Клетки плоского эпителия с атипией неясного значения asc us что это

Что такое атипичные клетки шейки матки

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2019/02/atipichnye-kletki.png?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2019/02/atipichnye-kletki.png?fit=829%2C550&ssl=1″ />

Нарушение строения эпителиальных клеток — это термин для обозначения клеток необычного размера или формы, обнаруженных на шейке матки. Этот результат теста, чаще всего полученный после мазка Папаниколау, не обязательно указывает на злокачественный рост опухоли, но уже говорит о том, что могут быть предраковые клетки или начальные раковые клетки.

Особенности анализа на атипичные клетки

Типы аномалий

Атипичные эпителиальные клетки делятся на две широкие категории: плоскоклеточные и железистые.

Наиболее распространенными типами являются атипичные плоскоклеточные клетки (ASC), плоскоклеточные интраэпителиальные образования (SIL) или плоскоклеточный рак. Проблемы, возникающие обнаружением железистых клеток обычно классифицируются как атипичные железистые клетки (AGC) или аденокарцинома.

Из обнаруженных плоскоклеточных и железисто-клеточных аномалий только имеющие признаки плоскоклеточного рака и аденокарциномы почти наверняка указывают на развитие рака.

ASC-клетки

ASC-клетки явно не нормальны, но не совсем понятно, почему. Клетки в этой категории могут быть либо атипичными плоскоклеточными неопределенного значения (ASCUS), либо атипичными плоскоклеточными клетками с возможными изменениями высокого уровня риска рака (ASC-H).

Кольпоскопия — диагностический тест, при котором гинеколог визуально исследует внутреннюю часть влагалища на наличие патологий или повреждений.

SIL-клетки

SIL — это клетки, образующие наросты на поверхности шейки матки, которые могут привести к раку. Они относятся к категории среднего или высокого риска в зависимости от вероятности возникновения рака.

После обнаружения SIL-клеток специалист обычно рекомендует кольпоскопию или биопсию, чтобы подтвердить уровень риска, связанного с обнаружением данной клетки.

Плоскоклеточный рак

Плоскоклеточный рак — наиболее распространенный тип рака шейки матки и может быть смертельным, если его не лечить.

Если на него указывает мазок Папаниколау, гинекологи срочно проводят кольпоскопию или биопсию, чтобы определить, на какой стадии находится рак, начиная с «in situ», что означает, что раковые клетки существуют, но еще не распространились в ткани, до стадии 4, на которой рак распространился за пределы шейки матки.

Как только это будет определено, женщина может начать лечение.

AGC-клетки

Их обнаружение может указывать на то, что у железистых клеток в шейке матки или слизистой оболочке матки, также называемой эндометрием, могут возникнуть проблемы. Около половины случаев обнаружения AGC-клеток не вызывают беспокойства, как ASCUS. Однако они могут быть предраковыми, поэтому также нужно пройти биопсию для уверенности.

Аденокарцинома

Это довольно редкий тип рака, который похож на плоскоклеточный рак, но поражает железистые клетки.

Как и в случае обнаружения плоскоклеточного рака, необходимо срочное дополнительное тестирование для определения стадии рака, а затем начинают лечение.

Причины

Одна из причин появления аномальных эпителиальных клеток — дисплазия шейки матки. В этом случае шеечные клетки растут ненормально, и они либо имеют странную форму, либо разрастаются в огромных количествах.

Рост клеток не является однозначно злокачественным симптомом, но со временем аномальная клетка может переродиться в рак в течение примерно 10 лет или немного дольше. Дисплазия шейки матки чаще встречается у женщин от 25 до 35 лет и обычно не имеет симптомов.

Иногда сообщается о необычных клетках, возникающих из-за инфекций, таких как герпес и вирус папилломы человека. ВПЧ — один из ведущих факторов риска развития рака шейки матки.

Наличие паразитов или грибковых инфекций также может дать положительный результат. Клеточная ткань может оказаться ненормальной из-за травмы. Если есть подозрение на инфекцию или травму, то, как правило, не возникает проблем с диагностикой рака в результате обнаружения такой аномалии эпителиальных клеток.

Лечение

Лечение аномалий эпителиальных клеток зависит от конкретной проблемы.

Источник

Цитологическая диагностика заболеваний шейки матки

Цитологическое исследование мазков из шейки матки позволяет оценить состояние слизистой оболочки, наличие или отсутствие признаков патологических процессов (реактивных, предопухолевых, опухолей). При выявлении другими лабораторными методами инфекционного агента (вирус папилломы человека, бактериальные и паразитарные инфекции), цитологический метод позволяет оценить реакцию организма на инфекционный агент, наличие или отсутствие признаков повреждения, пролиферации, метаплазии или трансформации эпителия. Возможно также при исследовании мазка определить причину изменений эпителия (наличие воспаления с ориентировочным или уверенным определением патогенной микробиоты (микрофлоры), патологических процессов, связанных с гормональным, лекарственным, механическим, лучевым воздействием на организм женщины и шейку матки, состояний, чреватых опасностью возникновения дисплазии и рака шейки матки, а при их развитии установить правильный диагноз. В связи с этим цитологическое исследование применяют как при скрининге (мазки с визуально нормальной шейки матки), так и при наличии видимых при гинекологическом осмотре изменений слизистой оболочки.

Получение материала

Рак шейки матки чаще всего развивается в зоне трансформации, ему предшествуют фоновые процессы и внутриэпителиальные поражения (дисплазия эпителия), которые могут располагаться на небольших участках, поэтому важно, чтобы материал был получен со всей поверхности шейки матки, особенно из зоны стыка плоского и цилиндрического эпителия. Число измененных клеток в мазке бывает различным, и если их мало, то увеличивается вероятность, что патологические изменения могут быть пропущены при просмотре препарата. Для эффективного цитологического исследования необходимо учитывать:

Материал из шейки матки должен брать врач-гинеколог или (при скрининге, профилактическом осмотре) хорошо обученная медицинская сестра (акушерка).

Важно, чтобы в мазок попадал материал из зоны трансформации, так как около 90% опухолей исходит из зоны стыка плоского и цилиндрического эпителия и зоны трансформации и только 10% из цилиндрического эпителия цервикального канала.

