Гормон выделяемый во время сна ночью
Что происходит с гормонами, пока вы спите
Город засыпает, просыпаются гормоны. Вы задумывались, что происходит с ними, пока мы спим?
Все начинается с вечера: мелатонин влияет на сонливость и бодрствование. Это наши биочасы или цикл сна-бодрствования. Он высвобождается с темнотой и сообщает, что пора спать.
Альдостерон и антидиуретический гормон помогают контролировать мочеиспускание во сне. У детей, когда гормональная система еще развивается, ночное недержание частично зависит от их низких уровней.
Сон помогает сбалансировать аппетит, поддерживая оптимальный уровень грелина и лептина. Когда мы спим меньше, чем обычно, то можем почувствовать желание есть больше.
Кортизол падает перед сном и повышается ночью, достигая пика непосредственно перед пробуждением. Это действует как сигнал к пробуждению. Вместе с инсулином они побуждают нас завтракать и готовят к дневному стрессу.
Если мы спим меньше, чем нужно, пролактин может снизиться. Это отражается на иммунитете и концентрации, возбуждает желание есть углеводы.
Когда мы путешествуем со сменой часовых поясов, цикл сна и бодрствования требует времени, чтобы приспособиться к новым обстоятельствам. Поэтому повышенный уровень кортизола и чувство голода могут возникать в любое время дня.
Гормоны, например, окситоцин и кортизол, могут влиять на содержание наших снов.
У женщин гормоны зависят от фазы цикла. Незадолго до менструации падает прогестерон. Ненадолго теряется контроль температуры, что может уменьшить количество «быстрого» сна, когда происходит большинство наших снов.
У женщин с тяжелым ПМС снижается мелатонин перед менструацией. Это может вызвать плохой сон, в том числе, ночные пробуждения или дневную сонливость.
Изменения уровня гормонов также способствуют нарушению сна во время беременности. Повышенный прогестерон может вызвать дневную сонливость, особенно в первом триместре. Высокие эстроген и прогестерон может вызвать отек носа и храп.
Во время менопаузы низкий эстроген вызывает нестабильную температуру тела и повышение адреналина. Сну на пользу это не идет.
Нужно ли пить мелатонин, если не можете заснуть?
Убедительных доказательств нет. Более того, не доказана эффективность доп.приема мелатонина у вахтовиков и тех, кто работает сменным графиком. ⠀
Единственное более и менее доказанное действие мелатонина было при джетлагах, когда вы прилетели в другой часовой пояс. При этом, чем восточнее перелет, тем сильнее джетлаг. ⠀
Еще мелатонин может помочь слепым людям, чтобы организму было проще понять, когда день, а когда ночь. ⠀
Если вы решили попробовать мелатонин на себе, то не стоит принимать более 6 мг в сутки. Пока известно, что препараты мелатонина не вызывают привыкания, однако неизвестны риски долгосрочного приема.
Гормон выделяемый во время сна ночью
Треть жизни человек проводит во сне и это полезно!
Возможно не всем известно, что делает для нашего организма сон, но, каждый знает, что слишком долгое его отсутствие ухудшает самочувствие, настроение, а хороший ночной сон заряжает бодростью и желанием двигаться навстречу новому дню.
Медленная фаза продолжается около 75% от всего времени сна и состоит из трех стадий — N1, N2 и N3.
Стадия N2 (сон средней глубины или поверхностный сон) характеризуется более глубоким сном. Частота сердечных сокращений и частота дыхания продолжают замедляться, мышцы становятся более расслабленными, движение глаз прекращается, температура тела снижается. Эта стадия обычно самая продолжительная из всех стадий сна.
Стадия N3-4 (стадия глубокого и наиболее глубокого сна) играет важную роль в том, чтобы после сна человек почувствовал себя бодрым. Сердцебиение, дыхание и активность мозговых волн достигают самого низкого уровня, мышцы расслабляются максимально. Разбудить человека в этот момент трудно. При пробуждении он некоторое время дезориентирован. Сначала этот этап более продолжителен, но в течение ночи его продолжительность уменьшается.
