неактивные хелаты что это в организме
Новое поколение препаратов железа – бисглицинат (хелат) железа
Распространенность анемии
Значимость анемии как проблемы современного мира не вызывает сомнений. Несмотря на все достижения цивилизации, дефицит железа является основным и наиболее распространенным нарушением питания в мире. Дефицит железа, от которого страдают многие дети и женщины в развивающихся странах, является единственным видом недостаточности питательных веществ, который также в значительных масштабах распространен в экономически развитых странах. Уровни его распространенности поражают: 2 миллиарда человек, то есть более 30% населения мира, страдают от анемии. 1
Среди анемий ведущими являются железодефицитные, составляя в структуре у женщин до 90% и среди мужчин — до 80%. Важным является высокая распространенность среди населения латентного дефицита железа, которая колеблется от 19,5% до 30%, кроме того, от 50% до 86% женщин имеют факторы риска развития анемии.
Железодефицитная анемия (ЖДА) — заболевание системы крови, обусловленное дефицитом железа в организме, сопровождаетcя изменениями параметров его метаболизма, уменьшением концентрации гемоглобина в эритроцитах, количественными и качественными их изменениями и клинически выражается анемической гипоксией и сидеропенией.
Сидеропения и развивающаяся в последующем тканевая и гемическая гипоксия приводят к расстройствам сердечно-сосудистой (миокардиодистрофия и нарушение кровообращения различной степени), нервной системы (вегетативно-сосудистые, вестибулярные нарушения, астенический синдром), снижению детородной функции женщин, а также развитие осложнений во время беременности и родов, изменению интеллекта и поведенческих настроений, хронизацию различных заболеваний и как следствие снижение работоспособности и ухудшение качества жизни. 4
Эволюция синтетических лекарственных средств терапии железодефицитной анемии
Фармакотерапия ЖДА базируется на введение в организм железа из состава железосодержащих лекарственных средств. Выбору препарата для коррекции сидеропении придается особое значение, так как важна не только эффективность, но и отсутствие побочных реакций и осложнений при их применении.
Существует условное деление препаратов железа на двух- и трёхвалентные. Однако, сама по себе валентность железа не представляет какой-либо ценности.
Известно, что всасывание железа в кишечнике возможно лишь тогда, когда микроэлемент находится в двухвалентной форме, которая способна проходить через клеточную мембрану слизистой оболочки кишечника. Низкое значение рН желудочного содержимого способствует растворению алиментарного железа и переходу трехвалентного железа (окисное) в двухвалентную форму (закисное). 17
При поступлении желудочного содержимого в кишечник рН пищевого комка повышается и в отличие от ферро-иона (Fe2+), ферри-ион (Fe3+) образует нерастворимые соли. В этих условиях только муцин, хелатируя железо, способен поддержать ферри-ион в растворимом состоянии. 4
Таким образом, соединения железа в составе препаратов должны обладать хорошей растворимостью, высокой биодоступностью, достаточным содержанием элементарного железа и малой токсичностью. Рассмотрим особенности абсорбции каждой из трёх известных групп препаратов железа.
Первое поколение препаратов железа
Одной из первых групп препаратов железа стали применять ионные соли двухвалентного железа. Эта группа характеризуется довольно быстрым наступлением эффекта в плане повышения гемоглобина и улучшения гемодинамических показателей в периферической крови.
Тем не менее, лечение ионными препаратами железа, в частности сульфатом железа, вызывает побочные реакции у 44,7% пациентов. Чаще всего страдает желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Симптомы дисфункции его верхних отделов обычно проявляются в течение часа после приема лекарства и могут протекать как в легкой (тошнота, дискомфорт в эпигастрии), так и в тяжелой форме — с болью в животе и/ или рвотой. Кроме того, ферротерапия солевыми препаратами железа нередко сопровождается появлением металлического привкуса в течение первых дней лечения, потемнением зубной эмали и десен, возможны также диарея или запор. хорошо известно, что солевые препараты железа в просвете кишечника взаимодействуют с компонентами пищи, лекарствами, затрудняя абсорбцию в том числе и железа. В связи с этим, их рекомендуют назначать за 1 час до приема пищи, однако это усиливает повреждающее действие соединений Fe2+ на слизистую кишечника, вплоть до развития ее некроза. 5
Причиной возникновения данных побочных явлений является гидролиз солей железа в желудке. Под действием желудочного сока ионные соли железа подвергаются гидролизу(диссоциации) в желудке, в результате чего свободные молекулы железа негативно воздействуют на слизистую оболочку ЖКТ и провоцируют возникновение побочных эффектов: тошнота, боль в животе, металлический привкус во рту, диарея/запор.