С диагностической целью материал получают раздельно из эктоцервикса (влагалищной порции шейки матки) и эндоцервикса (цервикального канала) с помощью шпателя и специальной щетки (типа Cytobrush). При проведении профилактического осмотра используют Cervex-Brush, различные модификации шпателя Эйра и другие приспособления для получения материала одновременно из влагалищной части шейки матки, зоны стыка (трансформации) и цервикального канала.

Перед получением материала шейку матки обнажают в “зеркалах”, дополнительных манипуляций не проводят (шейку не смазывают, слизь не удаляют; если слизи много – ее аккуратно снимают ватным тампоном, не надавливая на шейку матки.). Щетку (шпатель Эйра) вводят в наружный зев шейки матки, осторожно направляя центральную часть приспособления по оси цервикального канала. Далее ее наконечник поворачивают на 360° (по часовой стрелке), достигая тем самым получения достаточного числа клеток из эктоцервикса и из зоны трансформации. Введение инструмента выполняют очень бережно, стараясь не повредить шейку матки. Затем щетку (шпатель) выводят из канала.

Приготовление препаратов

Перенос образца на предметное стекло (традиционный мазок) должен происходить быстро, без подсушивания и потери прилипших к инструменту слизи и клеток. Обязательно перенести на стекло материал с обеих сторон шпателя или щетки.

Если предполагается приготовление тонкослойного препарата с помощью метода жидкостной цитологии, головку щетки отсоединяют от ручки и помещают в контейнер со стабилизирующим раствором.

Фиксация мазков выполняется в зависимости от предполагаемого метода окрашивания.

Окрашивание по Папаниколау и гематоксилин-эозином наиболее информативны в оценке изменений эпителия шейки матки; любая модификация метода Романовского несколько уступает этим методам, однако при наличии опыта позволяет правильно оценить и характер патологических процессов в эпителии и микрофлору.

Клеточный состав мазков представлен слущенными клетками, находящимися на поверхности эпителиального пласта. При адекватном получении материала с поверхности слизистой оболочки шейки матки и из цервикального канала в мазок попадают клетки влагалищной порции шейки матки (многослойный плоский неороговевающий эпителий), зоны стыка или трансформации (цилиндрический и, при наличии плоскоклеточной метаплазии, метаплазированный эпителий) и клетки цервикального канала (цилиндрический эпителий). Условно клетки многослойного плоского неороговевающего эпителия принято делить на четыре типа: поверхностные, промежуточные, парабазальные, базальные. Чем лучше выражена способность эпителия к созреванию, тем более зрелые клетки попадают в мазок. При атрофических изменениях на поверхности эпителиального пласта расположены менее зрелые клетки.

Интерпретация результатов цитологического исследования

Наиболее распространенная в настоящее время – классификация Bethesda (The Bethesda System), разработанная в США в 1988 г, в которую вносили несколько изменений. Классификация создана для более эффективной передачи информации из лаборатории врачам клинических специальностей и обеспечения стандартизации лечения диагностированных нарушений, а также последующего наблюдения за больными.

В классификации Bethesda выделяют плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой и высокой степени (squamous intraepithelial lesions of low grade and high grade – LSIL и HSIL) и инвазивный рак. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени включают изменения, связанные с папилломавирусной инфекцией и слабой дисплазией (CIN I), высокой степени – умеренную дисплазию (CIN II), тяжелую дисплазию (CIN III) и внутриэпителиальный рак (cr in situ). В этой классификации имеются также указания на специфические инфекционные агенты, вызывающие заболевания, передавае мые половым путем.

Для обозначения клеточных изменений, которые трудно дифференцировать между реактивными состояниями и дисплазией предложен термин ASCUS – atypical squamous cells of undetermined significance (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения). Для клинициста этот термин мало информативен, однако он нацеливает врача на то, что данная пациентка нуждается в обследовании и/или в динамическом наблюдении. В классификацию Bethesda в настоящее время введен также термин NILM – no intraepithelial lesion or malignancy, объединяющий норму, доброкачественные изменения, реактивные изменения.

Так как данные классификации используются в практике врача-цитолога, ниже приведены параллели между классификацией Bethesda и классификацией, распространенной в России (Табл. 22). Цитологическое стандартизованное заключениепо материалу из шейки матки (форма № 446/у), утверждено приказом Минздрава России от 24.04.2003 № 174.

Причины получения неполноценного материала различны, поэтому цитолог перечисляет типы клеток, обнаруженные в мазках и по возможности указывает причину, по которой материал признан неполноценным.

Источник

Атипичные клетки – это рак или нет?

Атипичные клетки – это такие клетки, которые под воздействием различных неблагоприятных факторов из обычной нормальной клетки человеческого организма преобразовались в нехарактерную структуру, изменили свой размер и форму. Организм в свою очередь теряет контроль над такими клетками, поэтому существует риск перерождения атипических клеток, что может привести к образованию рака.

Что может повлиять на образование атипичных клеток:

Это некоторые факторы, которые могут привести к образованию атипичных клеток. К сожалению, точной причины их возникновения сказать никто не может. Даже какой-то незначительный сбой в организме может привести к возникновению не одной и даже не двух таких клеток, а тысяч.

Как происходит перерождение атипичных клеток в рак

Давно известно, что образование клеток с измененной ДНК появляются постоянно. Но появление атипичных клеток не всегда приводят к раку. В нашем организме есть защитный механизм, процесс старение и уничтожение клеток, так называемый апоптоз. Он отвечает за то, чтобы аномальные клетки исчезали из организма. Но любая система может дать сбой, и в результате атипичные клетки затаятся в организме. При таком раскладе есть вероятность их перерождения в раковые клетки.

Что делать, если обнаружили атипичные клетки во время биопсии? Рак это или нет?

В такой ситуации лучше перестраховаться, чем что-то пропустить. Ведь ранняя диагностика рака может спасти вам жизнь.

Иногда врач назначает какое-то конкретное лечение, чтобы постараться остановить образование атипичных клеток. Либо может понадобиться еще один образец ткани – дополнительная биопсия, чтобы быть уверенным в отсутствии рака или какого-то другого заболевания.

Источник

Дисплазия шейки матки

— Расскажите, пожалуйста, о заболеваниях шейки матки и о частом диагнозе дисплазия шейки матки, который так пугает женщин

Соотношение классификаций предраковых поражений шейки матки

— Как же определить эти клетки у себя и предотвратить или «поймать» раннюю стадию злокачественного процесса?