Фаза быстрого сна REM наступает примерно через 90 минут после засыпания. Как следует из названия, глаза двигаются довольно быстро. Частота дыхания, частота сердечных сокращений и артериальное давление увеличиваются.
Во время быстрого сна мы видим сны.
Продолжительность каждого цикла быстрого сна увеличивается с течением ночи. Многочисленные исследования также связывают быстрый сон с консолидацией памяти (процесс преобразования кратковременных воспоминаний в долговременные). Продолжительность стадии быстрого сна уменьшается с возрастом, в результате чего больше времени занимают стадии быстрого сна. Проснувшись в этот момент человек помнит и может детально рассказать сновидение.
Эти этапы повторяются циклически в течение ночи до момента пробуждения.
Адаптироваться к смене дня и ночи помогают циркадные ритмы
Как они работают?
Свет проникает в глаза (даже через закрытые веки во время сна), стимулируя сигнал передаваемый сетчаткой в головной мозг.
Сон необходим
Недостаток сна сказывается не только на настроении.
Человек с дефицитом сна более подвержен следующим заболеваниям:
Про мелатонин
Исследования показывают, что мелатонин имеет отношение не только ко сну.
Гормон сна снижает выработку цитокинов, вызывающих воспаление, является антиоксидантом, нейтрализующим клетки свободных радикалов и ограничивающим окислительный стресс и повреждения, которые способствуют воспалению. Как антиоксидант, мелатонин также может помочь при расстройствах мозга, таких как болезнь Паркинсона, сердечных заболеваниях, таких как аритмия.
Секреция мелатонина подавляется светом.
В этом смысле хороши шторы блэкаут, чтобы не отвлекали фонари, машины за окном, убрать телефон,отключить сигналы уведомлений, выключить телевизор, ночник, свет в коридоре, любую подсветку.
С возрастом выработка мелатонина снижается.
Мелатонин доступен в виде добавок, обычно в виде таблеток или капсул. Большинство добавок мелатонина производятся в лаборатории.
Мелатонин может немного сократить время, необходимое для засыпания, улучшить симптомы смены часовых поясов, но может вызвать дневную сонливость.
Люди обычно используют мелатонин при расстройствах сна, таких как бессонница и при нарушении сна во время смены часовых поясов.
Самостоятельно принимать мелатонин не стоит, необходимо обратиться к врачу чтобы обсудить возможные противопоказания, исключить аллергическую реакцию и уточнить взаимодействие с другими лекарствами. Кратковременное использование добавок мелатонина вероятно безопасно для большинства людей, но информации о долгосрочной безопасности добавок мелатонина нет.
Кому сколько спать?
По обновленным данным Национального фонда сна (США), молодые люди (возраст 18-25 лет) и взрослые (возраст 26-64 лет) должны спать от 7 до 9 часов, но не менее 6 часов и не более 10 часов (для взрослых) или 11 часов (для молодых людей). Пожилые люди (65 лет и старше) должны спать от 7 до 8 часов, но не менее 5 или более 9 часов.
Детям и подросткам требуется значительно больше сна:
Что еще нужно для полноценного сна
Мелатонин: гормон сна и долгой жизни
Мелатонин – это естественный гормон, который мозг выделяет в ответ на изменение освещения. Он помогает регулировать внутренние часы организма, сигнализируя о том, что пора ложиться спать.
Согласно растущему количеству исследований, гормон сна также может помочь в борьбе с симптомами менопаузы, облегчить боль и укрепить здоровье сердца и иммунитет.
Что такое мелатонин: функции гормона
Мелатонин вырабатывается организмом естественным образом, но на него могут негативно влиять алкоголь, кофеин и курение, а также работа в ночную смену.
Уровни мелатонина повышаются и понижаются в течение дня и ночи, достигая максимальных значений вечером и падая до минимальных значений утром. Этот суточный биоритм мелатонина тесно связан с 24-часовым циклом света и темноты. Это ключевая причина того, почему источники света ночью могут нарушить сон и в результате навредить здоровью.
Как работает мелатонин?
Производство мелатонина в организме запускается темнотой и подавляется светом. Мозг получает сигналы через сетчатку глаза, которые затем передаются по зрительному нерву на главные биочасы мозга, суперхиазматическое ядро (SCN). Эти биочасы контролируют поток мелатонина и других гормонов, а также множество других физиологических процессов.