Второе поколение препаратов железа
Абсорбция железа в виде гидроксид-полимальтозного комплекса (ГПК) железа-III имеет принципиально иную схему по сравнению с его ионными соединениями и осуществляется путем активного всасывания при конкурентном обмене лигандами, уровень которых определяет скорость абсорбции железа Fe3+. Неионная структура, обеспечивающая стабильность комплекса и перенос железа с помощью транспортного белка, предотвращает в организме свободную диффузию ионов железа, то есть прооксидантные реакции. Однако биодоступность полимальтозного комплекса железа-III самая низкая среди всех препаратов железа, всего 10–15%.
В связи с большим размером молекулы (55 kDa), ее пассивная диффузия примерно в 40 раз медленнее, чем у ионов железа. 6 Такую низкую биодоступность приходится компенсировать большими суточными дозами ГПК.
Новое поколение препаратов железа — новое решение проблемы анемии
С конца 90-х начала 2000-х годов начали активно внедрять применение хелатных комплексов железа для терапии дефицита железа и анемии у людей. Хотя данная группа препаратов появилась гораздо раньше, и использовалась изначально в качестве пищевых добавок и в ветеринарии.
В 1893 году Альфред Вернер выдвинул постулат о новой молекулярной структуре, характеризующей эти стабильные молекулы. Спустя несколько лет, в 1920 году Морган и Дрю применили термин «хелат» к молекулярной структуре, постулированной Вернером. 7
Хелаты металлов представляют собой комплексные соединения металла с аминокислотой.
В отличие от солей металлов, лиганд в хелатном комплексе отдает электроны катиону, делая тем самым молекулу ионно-нейтральной, устойчивой к разным факторам, действующим в желудочно-кишечном тракте (рН, пища), а низкая молекулярная масса способствует максимальному усвоению железа при пероральном приеме. 8
Хелатные комплексы легче проникают через стенку кишечника и лучше усваиваются, не нарушая ионный и минеральный баланс клетки. 10
Бисглицинат железа состоит из одной молекулы железа, которая соединена с карбоксильными группами двух молекул глицина при помощи ковалентных связей.
Соотношение железа к лиганду 1:2 нейтрализует валентность железа, что обеспечивает его стойкость к разным факторам, действующим в желудочно-кишечном тракте (рН, пища). Поэтому соединение хелата не поддается гидролизации в желудке, полностью абсорбируется в тонком кишечнике и в неизмененном виде попадает внутрь энтероцитов, где и происходит высвобождение молекулы железа. 8
Бисглицинат железа — это источник негемированного железа. После перорального применения соединение в неизмененном виде попадает в энтероциты, где гидролизируется на железо и глицин. Стабильность соединения бисглицината железа объясняется тем, что оно не гидролизируется при разных значениях рН, а низкая молекулярная масса (204 г/моль) способствует максимальному усвоению железа при пероральном приеме. 8
В составе Multizan ® Феррум бисглицинат железа представлен запатентованным комплексом Ferrochel ® компании Albion Minerals — мировым лидером и новатором в области минерального аминокислотного хелатного питания.
Уникальная гамма хелатных минералов Albion ® :
Даже с повышенной биодоступностью бисглицинат железа безопасен. Всасывание контролируется запасами железа в организме, при этом большие количества обычно усваиваются людьми с более низким статусом железа. Организм, страдающий железодефицитной анемией, может потреблять 90% железа, в то время как организм, не страдающий железодефицитной анемией, может потреблять всего 10%, или ровно столько, сколько необходимо организму для компенсации потерь в метаболизме. Было обнаружено, что бисглицинат железа Ferrochel ® в 2,6 раза безопаснее, чем сульфат железа, и безопаснее, чем обычное неорганическое железо, содержащееся в пищевых продуктах и пищевых добавках. 13
Сравнительная таблица доз LD50 (cредняя доза вещества, вызывающая гибель половины членов испытуемой группы) различных препаратов железа при пероральном введении белым мышам. 14, 15, 16
Хелаты: как в них разобраться?