-Чем отличается анализ на цитологию от биопсии?

Показаниями к выполнению биопсии являются

— Если у вас обнаружены отклонения в анализе?

ASC-US ( сомнительный результат)
Женщинам от 25 и старше

ASC-US — самый частый аномальный результат цитологического исследования, при этом сопряженный с самым низким риском CIN3+, отчасти еще и из-за того, что примерно в трети случаев ASC-US не ассоциирован с ВПЧ-инфекцией. Риск CIN3+ у женщин с ASC-US не превышает 2%, в связи, с чем возможно наблюдение с повтором цитологического исследования через год, или ВПЧ-тестирование, что предпочтительнее.

При отсутствии ВПЧ — ко-тестирование через 3 года.

При обнаружении ВПЧ — кольпоскопия: при выявлении аномальных картин — биопсия, при их отсутствии — ко-тестирование через год.

При ASCUS с положительным ВПЧ-тестом может быть целесообразна сортировка женщин с помощью иммуноцитохимических тестов с окрашиванием на Р16 и РrоЕхС.

При этом у женщин с положительным анализом на ВПЧ 16 и/или 18 типов общий риск развития CIN III или микроинвазии в течение последующих 3 лет составляет около 21%, а при других типах — не более 5%

При ASCUS — повторная цитология ежегодно, немедленная кольпоскопия не показана. При повторном ASCUS или положительном ВПЧ-тесте — кольпоскопия, в соответствии с результатми кольпоскопии — биопсия.

Женщины, наблюдающиеся после хирургического лечения CIN

ASCUS у женщин, наблюдающихся после лечения CIN, — кольпоскопия.

Кольпоскопию можно отложить на послеродовый период (через 6 недель после родов).

женщинам с LSIL (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени)

LSIL значительно чаще ассоциированы с ВПЧ-инфекцией, чем ASC-US (ВПЧ имеется у 77% женщин с LSIL)

Женщинам с LSIL и положительным ВПЧ — кольпоскопия при:

— Отрицательном ВПЧ — повторное ко-тестирование через 1 год,

— Положительном ВПЧ или патологии в мазках — кольпоскопия, биопсия по показаниям,

— Отрицательных результатах обоих тестов — повторный скрининг через 3 года.

При LSIL — кольпоскопия. При отсутствии подозрения на тяжелые повреждения — повторное обследование после родов.

Женщины в постменопаузе

Показано ВПЧ-тестирование и кольпоскопия при любых результатах теста.

Риск CIN 3+ при ASC-H выше, чем при ASC-US или LSIL, но ниже, чем при HSIL. Этот риск увеличивается с возрастом. Всем больным показана кольпоскопия вне зависимости от ВПЧ-статуса, в том числе у женщин моложе 25 лет.

Женщинам HSIL ( плоскоклеточное порожение высокой степени )

При HSIL показана срочная кольпоскопия. При этом сортировка на основании результатов повторных мазков или ВПЧ-статуса недопустима. А при полной видимости ЗТ сразу же проводят эксцизию обнаруженных очагов CIN не только с диагностической, но и с лечебной целью — подход «see and treat» («смотри и лечи»). При неполной видимости ЗТ показана LLETZ с диагностической целью. Деструкции очагов поражения недопустимы!

При обнаружении AGC или AIS показана кольпоскопия с выскабливанием цервикального канала вне зависимости от результатов ВПЧ-тестирования. Кстати, у женщин старше 35 лет показано взятие аспирата из полости матки для исключения патологии эндометрия.

При всех доброкачественных (фоновых) заболеваниях шейки матки (1-я диспансерная группа) показано динамическое наблюдение 1 раз в год с проведением расширенной кольпоскопии; цитологическим исследованием, контролем ПЦР отделяемого из цервикального канала на ВПЧ ВКР. А дальнейшая тактика после хирургического лечения CIN II-III/CIS (интенсивное наблюдение или, в случае рецидива, повторная эксцизия) определяется с учетом результатов Пап-теста и ВПЧ-теста, типа ЗТ, возраста женщины, ее репродуктивных планов. В случае рецидива CIN II-/CIS выполнение повторных конизаций (2-3) с высокой вероятностью позволяет излечить больную и избежать гистерэктомии.

Данные клинические рекомендации, по данным приказа от 2 ноября 2017 года, определяют основные направления диагностики и ведения пациенток с доброкачественными и предраковыми заболеваниями шейки матки, однако обоснованное отступление от данного протокола с расширением объема обследования не является ошибкой.

Источник

Терминологическая система Бетезда(TBS-2014). Алгоритмы ведения пациенток

«В центре нашего внимания женщина, чьё предраковое поражение шейки матки должно быть диагностировано точно, быстро и полностью удалено, с тем, чтобы предотвратить развитие инвазивной карциномы и вернуть ей радость жизни».

История проблемы

«Я не мог убедить своих коллег в практичности процедуры».

Джорж Папаниколау, 1928 год.

Эпидемиология рака шейки

Оставаясь наиболее частой онкогинекологической патологией, РШМ является серьёзной проблемой здравоохранения во всем мире.

По данным ВОЗ (2012):

Этиология

Модель папиллома вируса человека.

Рак шейки матки связан с персистированием ДНК вируса папилломы человека высокого риска (hrHPV). Согласно результатам мета-анализа (Li et al.2011) превалирование (hrHPV) обнаруживают в 85.9%-92.9% случаев рака. Аногенитальные типы HPV, вовлечённые в развитие карциномы и кондилом принадлежат к α-роду и подразделяются на два основных типа: hr (высокого риска) и lr (низкого риска).

lrHPV ассоциированы с кондиломами и транзиторной инфекцией. В большинстве случаев иммунная система, посредством апоптоза инфицированных клеток, элиминирует вирус lrHPV, а повреждения восстанавливаются регенерацией плоского эпителия.

hrHPV способен интегрироваться в ДНК человека и при отсутствии лечения вызывает карциномы урогенитальной и орофарингеальной области.

Частота выявления различных типов hrHPV при цервикальной карциноме в Европе

(de Sanjose et al.2010): HPV 16 – 66%, HPV 18 – 7%, HPV 33 – 6%,HPV 45 – 4%,HPV 31 – 3%.

При аденокарциномах наиболее часто выявляют: HPV 16,18,45.

