нарушение порфиринового обмена что это

Диагностика и лечение острых порфирий

Общая информация

Краткое описание

Национальное гематологическое общество

НАЦИОНАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ОСТРЫХ ПОРФИРИЙ
Москва 2018 г.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

— Подключено 300 клиник из 4 стран

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

Порфирии подразделяются на эритропоэтические и печѐночные в зависимости от ткани, где происходит преимущественное нарушение метаболизма порфиринов (см. классификация I) [10]. Вместе с тем, порфирии могут подразделяться на формы с поражением кожных покровов и острые, провоцируемые формы (см. классификация II).

— Поздняя кожная порфирия

Этиология и патогенез

Повышенная светочувствительность кожных покровов связана с фотохимическими реакциями, спровоцированными порфиринами. Избыток порфиринов в коже подвергается активному воздействию спектра солнечного излучения с длинами волн 400 – 410 нм, что приводит к образованию реактивных частиц, например, супероксид аниона, активирующего ксантин-оксидазу, и других метаболитов, повреждающих клетки базальной мембраны. Повторные атаки приводят к развитию нескольких слоѐв базальных мембран и образованию пласта кровеносных сосудов в поверхностных слоях дермы. Реактивные кислородсодержащие частицы также могут приводить к высвобождению гистамина из тучных клеток, усиливая явления фототоксичности.

Изменения кожи. Уропорфириноген – основной метаболит при поздней кожной порфирии стимулирует синтез фибробластами коллагена. При эритропоэтической протопорфирии жирорастворимый протопорфириноген откладывается в стенке сосудов дермы, приводя к их утолщению.
Пигментирование кожи и гипертрихоз наблюдаются в периорбитальных областях при поздней кожной порфирии и эритропоэтических порфириях, однако, механизм этих изменений до конца не изучен.

Эпидемиология

50-100 случаев на 100000 человек.

Клиническая картина

Cимптомы, течение

-эритема, волдыри на открытых участках кожи.

Диагностика

— качественного скрининг-теста свежего образца мочи больного с использованием реактива Эрлиха по методу Watson-Schwartz. При наличии в моче избытка ПБГ образуется окрашенный продукт розово-красного цвета;
— количественного определения содержания ПБГ в моче (норма не превышает 2 мг/л).

Следующим этапом диагностики является определение активности ферментов в клетках крови. Это позволяет подтвердить диагноз у больных с клиническими проявлениями заболеваний и выявить бессимптомных носителей. Несмотря на распространѐнность и удобство диагностики бессимптомного носительства порфирий путѐм оценки активности специфического фермента в клетках, этот метод не является абсолютно достоверным [8,6].

Дифференциальный диагноз

— соматизация и синдром хронической усталости

Первичный этап диагностики, на практике, является самым сложным и ответственным для врача. Вариативность течения и симптоматики ОП (особенно при атипичном и моносимптомном вариантах развития) создают значительные трудности в своевременной постановке этого диагноза, нередко уводя врача в сторону ошибочных предположений. Выполнение же скрининг теста на наличие избытка ПБГ в моче всем обращающимся без анализа первичных жалоб нерационально с точки зрения временных и материальных затрат. Опытным путѐм, подтверждѐнным статистическими данными, выделены характерные для ранних сроков течения и специфичные для ОП симптомы. Разработана шкала, содержащая данные анамнеза и симптомы как характерные для клинического течения острых порфирий, так и наиболее часто ложно приписываемых ОП. Скрининг имеющихся у пациентов симптомов и сопоставление этих симптомов с симптоматикой, представленной в таблице (приложение 1)*, позволяет по сумме баллов судить о степени вероятности наличия порфирии у больного. Такой подход позволяет минимизировать число ятрогений, связанных с назначением пациентам с неустановленным диагнозом порфириногенных препаратов.