На рынке присутствуют разнообразные формы комплексных соединений металлов, используемых в кормлении животных. Все эти разнообразные формы называют «органическими микроэлементами», поскольку входящие в их состав микроэлементы образуют комплексы, или другие типы химических соединений, с органическими молекулами.
Химические процессы комплексообразования, или образования хелатов, понимаются по-разному различными специалистами отрасли кормопроизводства, что приводит к возникновению путаницы в терминах и интерпретации свойств продуктов. Часто встречаются такие термины, как «комплекс металла и аминокислот», «хелат металла и аминокислот», «комплекс металла с полисахаридом», «протеинат металла», однако официальные определения этих терминов расплывчаты и не проясняют ситуацию. В качестве примера в Таблице 1 приведены различные определения органических микроэлементов, используемых в сельском хозяйстве, в формулировках Ассоциации американских контролёров качества кормов (AAFCO, 1998).
Таблица 1. Органические комплексы минералов – определения терминов в формулировках AAFCO.
Комплекс металла и аминокислоты – продукт, образующийся при формировании комплекса между растворимой солью металла и аминокислотой.
Чтобы разобраться в запутанных определениях, характеризующих химические и физические свойства микроэлементов, прежде всего, необходимо выявить отличия между терминами «комплекс» и «хелат».
Комплексы или хелаты
Термин «комплекс» может использоваться при описании соединений, образующихся при взаимодействии иона металла с молекулой или ионом (лигандом), которые обладают свободной парой электронов. Такие ионы металлов связываются с лигандом посредством атомов-доноров, например, кислорода, азота или серы. Лиганды, обладающие только одним атомом-донором, называются монодентатными, а лиганды, обладающие двумя и более атомами-донорами, называеются би-, три- или тетрадентатными, также их иногда называют полидентатными.
Аминокислоты являются бидентатными лигандами, образующими связи с ионами металла посредством кислорода карбоксильной группы и азота аминогруппы.
Этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) является примером гексадентатного лиганда, который содержит шесть атомов-доноров. ЭДТА образует очень прочные комплексы с большинством ионов металлов, и не очень подходит для образования хелатов минералов, поскольку биологическая доступность таких комплексов невысока.
Хотя могут образовываться хелаты, содержащие четыре, пять, шесть или семь колец, установлено, что наиболее стабильными являются хелаты, содержащие пять колец.
Также необходимо помнить о том, что хотя хелаты и являются комплексами, не все комплексы являются хелатами. Несмотря на простоту теории, объясняющей образование хелатов, необходимо строгое соблюдение множества условий для получения стабильного хелата минерала.
Лиганд должен содержать два атома, способных образовывать связи с ионом металла.
Лиганд должен образовывать гетероциклическое кольцо, причём металл должен располагаться «в конце» этого кольца.
Образование хелата металла должно быть пространственно (стерически) возможно. Для достижения стабильности необходимо соблюдать соотношение количества лиганда к минералу.
Истинные хелаты имеют «кольцевую структуру», образованную ковалентно-координационной связью между аминной и карбоксильной группами аминокислоты и ионом металла.
Как правило, хелаты образуются в результате реакции между неорганическими солями минералов, с приготовленной при помощи ферментов смесью аминокислот и небольших пептидов в контролируемых условиях. Такие аминокислотные и пептидные лиганды связываются с ионом металла не в одной точке, а в нескольких, в результате чего атом металла становится частью биологически стабильной кольцевой структуры. Аминокислоты и продукты ферментативного разрушения белков, например, небольшие пептиды, являются идеальными лигандами, поскольку они обладают как минимум двумя функциональными группами (аминной и гидроксильной), необходимыми для образования кольцевой структуры с минералом. Только «переходные элементы», например, медь, железо, марганец и цинк обладают необходимыми физико-химическими характеристиками, позволяющими им образовывать ковалентно-координационные связи с аминокислотами и пептидами с образованием биологически стабильных комплексов.
