Клопидогрел или клопидекс что лучше

Клопидекс: ежедневная защита от угрозы атеротромбоза

CAPRIE. Сравнение эффективности клопидогрела и аспирина у пациентов с высоким риском ишемических событий. 19185 пациентов
Рекомендации по лечению атеросклероза артерий нижних конечностей
«Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией» Российский согласительный документ. 2010 год
Клопидогрел (75 мг в день) является эффективной альтернативой аспирину в лечении пациентов с атеросклерозом нижних конечностей для снижения риска инфаркта миокарда, инсульта или смерти. (Класс I, уровень В).

Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками. 2008 г.
Исполнительный комитет Европейской инсультной организации (ESO) и Авторский комитет ESO
Рекомендуется назначение комбинации аспирина и дипиридамола, или клопидогреля. (Класс I, уровень А).

CLARITY. Клопидогрел при инфаркте миокарда. 3602 пациента
1-я группа: клопидогрел (300 мг сразу затем по 75 мг/сут)+ аспирин + тромболитик.
2-я группа: плацебо +аспирин+тромболитик.
CLopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TheraphY, Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al (2005a):; NEJM, 352, 1179-1189.

Рекомендации ВНОК. Лечение ОКС с подъёмом сегмента ST на ЭКГ
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2007; 6 (8) Приложение 1

Первая нагрузочная доза: Клопидогрел 300 мг + АСК 75 мг.
Далее для профилактики: Клопидогрел 75 мг 1 раз в сутки до 1 года в сочетании с АСК или неопределённо долго в качестве монотерапии при невозможности применения АСК.

СДОЕ. Клопидогрел при нестабильной стенокардии. 12562 пациента
1-я группа: клопидогрел (300 мг сразу затем по 75 мг/сут)+ аспирин.
2-я группа: плацебо +аспирин.
(The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST. segment elevation. New Engl J Med2001; 345:494-502.)

Рекомендации ВНОК. Лечение ОКС без стойкого подъёма сегмента ST на ЭКГ
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2006; 8 (5) Приложение 1

Первая нагрузочная доза: Клопидогрел 300 мг + АСК 75 мг.
Далее для профилактики: Клопидогрел 75 мг в течение года + АСК 75 мг неопределённо долго.

Замена аспирина клопидогрелом безопасна и снижает относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений 5

У пациентов без патологии ЖКТ, клопидогрел, в отличие от аспирина, не приводил к образованию эрозий слизистой при гастроскопии. 7

Преимущество клопидогрела перед антиагрегантами 1-го и 3-го поколений

КЛОПИДОГРЕЛ

+ Меньше кровотечений 7,8
+ Выше приверженность
+ Всего 1 таблетка в сутки

Клопидекс ® полностью биоэквивалентен препарату Плавикс ®
Результаты фармакокинетического исследования на биоэквивалентность

Источник

Сравнение антиагрегантного действия оригинального препарата клопидогрела плавикса и его генерического аналога лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялись первичные чрескожные вмешательства на коронарных артериях

Профессор С.Р. Гиляревский, А.Г. Ларин, П.Ю. Лопотовский, И.М. Кузьмина, Х.Р. Келехсаев
НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского, Москва

Предпосылки к выполнению исследования
Проблема увеличения числа эффективных лекарственных препаратов, которые должен принимать кардиологический больной для максимального улучшения прогноза, становится актуальной для всех стран мира. Более широкое использование генерических аналогов оригинальных препаратов, так называемых дженериков, считается одним из эффективных подходов к снижению затрат на лечение [1]. Исходная цена дженериков обычно меньше, чем оригинальных препаратов, и цены на такие препараты увеличиваются медленнее по сравнению с оригинальными [2].

Дженерики химически эквивалентны оригинальным препаратам по активному компоненту препарата, но могут различаться по таким характеристикам, как цвет или размер таблеток, инертному связывающему веществу и наполнителям, а также по особенностям технологического процесса изготовления [3]. В соответствии с существующими правилами для подтверждения безопасности и эффективности применения дженериков достаточно установление их биоэквивалентности [4]. Впервые такой порядок одобрения в отношении использования дженериков был закреплен в 1984 г. в США законом Hatch-Waxman Act [5]. Биоэквивалентность может быть установлена на основании оценки максимальной концентрации препарата в крови, времени достижения такой концентрации, а также по площади под кривой, отражающей изменение концентрации в крови в зависимости от времени.

