же исследовании показано, что «Эссенциале» подавляет трансформацию стеллатных клеток и фибробласт, то есть предотвращает последующие самые опасные осложнения неалкогольного жирового стеатогепатита.

Механизмы действия «Эссенциале» на мембраны. Я хочу подчеркнуть уникальный механизм восстановления мембранных ферментов. В том числе не только фосфатидил-метитил-трансферазы (фермента наружной и внутренней мембраны гепатоцита), но и восстановление ферментов митохондрий.

Очень важно. Входящие в «Эссенциале» три ненасыщенные жирные кислоты обеспечивают достаточную текучесть мембраны.

Естественно, из патогенеза следует, что вторая группа препаратов, которая сейчас наиболее активно изучается, это препараты, снимающие инсулинорезистентность, повышающие чувствительность к собственному инсулину.

Среди инсулиновых сенситайзеров, пожалуй, наиболее изучен «Метформин» («Metformin»). Это последний из Могикан среди бигуанидов, оставшихся для применения в клинической практике. Доза его от 500 мг до полутора. А в последнем исследовании – до трех грамм. Прежде всего, этот препарат способен повышать утилизацию глюкозы периферическими тканями и снижать синтез жирных кислот в самой печени.

Однако большие многоцентровые исследования по «Метформину» сейчас еще продолжаются.

Однако, если в начале все были единодушны, что препарат снижает висцеральное ожирение, то сейчас такого единодушия нет. Есть другие данные. Другими словами, препарат нуждается в дальнейшем изучении.

Следующий слайд посвящен «Урсодезоксихолевой кислоте» («Ursodeoxycholic acid»). Этот препарат оказался наименее изученным. Данные наиболее противоречивы. В последних исследованиях 2010-го года, принадлежащем (неразборчиво, 20:37), показано, что «Урсодезоксихолиевая кислота» (УДХК), применявшаяся 12 месяцев, не давала отчетливого положительного влияния на клинические, биохимические и гистологические показатели.

Хотя в других исследованиях подчеркивается положительный эффект. В целом надо сказать, что в настоящее время этот препарат достаточной доказательной базы не имеет для применения при НАСГ. Но он продолжает изучаться.

Гиполипидемические средства. В отношении гиполипидемической терапии единодушия нет. Очевидно, что больные с НАСГ, особенно, учитывая, что метаболический синдром, в который входит гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, является основным фактором риска, конечно, эти препараты показаны. Они нормализуют липидный обмен.

Но тот негатив и сомнения, которые идут, связаны с повышением активности трансаминаз, особенно под влиянием статинов. Оказывается, уже есть последние, довольно большие исследования, которые показывают, что разумное применение даже статинов при НАСГ под прикрытием гепатопротекторов способствует значительному снижению риска сердечно-сосудистых осложнений. А этот риск гораздо более значим, чем осложнения печеночного заболевания.

Источник

Неалкогольный стеатогепатит

Неалкогольная жировая болезнь печени является самой распространенной патологией печени. Статистические данные свидетельствуют о том, что порядка 27 % населения нашей страны страдают этим заболеванием.

Стадии неалкогольного стеатогепатита

Выделяют несколько стадий неалкогольного стеатогепатита:

Таким образом, именно развитие воспалительного процесса или трансформация стеатоза в неалкогольный стеатогепатит имеют решающее значение для течения и прогноза болезни. Если стеатоз может существовать длительное время, не представляя серьезной угрозы для печени, то стеатогепатит фактически является пусковым механизмом прогрессирования заболевания, итогом которого может быть цирроз.

Несмотря на относительно благоприятное течение, стеатоз в любой момент может трансформироваться в неалкогольный стеатогепатит, особенно при продолжающемся воздействии факторов риска и отсутствии адекватного лечения. Этому способствует высокая биологическая активность жировой ткани, приводящая к избыточной продукции свободных кислородных радикалов и особых молекул – цитокинов. Свободные кислородные радикалы вызывают оксидативный стресс, а цитокины – воспаление. Оба этих процесса имеют критическое значение для повреждения гепатоцитов.

Диагностика заболевания

Стеатоз можно заподозрить по изменениям ультразвуковой картины печени. При УЗИ будут обнаруживаться увеличение ее размеров и изменение эхосигнала, свидетельствующее о неоднородности ткани.