Лечение

4. Рибоксин 2%-10мл в разведении на 100-200 мл 0.9% раствора NaCl, в/в капельно 1-2 раза в сутки, ежедневно 2-4 недели.

Источник

Нарушения порфиринового обмена

Заболевания, проявляющиеся ожогами кожи на солнце, неадекватным поведением больных, сильнейшими болями по всему телу, обращали на себя внимание исследователей очень давно. Усиливающиеся на дневном свету, уродующие человека изменения кожи заставляли страдающих людей избегать солнца. Термин «порфирия» стал применяться к группе болезней со схожими симптомами в XIXстолетии.

Документально подтвержденное первое описание больной с острой порфирией содержится в коллекции работ Гиппократа. У молодой женщины из греческого города Тасос отмечались сильнейшие боли, заставлявшие ее кричать, тяжелые неврологические расстройства и выделение мочи красного цвета. Активные исследовательские работы по изучению порфирий были начаты в Европе с середины XIX века. В 1841 г. Scherer доказал, что красный цвет мочи некоторых больных обусловлен наличием в ней определенных пигментов, а не присутствием молекул гемоглобина. В 1874 г. впервые была описана врожденная порфирия (Schultz и Baumstark). В 1889 г. приведено описание двух случаев острой порфирии после приема сульфонала (Stocvis и Harley). В 1911-1936 гг. Gunter описал наиболее часто встречающиеся симптомы острой перемежающейся порфирии: боли в животе, запоры и рвоту. Fisher получил Нобелевскую премию в 1930 г. за работу по изучению промежуточных продуктов гема. Waldenstrom изучил феномен цветовой реакции мочи больных острой порфирией при смешивании ее с реактивом Эрлиха, а также ввел термин «острая перемежающаяся порфирия». Считается, что острой перемежающейся порфирией страдали король Англии Георг III и великий голландский художник Винсент Ван Гог.

1. Печеночные порфирии:

порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы аминолевулиновой кислоты;

острая перемежающаяся порфирия;

поздняя кожная порфирия.

врожденная эритропоэтическая порфирия (болезнь Гюнтера);

Существует и вторая классификация, где нозологические формы порфирий подразделяются по клиническим проявлениям.

1.Острые формы порфирий:

порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы (-аминолевулиновой кислоты;

острая перемежающаяся порфирия;

Формы порфирий, протекающие с поражением кожных покровов:

поздняя кожная порфирия;

врожденная эритропоэтическая порфирия;

Цикл биосинтеза гема состоит из восьми этапов последовательного превращения предшественников порфиринов и собственно порфиринов, приводящих к образованию гема.

Большинству белков, принимающих участие в обмене веществ, гем необходим в качестве простетической группы. Он играет ключевую роль в связывании и транспорте кислорода белками (гемоглобин и миоглобин). Печеночный гем используется для синтеза микросомального цитохрома, который выполняет многочисленные функции, в том числе детоксикацию вредных метаболитов в печени.

Каждая ферментативная реакция в цикле биосинтеза гема катализируется отдельным ферментом, функциональная активность которого генетически детерминирована одним из генов. Мутационные нарушения в одном из ответственных генов могут приводить к функциональной неполноценности соответствующего фермента, что выражается в снижении (10-50% от нормы) или отсутствии его активности. Это в свою очередь приводит к частичному или полному блоку на одном из этапов в цикле биосинтеза и избыточному накоплению метаболитов перед звеном, где произошел блок. Недостаточность любого (кроме первого) из ферментов, катализирующих определенную ступень биосинтеза гема, может привести к развитию клинической стадии определенной формы порфирий. Больные с полным отсутствием активности фермента, как правило, погибают в раннем детстве.

Необходимо сказать несколько слов об основных метаболитах цепи биосинтеза гема, их кинетике в организме, поскольку именно они играют основную роль в патогенезе всех порфирий.