Карциногенный эффект hrHPV необходимо рассматривать в контексте факторов риска, которые способствуют персистированию вируса:

Роль HPV и других факторов риска в онкогенезе

Формы существования ВПЧ в инфицированных клетках и ключевые, интегральные вирусные гены.

Ключевую роль в патогенезе играют:

P53 и Rb – белки, вовлечённые в процессы восстановления повреждённой ДНК и активации апоптоза клеток, с необратимыми структурными нарушениями генома.

Этапы развития инвазивной плоскоклеточной цервикальной карциномы

Инвазивной плоскоклеточной карциноме предшествует цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN I,II,III).

CIN (I,II,III) – гистологические типы не инвазивной стадии заболевания, напрямую связанные с процессами инфицирования и интеграции ВПЧ, при которой аномальные клетки ограничены слоем эпителия.

IN I – это обратимая стадия инфекции ВПЧ. Ретроспективное исследование Holowaty et al.(1999) показало, что в 62.2% случаев CIN I спонтанно регрессирует в течение 9-12 месяцев. Прогрессия в последующие стадии дисплазии отмечается в 25% случаев. Этот процесс, как правило, происходит в течение 5 лет. Прогрессия CIN I зависит от типа ВПЧ и его интеграции в геном эпителиальной клетки.

ВПЧ16 и 33 характеризуются самым высоким риском прогрессии в CIN III.

ВПЧ 16 и 31 практически никогда не регрессируют.

Итак CIN I или LSIL – в большинстве случаев,

продуктивная или эписомальная стадия инфицирования ВПЧ.

CIN II, III или HSIL – интегративная или интросомальная стадии инфицирования ВПЧ.

Регуляция процесса деления (переход клетки из G1 в S фазу) нормальной эпителиальной клетки и при эписомальной инфекции ВПЧ

Нарушение регуляции клеточного деления при трансформирующей интросомальной инфекции ВПЧ

Избыточная экспрессия p16 высоко коррелирует с онкогенной трансформацией, вызванной персистирующим вирусом ВПЧ высокого риска (hrHPV).

В клетках эпителия, инфицированных трансформирующей hrHPV, онкопротеин вирусной ДНК E7 замыкает белок ретинобластомы, что нарушает образование комплекса pRb E2F. Это приводит к бесконтрольной пролиферации клеток эпителия, с вирусной ДНК, генетической нестабильности, гиперэкспрессии белка p16, которую выявляют при иммуноцитохимическом окрашивании жидкостных Пап-препаратов.

Таким образом, иммуноцитохимическое окрашивание на белок p16 позволяет:

Иммуноцитохимическое окрашивание на белок P16.

А-LSIL (CIN I) – слабоположительное окрашивание.

Б-HSIL (CIN II) – умеренное окрашивание.

В-HSIL (CIS) – резко положительное окрашивание.

Г – HSIL (CIS) – резко положительное окрашивание. (И.П.Шабалова, К.Т. Касоян.2016).

Роль иммуногистохимического окрашивания на белок p16 в выработке тактики ведения пациенток по результатам гистоморфологического исследования.

А. Использование иммуногистохимического окрашивания биопсийного материала на белок p16 с целью дифференциальной диагностики HSIL от не неопластических мимикрирующих процессов, таких как незрелая плоскоклеточная метаплазия, атрофическая метаплазия и репарация.

Иммуноцитохимический тест P16/Ki67 (CINtec Plus).

В последние годы большое внимание цитологов направлено на исследование диагностической значимости одновременного определения экспрессии белков р16 и Ki-67 в цитологических препаратах для идентификации плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени (HSIL) в Pap-тесте с диагнозом ASC-US (клетки плоского эпителия с атипией неясного значения, LSIL (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени) и ASC-H, при которых представляется затруднительным исключить HSIL. По результатам одного из самых значительных проспективном диагностическом исследовании, в которое вошло 27 000 женщин из разных стран (PALMS- Primary, ASC-US, LSIL Marker Study), были сделаны следующие выводы о диагностической значимости теста P16/Ki67:

(И.П.Шабалова, К.Т. Касоян.2016).

Взаимодействие ВПЧ с эпителиальной клеткой происходит по 2 основным сценариям:

Жидкостная цитология (ЖЦ) – стандартизированная технология приготовления цитологических препаратов из биологических жидкостей или специально приготовленной взвеси клеток любой локализации, в которых клеточный материал располагается монослоем на небольшом участке стекла.

Особенности и неоспоримые преимущества ЖЦ

Правила подготовки к проведению Пап-теста

Наилучшее время для Пап-теста: промежуток между 5-м и 22-м днями цикла. Если Вам предстоит Пап-тест, то в за 2 дня Вы не должны:

Техника взятия материала для проведения BD SurePath Пап-теста

Цитологическое заключение составляется в течение 3-х рабочий дней с интерпретацией результатов по системе Bethesda 2014 (TBS-2014)

Этапы роботизированной пробоподготовки и клеточного обогащения SurePath

Окрашивание мазков, приготовленных по технологии BD SurePath

Технология BD SurePath предусматривает единственный метод окрашивания мазков – по Папаниколау. Это метод полихромного окрашивания клеточной суспензии. По признанию всех специалистов, он является наилучшим для гинекологических препаратов. Окраска по Папаниколау обладает целым рядом преимуществ перед другими методами, которые делают её мировым стандартом окрашивания мазков при проведении Пап-теста:

Фундаментальные принципы системы Bethesda:

Терминология цитологического заключения Пап-теста должна быть:

Основные категории

Атипия плоского эпителия

Атипия железистого эпителия

Причины последнего пересмотра TBS в 2014 году

Доктор Риту Найар (в центре) – президент Американского общества цитопатологов, сформировала в 2014 году целевую группу, которая через интернет-ресурс принимала уточнения по терминологической системе от цитопатологов из 59 стран мира. Результатом совместных усилий стала TBS-2014 и 3-е издание атласа Бетезда, как основного документа, регламентирующего формирование цитологического заключения.

В настоящее время TBS-2014 рекомендована во всём мире, как наиболее оптимальная терминологическая классификация патологических изменений шейки матки, которая составляет основу формирования цитологического заключения.