Тем не менее врачи нередко высказывают сомнения, обеспечивает ли биоэквивалентность дженериков и оригинальных препаратов эквивалентность терапевтического эффекта, то есть влияния их применения на определенные физиологические показатели, например, частоту сердечных сокращений, уровень артериального давления, клинически значимые лабораторные показатели и частоту развития некоторых неблагоприятных исходов 7. Высказывается также мнение о том, что применение дженериков может быть менее эффективно и безопасно по сравнению с оригинальными препаратами [9].

В то же время результаты мета-анализа небольших рандомизированных клинических испытаний, в ходе которых сравнивалось влияние оригинальных препаратов и их генерических аналогов на косвенные показатели, в целом не подтвердили гипотезу о различиях в эффективности оригинальных препаратов и дженериков [10]. В частности, в ходе выполнения двух исследований не было отмечено статистически значимых различий в эффективности приема оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога [11,12].

В настоящее время длительное применение двойной антиагрегантной терапии показано довольно широкому кругу больных с острым коронарным синдромом (ОКС), как с подъемом сегмента ST, так и в его отсутствие; коронарное стентирование с имплантацией стентов с лекарственным покрытием [13,14]. Применение менее дорогостоящих дженериков клопидогрела представляется одним из возможных подходов к увеличению степени соблюдения предписанного режима терапии. В связи с этим можно полагать обоснованным проведение небольших клинических исследований по сравнительной оценке терапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов.

Цель исследования
Сравнить влияние приема оригинального клопидогрела (Плавикс, Sanofi-Winthrop) и генерического аналога клопидогрела Лопирела (Актавис ЛТД MT) на степень подавления агрегации тромбоцитов.

Материал и методы исследования
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, госпитализировавшиеся в палату интенсивной терапии отделения неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда НИИ скорой помощи им Н.В. Склифосовского с диагнозом ОКС (с подъемом или без подъема сегмента ST), у которых были показания для выполнения чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА).

Критерии исключения: противопоказания для выполнения неотложного ЧВКА; выполнение тромболитической терапии на догоспитальном этапе; наличие тяжелых заболеваний печени и почек; противопоказания к применению ацетилсалициловой кислоты и/или клопидогрела; признаки кровотечения. Подробно исходные клинические и демографические характеристики представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Исходные клинические и демографические характеристики больных, включенных в исследование*

Рис. 1. Влияние приема Лопирела и Плавикса на степень подавления агрегации тромбоцитов в зависимости от продолжительности периода после рандомизации

Таблица 2.

Влияние приема Лопирела и Плавикса на степень подавления агрегации тромбоцитов*

Несмотря на то, что небольшой размер выборки не позволял надежно оценивать клиническую эффективность препаратов, неблагоприятные клинические исходы учитывались, как дополнительные показатели. В ходе наблюдения не отмечено случаев развития инфаркта миокарда и любого кровотечения. В группе Плавикса отмечался один случай развития тромбоза стента на 6-е сутки после выполнения ЧВКА. Тромбоз стента сопровождался подъемом сегмента ST на ЭКГ и повышением концентрации биомаркеров повреждения миокарда. Больному потребовалось экстренное повторное ЧВКА, в ходе которого был восстановлен кровоток в просвете ранее стентированной коронарной артерии. Подавление агрегации тромбоцитов у этого больного через 6 ч, 24 ч и 7 суток после приема исследуемого препарата достигало 24,4; 64,3 и 27,8% соответственно. Такие показатели у этого больного через 6 ч и 7 суток были меньше средней степени подавления агрегации тромбоцитов в соответствующие временные точки по сравнению с таковой у всех участников исследования (в целом степень подавления агрегации тромбоцитов через 6 ч и 7 суток в среднем у всех участников исследования достигала 53,6±32,5 и 51±30,7%, соответственно). Таким образом, хотя формально степень подавления агрегации тромбоцитов у этого больного не соответствовала резистентности к действию клопидогрела, нельзя исключить, что недостаточное подавление агрегации могло повлиять на развитие тромбоза стента. В группе Лопирела клинически значимых исходов не зарегистрировано.

Выводы
Не отмечено статистически значимых различий по степени подавления агрегации тромбоцитов при приеме Плавикса и Лопирела у больных с острым коронарным синдромом, которым выполнялось первичное ЧВКА. Выявленная тенденция к более выраженному подавлению агрегации тромбоцитов через 24 часа после приема Плавикса по сравнению с приемом Лопирела могла быть случайной и не сопровождалась увеличением частоты развития клинически значимых осложнений.