Аминокислоты и пептиды в качестве лигандов
Существуют различные мнения относительно преимуществ использования аминокислот в сравнении с пептидами при образовании хелатов минералов, ещё больше споров имеется по вопросу биологической доступности таких продуктов. Мы уже рассмотрели общие условия, необходимые для образования биологически стабильных хелатов минералов, однако следует также учитывать и другие факторы, оказывающие влияние на образование хелатов, основными из этих факторов являются:
Очевидно, что такой сложный химический феномен не следует чрезмерно упрощать. Однако чтобы прояснить ситуацию касательно преимуществ аминокислот либо пептидов в процессе образования хелатов минералов, мы рассмотрим факторы, влияющие на состояние равновесия и стабильность таких комплексов.
При растворении в воде соли металла, например, сульфата меди (II), с добавлением аминокислоты в качестве бидентатного лиганда, образуется ряд комплексов, каждый из которых обладает собственной константой стабильности, которая зависит от рН раствора. Это показано на Рисунке 1 (реакция сульфата меди (II) с глицином). Из данных, показанных на этом рисунке можно сделать некоторые важные выводы:
Рисунок 1. График изменения содержания меди, включённой в состав различных соединений, при изменении рН в растворе, содержащем медь (II) (0,001М) и глицин (0,002М). Горизонтальная ось: рН. Вертикальная ось: % Cu++
У различных ионов металлов различные константы стабильности. Поэтому, количество металла, входящего в состав конкретного соединения, зависит не только от величины рН раствора, но и от константы стабильности комплекса.
Стабильность содержащего металл комплекса зависит как от свойств металла, так и от свойств лиганда. Увеличение заряда иона, уменьшение размера и увеличение аффинности электронов способствует большей стабильности. На стабильность комплексов влияют также некоторые характеристики лигандов: (1) щёлочность лиганда, (2) количество металло-хелатных колец на единицу лиганда, (3) размер хелатного кольца, (4) пространственные эффекты, (5) резонансные эффекты и (6) атом лиганда. Поскольку комплексные соединения образуются в результате кислотно-основных реакций, как правило, более щелочные лиганды образуют более стабильные комплексы. Также большое значение имеет размер хелатного кольца.
Ещё глубже проанализировав Рисунок 1, можно заметить наличие существенных отличий между относительной стабильностью хелатов металлов, образованных аминокислотами и стабильностью протеинатов металлов. Поскольку протеинат металла является продуктом реакции хелатообразования между растворимой солью и аминокислотами и/или частично гидролизованным белком, можно предположить, что для конкретного иона металла количество графиков, характеризующих образование различных соединений, в состав которых входит металл, при образовании протеината, будет намного больше, чем при образовании хелата этого же металла с аминокислотой. Если считать график, отражающий распределение количества меди между различными соединениями, индикатором относительной стабильности при данной величине рН, и учитывать бесконечное количество комбинаций, возможных в результате взаимодействия как отдельных аминокислот, так и ди-, три- и даже тетрапептидов, то, теоретически, общая стабильность протеината в широком диапазоне рН должна быть намного больше, чем стабильность хелата данного металла с аминокислотой.
Очевидно, что в реальных условиях рассмотренные дополнительные факторы будут оказывать влияние на стабильность хелата. Однако можно ожидать, что протеинаты металлов будут обладать физико-химическими свойствами, необходимыми для сохранения постоянства характеристик при изменении рН.
Несмотря на наличие некоторой противоречивой информации, образование хелатов металлов – это не такой уж сложный процесс, в основе которого лежат фундаментальные законы химии. Мы можем выделить две формы истинных хелатов минералов, каждая из которых обладает определёнными химическими и биофизическими свойствами. Внимательно изучив факторы, влияющие на образование хелатов минералов, можно выявить различия между продуктами по показателю биологической стабильности и, следовательно, биологической доступности.
Хелаты: максимальная эффективность или бесполезная переплата?
Компания «ЕвроХим» продолжает проводить вебинары, посвященные вопросам питания растения. Этот удобный формат Интернет-конференции уже успел хорошо себя зарекомендовать, так как позволяет аграриям получать полезную информацию в удобном для них месте и в удобное время. Очередной вебинар был посвящен нюансам применения микроэлементов.