Терминологическая система Бетезда – базис, на котором выстраиваются доказательные стратегии и алгоритмы цервикального скрининга и не только. Конференция Американского общества кольпоскопии и цервикльной патологии (ASCCP), состоявшаяся в 2001 году, имеет поистине историческое значение, поскольку, впервые был достигнут консенсус между категориями, сформированными на основе понимания биологии папилломавирусной инфекции, и клиническими походами по ведению пациенток с различными интраэпителиальными поражениями шейки матки. Под эгидой (ASCCP), с участием десятков организаций и медицинских сообществ, идёт непрерывный процесс разработки новых оптимальных стратегий цервикального скрининга, учитывающий опыт медико-биологических исследований в данной области. После 2001 года, алгоритмы менеджмента пересматривались дважды: в 2006 и 2012 годах.

Более того, на основе ключевых принципов терминологической системы цервикальной патологии, позднее стали формироваться стандартизированные цитологические классификации для описания патологии иных локализаций: система Бетезда для щитовидной железы 2010 года, поджелудочной железы и Парижская система интерпретации патологии уринарного тракта 2013 года. В соответствии со «стилем Бетезда», каждая диагностическая категория в этих системах описана с ориентировочным риском развития злокачественной патологии и рекомендациями по ведению пациентов. И, самое главное, что аналогичная двухуровневая терминологическая система для плоскоклеточных поражений LSIL и HSIL, используемая цитологическами классификациями, в настоящее время рекомендована ВОЗ и ACSSP, для гистоморфологических описаний ВПЧ-ассоциированных поражений нижнего аногенитального тракта (Stoler M. Et al, 2014).

Пункты, которые содержит цитологическое заключение по системе Бетесда 2014, приведены в таблице 1.

Специфические инфекционные агенты:

Другие: клетки эндометрия (у женщин в возрасте старше 45 лет).

Атипичные клетки железистого эпителия:

Атипичные клетки железистого эпителия: эндоцервикальные клетки/железистые клетки с подозрением на неоплазию (AGC favor neoplastic);

Эндоцервикальная аденокарцинома in situ (AIS). Аденокарцинома:

Другие злокачественные новообразования (указать какие).

Дополнительные тесты (Результаты исследования).

Указание использования компьютеризированной интерпретации препарата (если применялясь).

Особенности последней редакции TBS-2014

Глава 1. Оценка адекватности образца.

Чувствительность Пап-теста в значительной степени определяется качеством взятия материала и способом приготовления цитологического препарата. Поэтому в цитологическом отчете важно указать метод исследования (традиционный или жидкостной). Для каждого из них существуют строго определённые требования к количественному составу клеточных элементов плоского эпителия, цилиндрического и метаплазированного.

Критерии адекватности по системе Бетезда

Образец считают удовлетворительным для оценки если:

При отсутствии клеток ЗТ образец может быть признан адекватным для оценки, но с обязательным указанием, что в образце не представлены клетки цилиндрического или метаплазированного эпителия, что отразится на тактике ведения пациентки.

Неудовлетворительным образец считают в следующих ситуациях:

Рекомендации при неудовлетворительном образце:

Система Бетезда: Т-зона. Цитологическое резюме:

Алгоритм ведения пациенток с цитологическим заключением NILM, нет ЗТ.

Глава 2. TBS-2014 посвящена категории неопухолевых изменений NILM (негативные в отношении интраэпителиальных поражений и злокачественности) с указанием типа:

I.Неопухолевые клеточные изменения:

II. Реактивные изменения, связанные с:

А также указывают на наличие специфических инфекционных агентов:

NILM –это категория, в которую входят все случаи без признаков внутриэпителиальной неоплазии. И это не только абсолютная норма, но и образцы с различными доброкачественными изменениями, которые возникают по ряду причин, а именно: острое и хроническое воспаление, гормональные сдвиги, беременность, кормление грудью, изменения pH, использование контрацептивов, облучение и химиотерапия в лечебных протоколах. Среди неопухолевых доброкачественных процессов, на которые необходимо акцентировать внимание, выделяют следующие:

Плоскоклеточная метаплазия – защитная реакция замещения эндоцервикального эпителия на плоскоклеточный. Хроническая травма, чем бы она была ни вызвана (инфекция, воспаление и проч.) нарушает процесс дифференцировки стволовых клеток, коммитированных по пути развития эндоцервикального эпителия. Клетки метаплазированного эпителия накапливаются под муцин секретирующими железистыми, и выполняют роль защитного барьера между хронически воздействующим повреждающим фактором и подлежащими тканями. Морфологически метаплазированные клетки могут быть различных типов: от совсем незрелых парабазально подобных до высоко дифференцированных клеток промежуточного и поверхностного слоёв. В норме клетки метаплазированного эпителия встречаются в небольшом количестве. Если в препарате обнаруживается значительное количество как незрелых, так и зрелых клеток зоны трансформации – это косвенный признак ВПЧ-инфекции.

Кератоз (без признаков атипии) – проявления защитной реакции в виде ороговения верхних слоёв эпителия, которая возникает, как правило, в ответ на хроническое воспаление, в том числе, вызываемое низкими титрами ВПЧ, при отсутствии каких-либо признаков неоплазии. Считают, что кератоз – это вторая линия защиты эпителиальных клеток, после метаплазии, которая представляет собой первую реакцию в ответ на действие повреждающего фактора. Кератоз, паракератоз, гиперкератоз и дискератоз – это описательные термины, которые в прошлом использовались непоследовательно. Потому в последней редакции для описания выявленных доброкачественных изменений используется единый термин «кератоз». После метаплазии, хроническое воздействие повреждающего фактора приводит, как правило, к образованию в клетках кератогиалиновых гранул и последующему кератозу.

Критерии гиперкератоза: безъядерные клетки плоского эпителия поверхностных слоёв, полностью сохранившие клеточные контуры, но с пустыми пространствами на месте ядра, так называемыми «ядрами-призраками». Ранними признаками наступающего гиперкератоза являются клетки поверхностного эпителия с керато-гиалиновыми гранулами.

Критерии паракератоза: миниатюрные клетки поверхностных слоёв различной формы, с оранжевой или розовой цитоплазмой и маленькими пикнотичными ядрами. Ядерно-цитоплазматическое соотношение не нарушено, ядра округлые, с ровным контуром и напоминают по форме и размерам ядра соседних клеток. При обнаружении паракератозных клеток, необходимо полностью убедиться в отсутствии признаков ядерной атипии, в противном случае, при наличии плеоморфизма ядер, гиперхромазии и увеличенного ядерно-цитоплазматического соотношения, паракератоз интерпретируют, как ASC-US или ASC-H, или SIL. Для полной уверенности в интерпретации изменений, как NILM, следует провести ко-тестирование на ДНК ВПЧ.