Обсуждение
В ходе небольшого открытого рандомизированного клинического исследования не выявлено статистически значимых различий между приемом оригинального клопидогрела Плавикса и его генерического аналога Лопирела у больных с ОКС, которым выполнялось ЧВКА.

В ходе наблюдения применение Лопирела не сопровождалось развитием неблагоприятных клинических исходов. Следует, однако, отметить, что исследование не обладало достаточной статистической мощностью для оценки частоты развития таких исходов. Оценка роли выявленных в ходе исследования статистически незначимых различий между группой Лопирела и группой Плавикса затруднена, поскольку в целом имеется большая вариабельность действия клопидогрела. Результаты многих исследований позволяют предположить, что вариабельность образования активного метаболита и его недостаточное количество становятся основными причинами вариабельности ответной реакции на клопидогрел и устойчивости к его действию [15]. Вариабельность образования активного метаболита объясняют следующими причинами: 1) вариабельностью или ограниченностью всасывания в кишечнике, которое может зависеть от полиморфизма гена ABCB1 [16,17]; 2) функциональной вариабельностью активности изоферментов Р450 за счет лекарственных взаимодействий и других факторов; 3) полиморфизмом единственного нуклеотида специфических генов, кодирующих изоферменты CYP450 [18,19]. Однако какой бы ни была причина вариабельности, в любом случае она затрудняет как оценку эффективности применения разных режимов терапии клопидогрелом, так и сравнение разных препаратов клопидогрела.

Результаты данного исследования в целом совпадают с данными, полученными в ходе выполнения других исследований по сравнительной оценке эффективности оригинального клопидогрела и его генерических аналогов [11,12] с включением примерно такого же числа участников и со сходной продолжительностью наблюдения. Однако в отличие от данного исследования в ранее выполненные исследования по сравнительной оценке оригинального клопидогрела и его генерического аналога не включались пациенты с ОКС. В то же время очевидно, что оценка эффективности применения клопидогрела особенно важна именно в ранний период применения препарата у пациентов с ОКС, поскольку при длительной терапии вариабельность антиагрегантного действия становится менее выраженной, а клинические последствия недостаточного подавления активности тромбоцитов менее значимыми.

Применение дженериков клопидогрела становится актуальным, учитывая расширение показаний к длительному применению двойной антиагрегантной терапии у достаточно широкого круга широкого больных с ИБС. В такой ситуации применение эффективных дженериков остается единственной возможностью для снижения расходов на лечение больных. Так, результаты обсервационного исследования, выполненного в США, свидетельствовали о том, что в целом более широкое использование дженериков позволит сократить расходы на здравоохранение примерно на 5,9 млрд. долларов, что составляет примерно 11% расходов на лекарственные препараты в этой стране [1].

К ограничениям данного исследования следует отнести небольшое число включенных в него больных и распределение больных в группы без использования слепого метода. Первое из этих ограничений предполагается преодолеть за счет продолжения исследования по сравнительной оценке эффективности применения Лопирела и Плавикса у больных с острым коронарным синдромом с включением большего числа больных. В связи с этим полученные в ходе данного исследования результаты следует рассматривать как предварительные.

Несмотря на то, что формально для использования дженериков в клинической практике не требуется подтверждение их терапевтической эквивалентности, выполнение исследований по сравнительной оценке оригинальных препаратов и их генерических аналогов по влиянию хотя бы на косвенные показатели представляется обоснованным, особенно в случае применения соответствующих препаратов у больных с высоким риском развития неблагоприятного исхода.

Источник

Клопидогрел: оригинальный препарат или дженерик?

Цель обзора: провести анализ исследований, посвященных оценке терапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его воспроизведенных препаратов.

Основные положения. В большинстве работ при оценке терапевтической эквивалентности (влияния на агрегационную способность тромбоцитов и на риск развития инфаркта миокарда) оригинального и воспроизведенных клопидогрелов доказана их взаимозаменяемость. Однако в основном данные получены в небольших наблюдательных исследованиях, поэтому к их результатам стоит относиться с осторожностью.

Заключение. Для окончательного подтверждения терапевтической эквивалентности оригинального и воспроизведенных клопидогрелов необходимо проведение более крупных клинических исследований.

Вклад авторов: Андреева А.В. — сбор и обработка материалов, написание текста статьи; Филиппов Е.В. — создание концепции обзора, редактирование и утверждение текста статьи.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.