Развитие большинства печеночных порфирий индуцируют ряд экзогенных или эндогенных факторов, которые принято называть порфириногенными. Они способны реализовать носительство дефектного гена или перевести латентно протекающую порфирию в острую форму. К ним относятся: голодание; бактериальные и вирусные инфекции (в частности, гепатиты); алкоголь; прием определенных лекарственных препаратов (нестероидные противовоспалительные, барбитураты, некоторые антибиотики, сульфаниламиды); изменение гормонального профиля у женщин (месячные, беременность); длительное воздействие ультрафиолетовых лучей.

В картине острых порфирий( порфирия, обусловленная дефицитом дегидратазы (-аминолевулиновой кислоты, острая перемежающаяся порфирия, наследственная копропорфирия, вариегатная порфирия) преобладают неврологические нарушения острого характера. В первую очередь, это явления моторно-сенсорной полинейропатии: быстро развивающиеся парезы, достигающие глубины параличей, боли в верхних и нижних конечностях, животе, пояснице, шее.

В запущенных случаях нарушается функция дыхательной мускулатуры. Первой страдает диафрагма. Ее парез проявляется появлением «парадоксального дыхания». При вдохе отмечается усиление экскурсии грудной клетки, при этом брюшная полость впадает. Грозным симптомом является развитие бульбарных нарушений в виде нарушения глотания и исчезновения голоса. Из-за нарушения иннервации кишечника часты запоры, тошнота, рвота. Примерно в 20% случаев вариегатной порфирии и наследственной копропорфирии может поражаться кожа в виде покраснений, появлений пузырей, эрозий на участках тела, подверженных ультрафиолетовому излучению. Кожные дефекты очень плохо заживают.

Обращает на себя внимание различной глубины анемия (иногда до 70 г/л), обусловленная нарушением образования гема и сопутствующими инфекционными процессами. Нередко у больных в дебюте и разгаре острых порфирий отмечается выделение мочи красного цвета.

Наиболее частые симптомы неврологических расстройств при острых порфириях можно разделить на три группы:

Боли в животе, тошнота, рвота, запоры, тахикардия, артериальная гипертензия. Это признаки вовлечения в патологический процесс вегетативной нервной системы. Больные страдают от длительных запоров, вздутия и сильнейших болей в животе, носящих самый различный характер. Как правило, такие боли не имеют четкой топики. Артериальная гипертензия и тахикардия обусловлены гиперкатехоламинемией и могут достигать высоких цифр (артериальное давление до 180/100 мм рт.ст. и ЧСС до 140-160 в мин).

Редкими и характеризующими глубокую тяжесть состояния больных являются признаки поражения VII, IX, X, XI пар черепно-мозговых нервов. Иногда встречается синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, проявляющийся в виде сывороточной гипонатриемии и общемозговой симптоматики.

Повышенная ранимость кожных покровов при порфириях, имеющих кожную симптоматику, связана с фотохимическими реакциями, спровоцированными порфиринами. Избыточно содержащиеся в коже порфирины подвергаются активному воздействию спектра солнечного излучения с длинами волн 400-410 нм, что приводит к образованию реактивных частиц, повреждающих клетки базальной мембраны. Продуцируемые тучными клетками протеазы оказывают влияние на происходящие в коже патологические изменения. Известно, что уропорфириноген, избыток которого особенно выражен при поздней кожной порфирии, значительно стимулирует синтез фибробластами коллагена, что приводит к склеродермоидным изменениям. Пигментирование кожи и гипертрихоз, наблюдаемые при поздней кожной порфирии, эритропоэтических порфириях выражены на лице, вокруг глаз. Механизм этих изменений не выяснен.

В клинике поздней кожной порфирии и эритропоэтических порфирий нет неврологических нарушений, доминирует поражение кожных покровов. Развиваются эритемы, а затем на их месте пузыри, трещины, язвенные дефекты. Содержимое жидкости в пузырях имеет большую концентрацию порфиринов.