Пример типичного паракератоза: маленький кластер миниатюрных клеток плоского эпителия с маленькими пикнотичными ядрами (ЖЦ).

Пример гиперкератоза: безъядерные полигональные клетки плоского эпителия (ЖЦ). (Pathology&Laboratory Medicine).

Трубная метаплазия – это метапластический феномен, при котором нормальные эндоцервикальные клетки замещаются эпителием фаллопиевых труб. Этот феномен часто обнаруживается в верхней части цервикального канала.

Критерии трубной метаплазии

Пример трубной метаплазии: полоска из цилиндрических реснитчатых клеток(ЖЦ).

Цилиндрические реснитчатые клетки, располагающиеся небольшими группами. Круглые или овальные ядра часто бывают гиперхромными и плеоморфными. Хроматин распределён равномерно, ядрышки, как правило не видны. Ядерно-цитоплазматическое соотношение может быть увеличенным. Наличие ресничек и терминальной полоски – это самый важный отличительный признак этих клеток.

Трубная метаплазия – это доброкачественный процесс, но его часто принимают и интерпретируют, как атипичные эндоцервикальные клетки. Это происходит из-за увеличенных гиперхромных ядер, наслаивающихся друг на друга. Следует обращать внимание на наличие ресничек и терминальной полоски – признаков, позволяющих убедиться в доброкачественном характере обнаруженных структур.

Атрофия

Атрофия – это физиологический возрастной феномен, обусловленный снижением гормональной стимуляции, которая приводит к истончению эпителиального слоя, состоящего исключительно из незрелых базально/парабазальных клеток.

Необходимо помнить, что атрофия может сочетаться с неоплазией, поэтому, просматривая препарат необходимо обращать внимание на морфологические признаки, свойственные клеточной атипии. «Атрофические» изменения могут сохраняться в течение нескольких недель после родов и других состояний, сопровождающихся снижением уровней эстрогена и прогестерона.

Атрофия с воспалением. Характерен фон препарата: дегенеративные изменения парабазальных клеток и полиморфноядерных нейтрофилов (ЖЦ).

В сложных случаях реактивно-репаративных изменений в клетках парабазального эпителия, иммуноцитохимическое окрашивание на белок р16 позволяет установить доброкачественную природу выявленных изменений.

Изменения, связанные с беременностью

В течение беременности в цитологических препаратах отмечают изменения, которые напоминают неопластические процессы. Это объясняется изменением гормонального фона, который приводит к неполному созреванию эпителия. Доминирующим клоном клеток во время беременности являются промежуточные клетки. Они напоминают лодочку и называются навикулярными клетками. Во время беременности отмечают феномен Ариас-Стеллы. Он представляет собой доброкачественный процесс, в который вовлечены клетки железистого эпителия (эндоцервикальные и эндометриальные). Критерии феномена:

Цитологические изменения во время беременности настолько напоминают неоплазию, что без анамнестических данных, невозможно сделать корректное заключение по Пап-мазку. Всегда отмечают реактивные изменения и плоскоклеточную метаплазию. Из-за повышенного содержания в промежуточном эпителии гликогена, навикулярные клетки напоминают койлоциты, однако, просветление в навикулярных клетках диффузное и определяется в большинстве, если не во всех клетках. Но самое главное, в навикулярных клетках нет ядерной атипии, присущей койлоцитам. Реактивно-репаративные изменения железистого эпителия всегда отмечают во время беременности. Децидуальные клетки можно ошибочно интерпретировать как ASC-US или LSIL при наличии обильной цитоплазмы или, как ASC-H либо HSIL при высоком ядерно-цитоплазматическом соотношении. Кроме того, палочки Додерлейна могут вызватьвыраженный цитолиз, что ещё более затрудняет интерпретацию цитологической картины. Таким образом, Пап-тест, проведенный во время беременности и в период до 6 недель после родов, может быть интерпретирован, как интраэпителиальные поражения высокой степени злокачественности и повлечь за собой необоснованные лечебно-диагностические процедуры. На данном слайде представлен мазок женщины после родов: цитологическая картина практически полностью представлена парабазальными и промежуточными клетками плоского эпителия.

Реактивно-репаративные процессы, возникающие в эпителиальных клетках в ответ на воздействие различных факторов инфекционной и неинфекционой природы, проявляют себя дегенерацией и выраженной пролиферацией, которые часто сопровождают друг друга и мимикрируют под атипию и неопластические процесс: увеличены ядра клеток, часто выявляют перинуклеарное гало, отчётливо контурируют ядрышки, увеличивается количество парабазальных клеток, эндоцервикальные клетки увеличены в размерах с хромоцентрами в ядрах и вакуолями в цитоплазме. В ряде случаев дифференциальная диагностика между репарацией и интраэпителиальными поражениями разной степени выраженности бывает весьма затруднительной, что является причиной отнесения таких образцов в категорию ASC—US – атипии неясного значения, предполагающей дополнительное дообследование, как правило, дорогостоящее. Поэтому, с целью выработки оптимальной стратегии в отношении ASC-US (кольпоскопия, ВПЧ-тестирование или консервативное лечение) в 1997 под эгидой Национального Института Рака в США было проведено клиническое исследование ASC-US/LSIL (ALTS). В результатом ALTS было сделано заключение, что hr—HPV тестирование является самым оправданным, во всех отношениях, диагностическим подходом для тактики ведения пациенток с цитологическим заключением ASC-US (R. Nayar, David C. Wilbur.2015). Репаративные изменения, представленные на данном слайде, характеризуются наличием пластов цилиндрического и незрелого метаплазированного эпителия с увеличенными ядрами, отчётливыми ядрышками или хромоцентрами, что является признаком выраженной пролиферативной активности в эпителиальных клетках.

Глава 3. TBS-2014 посвящена вопросу о необходимости указания в цитологическом заключении на наличие доброкачественных эндометриальных клеток у женщин старше 45 лет.