Андреева Анна Викторовна — врач-кардиолог ГБУ РО «Областной клинический кардиологический диспансер». 390026, Россия, г. Рязань, ул. Стройкова, д. 96. eLIBRARY.RU SPIN: 6809-4395. https://orcid.org/0000-0002-2941-9679. E-mail: andreeva_anna76@mail.ru

Филиппов Евгений Владимирович (автор для переписки) — д. м. н., доцент, заведующий кафедрой поликлинической терапии и профилактической медицины ФБГОУ ВО «РязГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России. 390026, Россия, г. Рязань, ул. Высоковольтная, д. 9. eLIBRARY.RU SPIN: 2809-2781. https://orcid.org/0000-0002-7688-7176. E-mail: dr.philippov@gmail.com

Согласно Российскому Федеральному закону «Об обращении лекарственных средств» от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ и Федеральным законам от 22.12.2014 г. № 429-ФЗ и от 27.12.2019 г. № 475-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон “Об обращении лекарственных средств”», под оригинальным лекарственным препаратом подразумевают препарат с новым действующим веществом, который первым зарегистрирован в Российской Федерации или в иностранных государствах на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, подтверждающих его качество, эффективность и безопасность (п. 10.1 в редакции Федерального закона от 27.12.2019 г. № 475-ФЗ).

Воспроизведенный лекарственный препарат (дженерик) — это препарат для медицинского применения, который имеет эквивалентный референтному лекарственному препарату качественный и количественный состав действующих веществ в эквивалентной лекарственной форме, либо лекарственный препарат для ветеринарного применения, который имеет тот же, что и референтный, качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме; их биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями (п. 12 в редакции Федерального закона от 27.12.2019 г. № 475-ФЗ).

ОЦЕНКА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭКВИВАЛЕНТНОСТИ ОРИГИНАЛЬНОГО КЛОПИДОГРЕЛА И ЕГО ДЖЕНЕРИКОВ

В настоящее время выполнен ряд исследований, посвященных изучению фармакотерапевтической эквивалентности оригинального клопидогрела и его дженериков. В некоторых из них анализировалось влияние клопидогрела на агрегационную способность тромбоцитов, в других же оценивалось воздействие препарата на риск развития инфаркта миокарда.

В популяционном обсервационном исследовании у пациентов с ОКС старше 65 лет сравнивалось влияние оригинального клопидогрела и дженериков на риск инфаркта миокарда и рецидива ОКС в течение 1 года наблюдения. Всего в исследование включены 24 530 больных с ОКС, из них 12 643 получали оригинальный клопидогрел, а 11 887 — дженерики. Средний возраст пациентов — 77 лет, 57% составили мужчины, у 21% зафиксирован инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

В другом проспективном одноцентровом открытом исследовании у пациентов с ОКС оценивалась эффективность оригинального и воспроизведенных препаратов клопидогрела. В исследование вошли 95 пациентов с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, которые планировали пройти коронарографию. Больных наблюдали в течение 1 месяца, они были рандомизированы на группу оригинального препарата и группу дженерика. Завершили исследование 90 человек (62 мужчины, 28 женщин, средний возраст — 58 лет).

В одноцентровом проспективном исследовании оценивалась частота возникновения острого и подострого тромбоза стента в начальный период применения дженерического клопидогрела (80 дней). В качестве контроля использовались данные по назначению оригинального клопидогрела при таких же коронарных вмешательствах за 3 предыдущих года до начала исследования.

Во время назначения дженериков клопидогрела выполнены 1054 чрезкожных коронарных вмешательства, из них в 4 (0,38%) случаях в течение 30 суток наблюдался тромбоз стента. Для сравнения: выявлены 2 случая (из 1114) 30-дневного тромбоза стента в течение 80 дней, непосредственно предшествовавших использованию дженерика клопидогрела, а за 3 года, предшествовавших исследованию, тромбоз стента в течение 30 суток наблюдался у 0,14% больных (20 из 14 432), то есть в 2,7 раза реже, чем при применении дженериков (р = 0,076).

В исследовании Y.M. Park и соавт. оценивалась сравнительная эффективность оригинального клопидогрела и его дженерика у пациентов с ИБС и имплантированным стентом с лекарственным покрытием. В период с июля 2006 года по февраль 2009 года в исследование включили 428 человек, которым были имплантированы стенты для лечения ИБС и которые находились больше года под врачебным наблюдением. Пациенты были разделены на группу оригинального клопидогрела (n = 217) и группу дженерика (n = 211).