В настоящее время в клинике Гематологического научного центра РАМН превалируют случаи острых порфирий. Наиболее часто встречается острая перемежающаяся порфирия. Больные поступают из всех регионов России и стран СНГ, так как острые порфирии не имеют эндемичности. Главной проблемой этих пациентов, к сожалению, является позднее обращение. Больные поступают к нам в запущенном состоянии с тяжелыми неврологическими расстройствами, наслоившимися инфекционными осложнениями. От появления первых симптомов до поступления в нашу клинику проходит один месяц и более. Больные все это время неадекватно лечатся в различных стационарах с подозрением на различную патологию. Так происходит потому, что клиника острых порфирий полиморфна и «маскируется» под хирургические, неврологические и психические болезни. Глубокие плегии делают больных обездвиженными, нарушаются функции тазовых органов, в результате не контролируются мочеиспускание и дефекация. В тяжелых случаях страдают черепно-мозговые нервы и дыхательная мускулатура. Из инфекций наиболее часты урогенитальные и инфекции трахеобронхиального дерева. При плохом уходе у обездвиженных больных возможно появление и инфицирование пролежней. Инфекции создают новые трудности; большое количество лекарственных средств, включая антибактериальные препараты, запрещено к использованию при порфириях ввиду их высокой порфириногенности.

Первым этапом является исследование мочи на присутствие в ней избытка порфобилиногена:

При положительной реакции выполняется количественное определение порфобилиногена в моче. Его содержание не должно превышать 2 мг/л.

Больным с высоким содержанием порфобилиногена можно поставить диагноз острой порфирии.

При порфирии, обусловленной дефицитом дегидратазы (-аминолевулиновой кислоты, отмечается увеличение содержания (-аминолевулиновой кислоты. Уровень порфобилиногена не увеличен.

Дифференциальный диагноз между острой перемежающейся порфирией, вариегатной порфирией и наследственной копропорфирией проводится с помощью измерения количества порфиринов в кале. При нормальном их содержании, не превышающем 200 нмоль/г сухого вещества, подтверждается диагноз острой перемежающейся порфирии. Повышение же показателя говорит в пользу вариегатной и наследственной копропорфирии.

При оценке концентраций различных изомеров порфиринов в плазме можно провести дифференциальный диагноз между вариегатной и наследственной копропорфирией.

Одним из самых важных этапов является определение активности патогномоничного фермента при конкретном виде порфирии в клетках крови. Снижение уровня активности фермента подтверждает диагноз. Ошибки практически исключены. Однако при острой перемежающейся порфирии возможно частичное перекрывание уровней активности порфобилиногендезаминазы в норме и при патологии (10-15% случаев).

При наличии кожных повреждений необходимо исключить у пациента другие дерматологические заболевания. С высокой вероятностью причиной острой светочувствительности может быть протопорфирия. Для верификации этого диагноза необходимо произвести оценку содержания общих порфиринов в эритроцитах, а также оценку фракций свободного и цинксвязанного протопорфиринов. При высоком содержании свободного протопорфирина подтверждается диагноз эритропоэтической протопорфирии. Для исключения других форм порфирий сопровождающихся кожными повреждениями необходимо проделать количественные методы, о которых говорилось выше

Особую актуальность в диагностике семейных случаев порфирии приобрели генетические методы анализа. Они представляют второй этап диагностики. Генетическое исследование ДНК-проб больных позволяет со 100-процентной точностью подтвердить диагноз, указать характер генетического нарушения, приведшего к болезни. В дальнейшем можно быстро и корректно обследовать всех близких родственников такого пациента с целью исключения бессимптомного носительства патологии.

Начиная лечение, прежде всего необходимо прервать воздействие на организм больного порфириногенного фактора. У женщин репродуктивного возраста с доказанной ролью в развитии приступа половых гормонов назначается овариосуппрессия оральными контрацептивами (овидон, регивидон). Если у больной есть нарушения функции печени, системный остеопороз, склонность к тромботическим реакциям, то целесообразнее использование синтетического аналога природного (гонадотропин-рилизинг гормона золадекс 3,6 г 1 раз в 28 дней под кожу брюшной стенки).