В постменопаузе отслоившиеся клетки эндометрия могут свидетельствовать о наличии неопластических процессов в данной локализации. В первой редакции TBS 1988 года необходимость указания наличия эксфолиативных эндометриальных клеток в цитограмме была рекомендована для всех женщин в постменопаузе. Поскольку не всегда лаборатория располагает точными сведениями о менопаузальном статусе, и желая максимально охватить прицельным наблюдением как можно больше пациенток этой возрастной категории, специалисты ACSSP предложили во второй редакции системы 2001 года, обращать внимание клиницистов на наличие доброкачественных клеток эндометрия у женщин старше 40 лет. Это привело к трёхкратному увеличению количества цитологических заключений «NILM. Эндометриальные клетки» и неоправданным процедурам дополнительного обследования эндометрия. При этом существенно снизился предиктивный уровень показателя эндометриальная гиперплазия/карцинома в сравнении с периодом до 2001 года. Пересмотр данных литературы и результаты клинических исследований, привели к изменения в данной категории. В соответствии с TBS-2014 года, в цитологическом отчёте необходимо делать указание на доброкачественные клетки эндометрия исключительно для женщин старше 45 лет (R. Nayar, David C. Wilbur.2015).

Глава 4. Эпителиальная атипия плоского эпителия. Клетки плоского эпителия с атипией неясного значения. (ASC).

В категорию ASC входят все случаи интраэпителиальных изменений, которые по качественным и/или количественным цитоморфологическим характеристикам не возможно отнести к LSIL или HSIL. В соответствии с критериями TBS-2014, в данной категории выделяют две группы клеток с атипией:

Категория ASC-US предполагает наличие клеточных изменений, более выраженных, чем реактивные, но по качеству или количеству, недостаточных для постановки LSIL. По данным различных исследований, в 40-50% случаев обнаруживают ДНК HR-HPV, а причина остальных цитоморфологических заключений, как ASC-US – реативно-репаративные процессы, присутствие специфического инфекционного агента, применение ВМС, атрофия, инфицированность ВПЧ низкого онкогенного риска, либо остаётся неизвестной. Однако, при интерпретации выявленных изменений, используя данные анамнеза и клинического осмотра, по возможности и данные пересмотра предыдущих исследований, а также ВПЧ-тестирования, следует помнить, что в 10-20% случаев ASC-US гистоморфологическое исследование даёт заключение HSIL. Hr-HPV тестирование является основным дифференциально диагностическим подходом для тактики ведения пациенток с цитологическим заключением ASC-US (R. Nayar, David C. Wilbur.2015). Обнаружение у пациентки любого возраста hr-HPV и цитоморфологических изменений, соответствующих критериям атипии неясного значения, позволяет поставить диагноз ASC-US или LSIL. При наличии указаний в цитологическом заключении на атипичную репарацию, вызванную воспалительным процессом, повторный Пап-тест назначают не раньше, чем через 2 месяца после окончания противовоспалительного лечения (И.П. Шабалова, К.Т. Касоян, 2016).

Цитоморфологические критерии ASC-US (прежде всего, обращают на себя внимание самые минимальные изменения ядра «подозрительной» клетки, в сравнении с окружающими её нормальными):

На данном слайде представлен кластер атипичных клеток, отнесённых к категории ASC-US. Клетки полиморфны по форме, размерам, ядерной гиперхромазии. Оксифильная цитоплазма клеток позволяет предположить HPV, однако классических койлоцитов в данном кластере нет.

Данная категория предполагает наличие всех убедительных цитоморфологических признаков LSIL в препарате, а также тех, которые подозрительны, но не совсем достаточны для заключения о наличии интраэпителиальных поражений высокой степени злокачественности (HSIL).

Цитоморфологические критерии:

При обнаружении резко выраженных изменений в структуре ядра (гиперхромия, высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, неровный контур), предпочтительным считают заключение HSIL. Цитологический диагноз ASC-H, не зависимо от результатов hr-HPV-тестирования, является показанием для проведения кольпоскопии. В практике цитологических исследований существует три основных ситуации, при которых устанавливают диагноз ASC-H:

Наибольшие проблемы возникают при необходимости дифференциальной диагностики незрелой плоскоклеточной метаплазии, а также трубной метаплазии от «метапластического» типа HSIL (Duggan et al.2006). В данной ситуации проводят hr-HPV-тестирование и иммуноцитохимическое окрашивание на p16/Ki67.

На данном слайде представлен цитологический образец ASC-H в метаплазированных клетках. Последующая биопсия установила диагноз HSIL – интраэпителиального поражения высокой степени злокачественности.

Риски для категории ASC-US/ASC-H развития HSIL в течение 5 лет.

На основании представленных рисков развития интраэпителиальных поражений высокой степени злокачественности (HSIL), специалистами ASCCP в 2012 году были разработаны алгоритмы ведения пациенток для всех категорий, в том числе и при атипии неясного значения. Основной принцип, положенный в основу всех алгоритмов при цервикальном скрининге – соответствие менеджмента риску. При этом Пап-тест специалисты рассматривают, как основную меру или эталон принятия решений.

Глава 5. Атипия плоского эпителия. LSIL/HSIL

Двухуровневая система разделения атипии плоского эпителия составляет основу терминологической системы Бетезда, которая полностью отражает биологию вирусно-эпителиальных взаимодействий. Поражения низкой степени злокачественности (LSIL) представляют собой продуктивную, транзиентную, эписомальную форму ВПЧ-обусловленных изменений плоского эпителия. Если продукты трансляции вируса (ранние и поздние гены) нарушают экспрессию крайне консервативных у млекопитающих генов (онкогенов, генов-ингибиторов опухолевого роста, генов-блокаторов апоптоза), возникает принципиально иная форма ВПЧ-ассоциированных изменений – интросомальная, интегрированная, которая морфологически проявляет себя поражениями плоского эпителия высокой степени злокачественности (HSIL). Основной целью цервикального скрининга

LSIL &CIN I & слабая дисплазия):

Продукция вируса & Транзиентная инфекция & Койлоцитарная атипия

Цитоморфологическую LSIL основу составляют инфицированные клетки с койлоцитарной атипией.

Койлоциты – клетки плоского эпителия, содержащие в ядре и цитоплазме вирусные частицы, репликация которых, приводит к характерным цитоморфологическим изменениям, свойственным койлоцитарной атипии. Они вызваны цитопатогенным действием вируса, которое приводит к некрозу ядра и цитополазмы.