В другом исследовании анализировалось влияние оригинального и воспроизведенного клопидогрела на агрегацию тромбоцитов и на развитие сердечно-сосудистых осложнений. В нем участвовали 250 больных (50,4% с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, 41,2% с инфарктом миокарда без подъема сегмента ST и 8,4% с мультифокальным атеросклерозом). Их рандомизировали на две группы: оригинального препарата (n = 184) и дженерика (n = 66). За пациентами наблюдали в течение года.

В открытом проспективном когортном исследовании оценивалась остаточная агрегация тромбоцитов после перехода от воспроизведенного клопидогрела на оригинальный у пациентов мужского пола после инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST. В исследование вошли 33 пациента. Все они получали двойную антитромбоцитарную терапию ацетилсалициловой кислотой (100 мг/сут) и одним из шести препаратов клопидогрела (Thrombonet, Clopidogrel-P, Noklot, Zilt, Pharmagrel, Reodar) в суточной дозе 75 мг. Через 2 недели все пациенты были переведены на оригинальный клопидогрел. Агрегацию тромбоцитов, вызванную адреналином и АДФ, оценивали дважды: на 14-й день (до смены) и на 21-й день (после 1 недели терапии оригинальным препаратом).

В параллельном рандомизированном контролируемом исследовании сравнивались эффективность и безопасность оригинального клопидогрела и еще одного дженерика у пациентов с ИБС, у которых планировалось выполнение коронарографии. В исследование включены 49 больных: 24 получали оригинальный клопидогрел, а 25 — дженерик в дозе 600 мг. Агрегацию тромбоцитов, индуцированную 5 мкМ и 20 мкМ АДФ, измеряли с помощью светопропускной агрегометрии в начале исследования и через 6 часов после приема 600 мг клопидогрела.

При анализе частоты неблагоприятных (нежелательных) реакций после приема оригинального клопидогрела и его дженериков, по данным US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, получены следующие результаты. Среди общих нежелательных явлений (n = 9 466 679) с приемом оригинального клопидогрела связаны 88 863, а с приемом дженериков — 36 559. При этом 18 328 нежелательных явлений ассоциировались с оригинальным клопидогрелом и лишь 3 987 — с дженериками.

На фоне приема дженериков отмечалось снижение смертности пациентов по сравнению с таковой при приеме оригинального препарата (ОР = 0,38; 95%-ный ДИ: 0,32–0,43; p [21]

СРАВНЕНИЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗНЫХ СОЛЕЙ КЛОПИДОГРЕЛА

В исследовании M. Oberhänsli и соавт. сравнивалась терапевтическая эффективность разных солей клопидогрела: клопидогрела бисульфата, клопидогрела гидрохлорида, клопидогрела бесилата и прасугрела. Пациенты с ИБС после имплантации стентов в случайной последовательности получали тестируемые вещества. Функцию тромбоцитов оценивали с помощью анализатора после начальной нагрузки (600 мг) и на 10-й день после каждого периода лечения. В исследование вошли 60 пациентов (средний возраст — 69 ± 10 лет; 50 мужчин).

В ходе многоцентрового проспективного открытого рандомизированного исследования сравнивали антиагрегантную эффективность и переносимость дженерического препарата клопидогрела Нападизилата (соль 2-нафталинсульфоновой кислоты) и оригинального клопидогрела. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 20 до 85 лет, перенесшие чрезкожное коронарное вмешательство с имплантацией стента с лекарственным покрытием в течение более 3 месяцев до начала исследования. Пациенты были рандомизированы на группу оригинального клопидогрела (n = 56) и группу дженерика (n = 59). Все больные одновременно дополнительно получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг/сут. Антиагрегантная активность изучена с использованием теста VerifyNow.

В большинстве исследований при оценке терапевтической эквивалентности (влияния на агрегационную способность тромбоцитов и на риск развития инфаркта миокарда) оригинального и воспроизведенных клопидогрелов доказана их взаимозаменяемость. Однако стоит обратить внимание, что в ряде случаев данные получены в небольших наблюдательных исследованиях, поэтому к их результатам стоит относиться с осторожностью. Для окончательного подтверждения терапевтической эквивалентности оригинального и воспроизведенных клопидогрелов необходимо проведение более крупных клинических исследований.

Поступила: 08.10.2020
Принята к публикации: 16.11.2020

Источник