Значительные трудности в лечении больных в настоящее время создает отсутствие препарата нормосанг (аргинат гема). До 1997 г. препарат был зарегистрирован в Российской Федерации и доступен для больных, однако в настоящее время регистрация препарата прекращена, и его нет в свободной продаже. Это создает значительные проблемы в лечении острых порфирий, особенно тяжелых случаев, когда использование этого лекарства жизненно важно для каждого больного. Препарат очень эффективен, и его применение, особенно на ранних этапах болезни, приводит к полному нивелированию клинической симптоматики. Проблема отсутствия импортного препарата усугубляется отсутствием его отечественных аналогов в России.

кандидат медицинских наук.

кандидат химических наук.

Гематологический научный центр РАМН.

Источник

Нарушение порфиринового обмена что это

Российский реестр лекарственных препаратов, применяемых у больных с нарушениями порфиринового обмена

Порфирии — группа генетически детерминированных заболеваний, ассоциированных с циклом биосинтеза гема (рис. 1). Развитие любой нозологической формы порфирии является следствием снижения активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема, в результате мутации в патогномоничном гене. Согласно современной классификации, порфирии подразделяются:

— по месту преимущественного нарушения метаболизма порфиринов — на эритропоэтические и печеночные порфирии (табл. 1);

— по клиническим проявлениям — на острые формы, протекающие с преимущественным поражением нервной системы, и формы, протекающие с поражением кожи (см. табл. 1).

Классификация порфирий

Различия в клинических проявлениях при различных нозологических формах зависят от уровня цикла биосинтеза гема, на котором функционирует фермент со сниженной активностью, определяющий, какая фракция порфиринов будет преобладать в формирующемся избытке метаболитов. Если обмен гема заблокирован на высокой ступени цикла, происходит накопление изомеров собственно порфиринов, тропных к дерме и приводящих к фотодерматозу. При ферментативном дефекте, находящемся на начальных этапах цикла биосинтеза гема, среди метаболитов будут преобладать предшественники порфиринов (порфобилиноген и d-аминолевулиновая кислота, d-АЛК), обладающие нейротоксическим, демиелинизирующим воздействием, приводящим к сенсорно-моторной полинейропатии.

Рис. 1. Схема цикла биосинтеза гема с указанием возможных точек реализации порфириногенных эффектов лекарственных препаратов.

Эти эффекты опосредованы через возможные пути (1а—1в; 2г—2д) влияния на синтетическую активность цикла.

Независимо от тканевой принадлежности или особенностей клинического течения для всех форм порфирий характерны общие звенья патогенеза. Для клинической манифестации любой формы порфирии необходимо, чтобы произошло избыточное накопление порфиринов, как правило, являющееся следствием (см. рис. 1):

1. Повышения активности синтетазы δ-АЛК — первого фермента в цикле биосинтеза гема, причинами которого могут быть:

а) наличие мутации в гене синтетазы δ-АЛК, приводящей к увеличению ее активности;

б) непосредственное индуцирующее воздействие на фермент факторов эндогенной или экзогенной природы, например, повышение уровня эндогенного прогестерона;

в) повышенное потребление гема — конечного продукта цикла биосинтеза гема, приводящее к активации синтетазы δ-АЛК по принципу обратной связи.

2. Частичное или полное снижение активности одного из ферментов цикла биосинтеза гема, приводящее к накоплению продуктов порфиринового обмена. Возможны следующие причины снижения активности энзима:

г) наличие патологической мутации в гене фермента;

д) ингибирующее влияние на фермент экзогенных или эндогенных факторов (например, изолированное снижение активности уропорфириногендекарбоксилазы, приводящее к дебюту спорадической формы поздней кожной порфирии).