Лабораторные исследования

О начале воспалительного процесса, как правило, свидетельствует повышение в крови уровня печеночных ферментов – трансаминаз. Эти ферменты – аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза – в норме содержатся внутри гепатоцитов. При воспалении происходят повреждение и нарушение целостности клеток печени – цитолиз. Вследствие этого аланинаминотрансфераза и аспартатаминотрансфераза попадают в кровь, что сопровождается повышением их уровня выше нормальных значений.

Биопсия

Более точная диагностика неалкогольного стеатогепатита возможна при проведении биопсии печени. Биопсия подразумевает забор небольшого участка ткани органа с помощью специальной тонкой иглы; этот участок подвергается изучению под микроскопом. В связи с тем, что данная процедура болезненна, ее проведение не всегда оправданно. Биопсия как метод, позволяющий поставить точный диагноз, необходима в случае подозрения на наличие выраженного фиброза или цирроза. В свою очередь, предположить или исключить эти состояния можно с помощью неинвазивных тестов, таких как эластометрия, фибротест, NAFLD fibrosis score.

Эластометрия

Эластометрия предполагает оценку эластичности ткани печени с помощью ультразвука. Фибротест и NAFLD fibrosis score представляют собой расчетные шкалы, основанные на математической обработке значений лабораторных и антропометрических показателей.

Симптомы неалкогольного стеатогепатита

Что касается клинической диагностики, она затруднительна. Даже на стадии неалкогольного стеатогепатита заболевание, как правило, протекает бессимптомно. Возможные жалобы крайне неспецифичны и могут включать тяжесть или дискомфорт в области правого подреберья, нарушение аппетита, расстройства стула, общее недомогание.

Стеатогепатит может быть проявлением не только неалкогольной жировой болезни печени. Это состояние наблюдается и при других видах печеночной патологии – вирусных гепатитах, алкогольной болезни печени, токсических и лекарственных поражениях, аутоиммунных и генетических заболеваниях.

Таким образом, постановка правильного диагноза, имеющая чрезвычайно важное значение для своевременного и эффективного лечения, требует обязательного обращения к специалисту – гастроэнтерологу или гепатологу.

Лечение неалкогольного стеатогепатита

Лечение неалкогольного стеатогепатита должно включать мероприятия, воздействующие на основные факторы риска развития и прогрессирования болезни, а также терапию, направленную непосредственно на патологический процесс.

При наличии ожирения необходимы нормализация или, по крайней мере, снижение массы тела. С этой целью обычно рекомендуется низкокалорийная диета. Она может быть дополнена физическими упражнениями. При этом нагрузка должна быть регулярной, умеренной по интенсивности и иметь аэробную направленность. В исследованиях было доказано, что соблюдение подобных рекомендаций способно остановить прогрессирование болезни и уменьшить выраженность воспаления.

Выявление нарушений липидного обмена и/или повышения уровня глюкозы в крови требует их коррекции и назначения с этой целью сахароснижающих и липидоснижающих препаратов. При подозрении на сахарный диабет необходима консультация эндокринолога.

Не всегда названные выше подходы к лечению оказываются достаточными. Не все пациенты способны четко следовать диетическим рекомендациям в течение длительного времени и регулярно выполнять физические упражнения. Не у всех пациентов немедикаментозная терапия неалкогольного стеатогепатита оказывается эффективной. В связи с этим противовоспалительное лечение должно быть комплексным и включать не только осуществление немедикаментозных мероприятий, но и прием лекарственных препаратов.

Фосфоглив* – это не только средство для восстановления клеток печени, но и борьба с причиной их разрушения!

Назначаемый при стеатогепатите лекарственный препарат должен эффективно воздействовать и на оксидативный стресс, и на воспаление, и на фиброз, чтобы обеспечить максимальную протекцию органа и предотвратить прогрессирование болезни.

C этой точки зрения, рациональным выбором при неалкогольном стеатогепатите является комплексный отечественный препарат Фосфоглив*, включающий активные компоненты: глицирризиновую кислоту и эссенциальные фосфолипиды для печени. Глицирризиновая кислота обладает антиоксидантным действием, противовоспалительной активностью, а также способна подавлять развитие фиброза. Фосфолипиды, встраиваясь в клеточные мембраны, способны восстанавливать поврежденные гепатоциты и нарушенные функции печени. Кроме того, они повышают биодоступность, а значит, и эффективность глицирризиновой кислоты.