Одна из частых ошибок при составлении системы минерального питания растений – учитывать только NPK (азот, фосфор, калий). Однако все культуры нуждаются в сбалансированном питании, которое состоит минимум из 13 элементов. Азот, фосфор и калий являются основными элементами, но недостаток хотя бы одного другого, например, цинка (Zn), железа (Fe) или молибдена (Mo), может серьезно снизить урожайность и качество. О том, как достичь идеального баланса элементов в питании растений, рассказали эксперты «ЕвроХим».
Макророль микроэлементов
Все живые организмы нуждаются в микроэлементах для выживания, правильного роста и развития. Микроэлементы играют важную роль в метаболизме, входят в состав энзимов, участвуют в окислительно-восстановительных процессах, выполняют множество других функций в организмах растений и животных.
Корневое питание удовлетворяет до 90% потребности в основных элементах, но практически не обеспечивает растение микроэлементами. Причины – антагонизм элементов, низкое содержание микроэлементов в почве и удобрениях, а также неблагоприятный pH почвы. Многие элементы питания доступны для растений в диапазоне значения рН от 5,5 до 7,0.
Основным источником микроэлементов для растения является воздушно-листовое питание, которое эффективно даже в неблагоприятных для корневого питания условиях.
При составлении системы питания нужно учитывать два основных процесса: синергизм и антагонизм ионов, которые отвечают за усиление либо снижение потребления одного элемента в присутствии другого. Например, при наличии в почве молибдена резко увеличивается усвоение растениями серы. То же самое характерно для меди и фосфора. Однако при наличии в почве кальция нарушается потребление растениями железа.
Чем чреват дефицит микроэлементов?
Железо – это микроэлемент, который регулирует синтез ферментов, катализирует процесс фотосинтеза, увеличивает устойчивость к заболеваниям, контролирует окислительно-восстановительные реакции, влияет на окраску плодов. О недостатке железа свидетельствует появление хлорозных пятен, лист начинает засыхать. При дефиците микроэлемента нарушается усвоение растениями фосфора и азота.
Цинк участвует в процессе дыхания и фотосинтеза, повышает водоудерживающую способность клеток. Этот микроэлемент отвечает за биосинтез ростовых фитогормонов (ауксинов) и витаминов. Хлороз, вызываемый недостатком цинка, обычно проявляется в виде мелких жёлтых пятен. При устранении дефицита отмечается снижение поражения растений грибковыми заболеваниями, повышается сахаристость плодов.
Медь способствует активации углеводного и азотного обмена. Повышает устойчивость к грибковым и бактериальным заболеваниям. Недостаток меди отрицательно сказывается на продуктивности зерновых культур. Так, пшеница не способна заложить полноценный колос. На картофеле при дефиците меди листья скручиваются и засыхают. На томате лист начинает белеть с нижней стороны. При устранении дефицита меди увеличивается содержание белка в зерне, крахмалов в клубнях, сахара в корнеплодах, жиров в масличных культурах. Улучшаются показатели засухо- и морозоустойчивости, а также устойчивости к полеганию.
Марганец улучшает поглощение железа из почвы, стимулирует нарастание новых тканей в точках роста. На ранних стадиях недостаток этого микроэлемента во многом схож с дефицитом цинка. Позднее появляются отличия. Так, у свёклы лист приобретает характерный синюшно-красный цвет. Недостаток марганца у винограда вызывает пожелтение листьев. У пшеницы стебель сохраняет свою структуру и цвет, но кончики листьев начинают желтеть и усыхать.
Молибден входит в состав ферментов, регулирующих азотный обмен. Кроме того, данный микроэлемент улучшает поглощение растениями фосфора и кальциевое питание. Недостаток молибдена сложно определить, так как поначалу лист просто желтеет, что характерно и для других процессов. Проблема в том, что на более поздних стадиях недостаток этого микроэлемента сложно нивелировать, так как он вызывает необратимый процесс отмирания листьев.
Бор оказывает огромное влияние на формирование генеративных органов. Он регулирует количество фитогормонов, контролирует развитие точек роста, обеспечивает созревание семян и своевременное цветение. Недостаток этого элемента вызывает на рапсе неспецифичное бронзовое засыхание, а на картофеле – скручивание листьев. Дефицит бора важно восполнять своевременно, поскольку на более поздних стадиях вносить удобрения или проводить листовые подкормки бессмысленно.