Действие известных порфириногенных факторов (табл. 2), приводящее к эскалации синтеза порфиринов, может быть опосредовано через описанные выше пути. Одним из наиболее значимых порфириногенных факторов являются лекарственные препараты. Прием порфириногенных лекарственных препаратов является причиной развития приступов острой порфирии (ОП) в 18% случаев (собственные неопубликованные данные). Индуцированные лекарствами приступы ОП отличаются более тяжелым течением, чем приступы, обусловленные другими факторами. По нашим данным, при провокации ОП лекарствами в 100% случаев отмечалось тяжелое течение болезни, а у 45% больных потребовалось длительное, более 2 мес, лечение в стационаре. У больных с нозологическими формами, протекающими с поражением кожных покровов, прием порфириногенных препаратов приводит к эскалации синтеза порфиринов и последующей манифестации фотодерматоза.

Порфириногенные факторы

Порфириногенность лекарств реализуется через механизмы, оказывающие влияние на разные звенья порфиринового обмена (см. рис. 1).

Наиболее частым является триггерный механизм, активирующий систему цитохромов P450. Половина лекарств подвергаются окислительному метаболизму в печени с участием системы детоксикации, в которой задействованы ферменты системы цитохрома P450 (CYP). Они катализируют реакции гидроксилирования, эпоксидирования, N-, S-, O-деалкилирования, N-окисления, сульфоокисления, дегалогенирования и другие реакции, приводящие к образованию водорастворимых метаболитов. В системе CYP существует 30—100 подтипов ферментов. Изоферменты, участвующие в метаболизме ксенобиотиков, относятся к 1, 2, 3 и 4 семействам CYP. Продукция апопротеинов CYP на уровне транскрипции гена координируется с продукцией фермента ALAS1, необходимого для гема, входящего в состав холофермента CYP. Следовательно, лекарства, вызывающие индукцию CYP, активируют транскрипцию гена ALAS1. У человека транскрипция почти всех ферментов CYP, вызванная действием лекарств, опосредуется конститутивным активным рецептором — андростановым рецептором (constitutively active receptor, CAR) и прегнановым Х рецептором (pregnane xenobiotic receptor, PXR). Лекарственное вещество, которое является лигандом для PXR или CAR, сразу же должно рассматриваться как потенциально порфириногенный препарат. Для проявления порфириногенного действия лекарственного препарата нужно, чтобы индуцируемый им объем апофермента CYP был достаточен, чтобы вызвать ALASl-катализ в митохондриях для продукции гема, необходимого для образования холофермента, а также достаточен, чтобы вызывать значительный расход гема в гепатоцитах. Помимо количества вещества, инициирующего этот процесс, большое значение имеет, какие подклассы CYP будут индуцироваться. Практически все порфириногенные лекарства являются индукторами CYP3A4 и/или CYP2C9, например противоэпилептические препа-раты, блокатор кальциевых каналов нифедипин, сульфадиазин, сульфаметоксазол и рифампицин, фунгицид кетоконазол, прогестерон, тестостерон. В то же время мощные индукторы CYP2E1, 2C19 и 1A1/1A2, например, циметидин, ацетилсалициловая кислота и омепразол, не представляют опасности для больных ОП. Некоторые порфириногенные вещества являются индукторами множества микросомальных ферментов печени, включая изоферменты CYP и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин). Они воздействуют более чем на одну систему, поэтому их назвали многофункциональными индукторами. Их порфириногенность объясняется интенсивной транскрипцией гена ALAS1, запускаемой одновременной индукцией нескольких подклассов CYP.

Лекарственные препараты могут оказывать непосредственное влияние на синтетическую активность первого фермента цикла биосинтеза гема, в частности гормональные препараты. Например, такие препараты, как производное дезогестрела — регулон.

Лекарственные препараты могут ингибировать активность ферментов цепи биосинтеза. Например, уже упоминавшиеся, оральные контрацептивы.