Койлоцитарная атипия является одним из важнейших прямых признаков ВПЧ-инфицирования эпителия шейки матки.

Критерии:

HSIL & CIN II, CIN III, CIS & умеренная дисплазия, тяжёлая дисплазия, cr in situ. HPV E6/E7 экспрессия & риск инвазивного рака.

Терминологическая система Бетезда объединяет все типы дисплазий после категории CIN I в единую группу атипий плоского эпителия высокой степени злокачественности (HSIL), которые представляют собой интегрированную, инрососмальную форму ВПЧ-ассоциированных поражений. Принципиально важной и наиболее значимой частью цитологической практики является дифференциальная диагностика LSIL и HSIL, которая полностью опирается на чётко определённые цитоморфологические критерии. На первый план выступают все признаки незавершённого клеточного созревания.

Критерии HSIL:

Четыре наиболее частых морфологических типа HSIL

Дисплазия с ороговением: клетки с ярко выраженной атипией, с признаками ороговения цитоплазмы (оранжевые клетки при окраске по Папаниколау) располагаются в пластах, с наслаивающимися гиперхромными ядрами. Опухолевый диатез отсутствует, что отличает эту форму HSIL от инвазивного рака. Но, с другой стороны, гипер- и паракератоз-косвенные признаки ВПЧ-инфекции, могут протекать без признаков клеточной атипии, что затрудняет дифференциальную диагностику Данной формы HSIL.

Мелкие клетки с резким дискариозом: ядра атипичных клеток чуть больше, чем у лимфоцита. Клетки располагаются разрозненно или в гиперхромных пластах, в которых достаточно трудно определимы границы между ними. Цитоплазма почти не определяется т.к. ядро занимает практически 100% клеточного объёма. Дифференциальную диагностику проводят с фолликулярным цервицитом, эндометриальным клетками и незрелой метаплазией, нейроэндокринной карциномой.

HSIL в незрелых метаплазированных клетках: клетки преимущественно располагаются по одиночке, в отличие от незрелых метаплазированных клеток, образующих небольшие пласты. Как известно, ядерно-цитоплазматическое соотношение в нормальных незрелых метаплазированных клетках приближается к 50%. Дифференциальная диагностика должна опираться на признаки атипии: аномальное распределение хроматина, неровность ядерной мембраны, плеоморфность ядер в пластах, гиперхромию ядер и гранулярный хроматин. Цитоплазма плотная, с чёткими границами, вакуолизирована.

HSIL в атрофических мазках: гиперхромные парабазальные пласты клеток, лежащие на фоне воспаления и аутолиза – это общие морфологические черты HSIL и атрофии. Для дифференциальной диагностики необходимо опираться на следующие признаки: внимание должны привлекать отдельно лежащие популяции клеток с признаками дискариоза. При наличии атрофического вагинита, при котором клетки могут быть увеличены и несколько атипичны, рекомендовано проведение короткого курса местной терапии эстрогенами и последующее котестирование, включающее цитологическое исслеование и ВПЧ-тестом.

ЖЦ. HSIL (CIN III). Дисплазия с ороговением.

ЖЦ. HSIL (CIN III). Мелкие клетки с резким дискариозом

ЖЦ. HSIL в метаплазированных клетках.

Глава 6. Атипия железистого эпителия (AGC).

Внедрение в практику Пап-теста жидкостных технологий приготовления препаратов, а также использование цитощёток Cervex-Brush Combi, захватывающих одновременно экто-эндоцервикс и зону трансформации, позволило существенно улучшить цитологическую диагностику патологии железистого эпителия, относительная доля которого в последние два десятилетия существенно возросла. (R. Nayar, David C. Wilbur.2015.).

Аденокарциномы соствляют 5-10% от всех неоплазм шейки матки. Гистологически выделяют три типа: эндоцервикальная, эндометриальная и светлоклеточная аденокарциномы. Эндоцервикальная аденокарцинома – самый распространённый и наиболее легко распознаваемый при цитологическом обследовании тип. Довольно часто она сочетается с плоскоклеточной карциномой, что свидетельствует об общности этих процессов по этиологии и патогенезу. Таким образом, наряду с плоскоклеточными неоплазмами, являются ВПЧ-ассоциированными злокачественными новообразованиями шейки матки. Достаточно долго аденокарцинома может не проявлять себя клинически, без изменений шейки матки. Цитологически выделяют три степени градации аденокарциномы, в зависимости от степени дифференцировки опухолевых клеток: высоко-, средне, и низкодифференцированная. Чем меньше дифференцировка, тем меньше злокачественные клетки напоминают нормальный эндоцервикальный эпителий.

В системе Бетезда выделена категория атипичных клеток железистого эпителия (AGC). Этот цитологический диагноз устанавливают если клеточная (ядерная) атипия превышает признаки реактивно-воспалительных изменений, но не является очевидной для постановки диагноза аденокарциномы.

Атипичные клетки железистого эпителия:

Атипичные клетки железистого эпителия: эндоцервикальные клетки/железистые клетки с подозрением на неоплазию (AGC favor neoplastic);

Эндоцервикальная аденокарцинома in situ (AIS);

без дополнительного уточнения (БДУ).

Критерии AGC:

Цитологически признаки AIS и инвазивной аденокарциномы.

Если HPV-тест (-) – скрининг в соответствии с возрастом.

Если HPV-тест (+) – кольпоскопия.

Из книги «Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей». Под редакцией академика РФМН Г.Т. Сухих и профессора В.Н. Прилепской. 3-е издание, переработанное и дополненное. М.: МЕДпресс-информ, 2012.

Из книги «Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей». Под редакцией академика РФМН Г.Т. Сухих и профессора В.Н. Прилепской. 3-е издание, переработанное и дополненное. М.: МЕДпресс-информ, 2012.

Из книги «Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей». Под редакцией академика РФМН Г.Т. Сухих и профессора В.Н. Прилепской. 3-е издание, переработанное и дополненное. М.: МЕДпресс-информ, 2012.

Из книги «Профилактика рака шейки матки. Руководство для врачей». Под редакцией академика РФМН Г.Т. Сухих и профессора В.Н. Прилепской. 3-е издание, переработанное и дополненное. М.: МЕДпресс-информ, 2012.

Для получения профессиональной консультации обращайтесь к гинекологам нашей клиники.

Источник