Поскольку определить недостаток того или иного микроэлемента визуально очень сложно, специалисты рекомендуют проводить почвенный анализ до посева или листовую диагностику для установления точного «диагноза». Стоит помнить, что избыток микроэлементов так же опасен, как их недостаток.
Хелаты или сульфаты?
В какой форме предпочтительнее применять удобрения, чтобы получить максимальный экономический эффект? На этот вопрос ответил эксперт компании «ЕвроХим» Дмитрий Аброськин, который провёл сравнительный анализ химических соединений.
Преимущества хелатов в сравнении с сульфатами:
При одной и той же дозировке хелатов и сульфатов отмечается значительно большее поглощение растениями микроэлементов именно в хелатной форме. Кроме того, сульфаты вызывают появление осадка в растворе уже через 15 минут даже при оптимальном уровне рН воды. А при щелочном рН отмечается снижение растворимости. Раствор хелатов остаётся стабильным при различных рН в течение более пяти часов. Кроме того, хелатные комплексы не разрушаются при высокой температуре.
Таким образом, несмотря на то что стоимость хелатов значительно выше, чем сульфатов, практические опыты доказывают, что их применение экономически более выгодно.
Набор для полноценного питания
Водорастворимые NPK-удобрения марки Aqualis®, которые производит компания «ЕвроХим», идеально подходят для листовых подкормок, обогащены полным набором необходимых растениям микроэлементов в форме хелатов, не содержат хлора.
7 марок водорастворимых микроудобрений Aqualis® специально разработаны для каждой стадии развития. Стартовая марка Aqualis® призвана обеспечить потребности растений в фосфоре на начальной стадии развития. Равновесные универсальные марки Aqualis® созданы для полного обеспечения растений всеми элементами питания. Финальные марки Aqualis® с повышенным содержанием калия обеспечивают полноценное созревание продукции.
Преимущества водорастворимых NPK-удобрений марки Aqualis®:
Стартовая марка Aqualis® 13-40-13+МЭ применяется в начале вегетации для стимулирования развития корневой системы и листового аппарата. Универсальные марки Aqualis® 20-20-20+МЭ и Aqualis® 18-18-18+3MgO+МЭ помогают поддержать рост и развитие культуры в течение всей вегетации. Финальные марки Aqualis® 15-15-30+MgO+МЭ, Aqualis® 12-8-31+2MgO+МЭ и Aqualis® 6-14-35+2MgO+МЭ применяется в конце вегетации и в предуборочный период, обеспечивая ускоренное созревание, улучшение качества продукции. Специальная марка Aqualis® с повышенным содержанием хелатной формы микроэлементов – NPK 3-11-38.
Водорастворимые NPK Aqualis® могут использоваться для припосевного внесения, корневых и листовых подкормок. Все микроэлементы в них содержатся в хелатной форме по типу EDTA и DTPA для максимального усвоения.
При производстве водорастворимых удобрений Aqualis® компания «ЕроХим» использует хелаты АДОБ (ADOB), и в этом их преимущества по сравнению с продуктами других производителей.
Во-первых, их отличает очень высокая степень хелатизации, близкая к 99%. Для сравнения: у некоторых других производителей она значительно ниже. Содержание металлов определяется с помощью ионной хроматографии (ICP). Затем проверяется содержание лигандов на HPICP – оборудовании более высокого класса, способном определить наличие не только металлов, но и органических молекул. Последнее очень важно, потому что именно наличие органической оболочки позволяет обеспечить качественное усвоение растениями микроэлементов.
Во-вторых, качественное европейское сырьё позволяет добиться практически полного отсутствия мышьяка, свинца, кадмия, которые способствуют накоплению тяжёлых элементов в почве.
Наконец, добавление адъювантов дополнительно увеличивает растекаемость и прилипание капли, а следовательно, и поглощение микроэлементов. Таким образом, достигается более эффективное применение продукта.
Хелатные удобрения применяются в агротехнике уже около полустолетия. Эффект от их применения оказался весьма значительным, а широкий опыт аграриев по всей России подтвердил их безвредность и экологичность. В современном сельхозпроизводстве эксперты рекомендуют применять водорастворимые NPK-удобрения марки Aqualis® от компании «ЕвроХим».