Кроме перечисленных механизмов действия лекарственных препаратов существуют также разные пути регуляции активности системы биосинтеза гема как в целом, так и отдельных ее частей, что находит отражение в суточных колебаниях экскреции порфиринов и предшественников в моче у больных ОП. Это, в свою очередь, может временно создать более благоприятные предпосылки для реализации лекарственно-индуцированных порфириногенных эффектов.

Для проявления порфириногенности лекарственных препаратов необходимо, чтобы их концентрация в гепатоцитах была не ниже микромолярных. Следовательно, при суточных дозах в милли-граммовом диапазоне и ниже оказываемое воздействие на печень будет недостаточным, чтобы запустить порфириногенную транскрипцию ALAS1.Поэтому имеет значение не только сам факт назначения порфириногенного препарата, но и его дозы, а также путь введения. При пероральном приеме, например аминогликозидных антибиотиков, системное воздействие незначительное и не вызывает приступа ОП. Кроме того, после перорального приема лекарственный препарат подвергается метаболизму в кишечной стенке, что также уменьшает количество неметаболизированного вещества, попадающего в печень через воротную вену. Существуют значи-тельные индивидуальные различия в степени метаболизма ксенобиотика в кишечной стенке, что затрудняет прогноз нагрузки на печень на основании информации о дозе. Примерами таких лекарств служат сальбутамол, верапамил и лидокаин. Препараты попадают в кровь при аппликации на поверхность кожи, местном использовании: нанесении на поверхность кожи, конъюнктивального мешка, роговицы или слизистой оболочки влагалища, прямой кишки, рта или носа. Степень всасывания лекарственного препарата через слизистую прямой кишки, как правило, непредсказуема. Системное воздействие лекарств, которые не вводятся непосредственно в сосудистое русло, в большей степени зави-сит от васкуляризации ткани, т.е. от места инъекции. Подкожные и однократные периневральные инъекции в этом отношении эквивалентны. Ингаля-ционное введение препаратов, например жидких испаряющихся анестетиков и лекарств для лечения дыхательных путей, также может привести к попаданию в кровь липофильных веществ. Нераство-римые в воде вещества, применяемые в форме аэрозольного порошка, такие как кромогликат нат-рия, слабо абсорбируются, и их системным воздействием можно пренебречь. Скорость системной резорбции из спинномозговой жидкости зависит от степени связывания препарата с белками, которая различна у разных веществ. При эпидуральном вве-дении концентрация локального анестетика в спинномозговой жидкости намного выше, чем вплазме, а при интратекальном введении концентрация в плазме может не достичь предела определения. Таким образом, эффекты всасывания и распределения могут уменьшить порфириногенность лекарств.

Вопросы подбора лекарственной терапии при ОП актуальны не только в период лечения острого приступа болезни, основной целью которого является профилактика повторных атак на фоне лечения, но и на амбулаторном этапе. По нашим данным, до 40% случаев амбулаторных обращений больных ОП продиктованы появлением вопросов, связанных с лекарственной терапией, таких как:

— подбор лекарственных средств для лечения конкурирующих заболеваний и отсроченных осложнений ОП;

— подбор лекарственного обеспечения при беременности;

— подбор безопасных препаратов для проведения анестезии при плановых оперативных вмешательствах.

Таким образом, информация о порфириногенности различных лекарственных препаратов имеет важное значение. И здесь возможны две крайности. С одной стороны, незнание, недооценка или игнорирование порфириногенности препарата при его назначении могут привести к развитию острого приступа порфирии. С другой стороны, отказ от назначения иногда заведомо порфириногенного препарата по жизненным показаниям может нанести больший ущерб больному, чем его применение (например, назначение онкологических препаратов, в ряде случаев антибиотических препаратов и т. д.). В этих случаях порфириногенные препараты могут назначаться одновременно с аргинатом гема, что позволит уменьшить продукцию токсичных метаболитов порфиринового обмена либо может быть выбран альтернативный путь их введения, что уменьшит их системное действие (ингаляции, инстилляции и др.).