Клинический эффект, а также благоприятный профиль безопасности препарата Фосфоглив* при стеатогепатите были доказаны исследованиями. *

Помните, что диагностировать заболевание и назначить соответствующее лечение может только врач!

Источник

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)

Термин «неалкогольная жировая болезнь печени» впервые сформулировал в 1980 году J.Ludwig et al., который изучал характер изменений в печени больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа. У этих больных не было в анамнезе указаний на прием алкоголя в токсических для печени дозах и вирусных поражений печени, но при морфологическом исследовании были выявлены признаки патологического накопления жира внутри – и внеклеточно — в клетках печени (гепатоцитах).

Часто пациенты проходят ультразвуковое исследование органов брюшной полости и в заключении у них выявляются диффузные изменения печени, которые специалисты ультразвуковой диагностики называют или стеатоз, или жировая дистрофия печени, или гепатоз, но правильнее их называть неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). Так, что же все-таки это такое, и должны ли встревоженные пациенты идти к врачу?

Следует отметить, что стеатоз (накопление жира) — это первый признак поражения печени, какая бы причина не была установлена в дальнейшем. Стеатоз является обратимым процессом. Поэтому пройти обследование у врача, установить причину, получить рекомендации и не допускать прогрессирования болезни печени (НАЖБП – НАСГ (неалкогольный стеатогепатит) — НАСГ с фиброзом – цирроз) необходимо.

В России впервые была проведена статистическая оценка распространенности НАЖБП в 2007 году и показала, что она составляет 26.1% населения.

Причины возникновения заболевания

Отличительной особенностью НАЖБП является то, что она встречается во всех возрастных группах, но наибольшему риску ее развития подвержены женщины в возрасте 40-60 лет. Сегодня имеются сведения, что и у детей в 3% случаев могут наблюдаться изменения печени, а у детей с ожирением до 50%.

НАЖБП может выступать:

На неё оказывают токсическое воздействие:

Среди экологических причин развития НАЖП является загрязнение воздуха – тяжелые металлы, диоксин, формальдегид, свинец, ртуть, мышьяк и др. Попадая в организм с воздухом и водой, они нарушают метаболизм клеток печени, все ее функции, способствуя развитию НАЖБП и желчнокаменной болезни.

В течение НАЖБП имеют большое значение состояние образование и выделение желчи печенью, т. к. с ней снижаются триглицериды из клеток печени. Причиной прогрессирования заболевания может быть состояние микрофлоры в кишечном тракте и возникновение эндотоксинов, которые нарушают кишечно-печеночную циркуляцию и нарушают, прежде всего, детоксикационную функцию печени и вызывают воспалительный процесс — неалкогольный стеатогепатит.

Клинические проявления НАЖБП

Неалкогольная жировая болезнь печени характеризуется бессимптомным течением, отсутствием жалоб со стороны печени у человека.

Выявление изменений печени обычно связано с обращениями пациентов за врачебной помощью по поводу других причин. Обычно – повышение сахара, артериальная гипертония, ожирение, проявления ишемической болезни и др. и реже — по поводу дискомфорта и тяжести в правом подреберье.

Могут наблюдаться диспепсические явления – отрыжка, тошнота, вздутие живота, неустойчивый стул и др.

Иногда наблюдаются неспецифические симптомы — повышенная утомляемость, слабость, ноющая боль в области правого подреберья без четкой связи с приемом пищи.

Хотя Неалкогольная жировая болезнь печени является обратимой болезнью, в отдельных случаях она может прогрессировать и перейти в стадию стеатогепатита (НАСГ) с фиброзом или без него. Появление этих симптомов или выявление заболевания печени по диспансеризации требует обследования пациента и назначения лечения.

НАЖБП является диагнозом исключения прежде всего злоупотребления алкоголем и вирусных гепатитов В, С, Д, ТТV. И хотя мы говорим о бессимптомном течении болезни, опыт показывает, что 30% пациентов имеют жалобы, около 50% — увеличение печени и некоторое ее уплотнение.

Неалкогольная жировая болезнь печени. Диагностика

Анамнез: исключить злоупотребление алкоголем, инфекционную природу поражения печени. Проанализировать образ жизни человека- переедание, несбалансированное питание, недостаток физической активности, экологические факторы, прием лекарств.