К сожалению, в настоящее время попытки прогнозировать порфириногенность того или иного лекарственного препарата лишь на основании знаний о его метаболизме не всегда успешны. Поэтому создаются списки порфириногенных и безопасных при порфирии препаратов на основании не только участия в их обмене системы цитохрома Р450, но и отдельных клинических сообщений, наблюдений. Эти списки публикуются в печати (http://www.porphyriafoundation.com/drug-database, http://www.porphyria-europe.com/02-for-healthcare/Abstracts/AbstractList.asp, http://porphyriadrugs.com) в виде баз данных, размещенных в интернете.

В ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава РФ (ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ) накоплен один из самых больших клинических опытов лечения и наблюдения за больными ОП. За почти 20-летний период в ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ наблюдалось 163 больных с этим орфанным заболеванием, отмечено множество случаев провокации ОП различными лекарственными препаратами, и наш перечень порфириногенных препаратов далеко не всегда совпадает со списками, предлагаемыми зарубежными авторами. В ряде случаев до 15% препаратов, которые авторы (http://porphyriadrugs.com/search/?q=cefo, http://porphyriadrugs.com/search/?q=lido) считаютбезопасными, по нашим данным, провоцируют приступы ОП. Например, такие препараты, как кетонал, лидокаин, цефтриаксон, по данным сайта (http://porphyriadrugs.com) считаются безопасными при ОП, по нашим же данным, как и по данным ряда других авторов, эти препараты обладают сильным порфириногенным действием. Поэтому мы разработали собственную интернет-версию реестра опасных и безопасных для больных порфирией лекарственных препаратов, доступную для всех врачей, которая размещена на сайте ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ. За основу создаваемой базы был взят электронный справочный модуль лекарственных препаратов, любезно предоставленный редакцией издания «Видаль». Было проанализировано более четырёх тысяч наименований лекарственных средств, из которых отобраны препараты, использовавшиеся в лечении больных в ФГБУ НМИЦ гематологии МЗ РФ. Все препараты в зависимости от их порфириногенности выделены разными цветами. Красным цветом выделены лекарственным средства с высокой порфириногенностью, зеленым — безопасные препараты. Желтым цветом окрашены названия лекарств, порфириногенность которых до конца не выяснена. Их приема лучше избегать при наличии безопасного аналога. В базе данных возможен поиск, как по патентованным названиям лекарственных средств, так и по международным неторговым наименованиям (рис. 2).

Рис. 2. Скриншот реестра, на основе модуля лекарственной базы издания «Видаль».

Зеленым цветом выделены разрешенные лекарственные препараты, красным — с высокой порфириногенной активностью, желтым — с недостаточными сведениями о порфириногенности.

При назначении того или иного препарата необходимо учитывать, что по витальным показаниям заведомо порфириногенные препараты могут быть назначены одновременно с аргинатом гема. Степень риска гибели от заболевания не должна превышать степень риска развития приступа ОП при использовании порфириногенного средства. В первую очередь это касается терапии шоковых состояний, оказания реанимационного пособия, лечения онкологических заболеваний.

Порфириногенные препараты могут использоваться локально (аппликации, орошения, ингаляции). Поскольку многие инфекционные процессы имеют локальный характер, допустимо успешное использование, в том числе порфириногенных противомикробных средств.

Вакцины, сыворотки, моноклональные антитела считаются непорфириногенными, однако возникающие при их введении иммунологические реакции организма могут спровоцировать приступ ОП.

Предлагаемый реестр порфириногенных лекарственных препаратов носит рекомендательный характер. Принять окончательное решение о назначении того или иного препарата, проанализировав течение заболевания, может только лечащий врач. По мере появления дополнительной информации планируется обновлять реестр, вносить в него дополнения.

Источник