В темноте SCN дает разрешение шишковидной железе увеличить выработку мелатонина. Как правило, уровень мелатонина начинает значительно повышаться около 21:00 и достигает пика в ночные часы, прежде чем упасть до очень низкого уровня незадолго до рассвета. Мелатонин остается низким в дневное время, когда другие гормоны повышаются, чтобы помочь сохранить концентрацию, энергию и бдительность в течение дня.
Продолжительность производства мелатонина меняется в течение года: более короткие дневные периоды производства мелатонина летом, когда дни длиннее, и более длительные периоды зимой, когда ночи длиннее.
Производство мелатонина снижается с возрастом, что может способствовать увеличению проблем со сном, а также приводит к общему старению и уязвимости к болезням.
Как мелатонин действует на организм: польза для здоровья
На сегодняшний день известны и доказаны как минимум несколько полезных эффектов гормона сна для здоровья.
Устранение проблем со сном. Безусловно, это самое известное применение мелатонина, поскольку он благотворно влияет на циркадные ритмы организма. Ради избавления от бессонницы его часто назначают в виде препаратов, которые являются альтернативой более мощным фармацевтическим снотворным, вызывающим нежелательные побочные эффекты и зависимость. Это особенно полезно для тех, чьи биоритмы нарушены. Например, для вахтовых рабочих или часто летающих самолетами путешественников.
Облегчение менопаузы. Добавки мелатонина помогают улучшить сон у женщин в период менопаузы, а также могут помочь облегчить некоторые другие общие симптомы климакса. В исследовании, опубликованном в 2001 году, женщины в менопаузе в возрасте от 42 до 62 получали добавки мелатонина ежедневно. В течение 6 месяцев у большинства женщин улучшилось настроение, и а признаки депрессии наблюдались у минимального количества.
Предупреждение онкологии. Согласно различным исследованиям, низкий уровень мелатонина может быть связан с повышенным риском рака груди. Исследования, проведенные на животных и in vitro с человеческими клетками, показали, что мелатонин может подавлять производство и рост клеток рака груди. В исследовании, опубликованном в 2014 году, сделан вывод о том, что мелатонин имеет потенциал для лечения рака груди.
Кроме того, исследования показали, что у мужчин, страдающих раком простаты, уровень мелатонина ниже, чем у здоровых мужчин. В 2001 году были опубликованы данные, которые продемонстрировали, что мелатонин может значительно подавлять рост и пролиферацию раковых клеток.
Изучайте тонкости антивозрастной медицины из любой точки мира. Для удобства врачей мы создали обучающую онлайн-платформу Anti-Age Expert: Здесь последовательно выкладываются лекции наших образовательных программ, к которым открыт доступ 24/7. Врачи могут изучать материалы необходимое количество раз, задавать вопросы и обсуждать интересные клинические случаи с коллегами в специальных чатах
Сохранение здоровья сердца. Наблюдения ученых показывают, что в отношении здоровья сердечно-сосудистой системы мелатонин обладает как антиоксидантным, так и противовоспалительным действием. В частности, он может помочь снизить уровень холестерина и артериальное давление, которые являются основными факторами риска сердечных заболеваний.
Укрепление иммунной системы. Поскольку мелатонин обладает мощным антиоксидантным действием, он действительно может помочь укрепить иммунную систему организма и защитить его от болезней. В исследовании, опубликованном в 2013 году, мелатонин назван «иммунным буфером» из-за того, как он стимулирует иммунную систему. Исследователи также обнаружили, что он может снимать воспаление, вызванное интенсивным иммунным ответом.
Облегчение боли при фибромиалгии. Согласно исследованиям, мелатонин также может облегчить болезненные симптомы фибромиалгии, которые включают широко распространенную и длительную боль в мышцах и тканях. Кроме того, этот гормон снижает проявление мигрени и хронической головной боли.
Применение при проблемах развития у детей. Мелатонин также может помочь в лечении детей с различными нарушениями развития, включая расстройства аутистического спектра и синдром дефицита внимания.
В обзоре, опубликованном в 2011 году, были проанализированы результаты 35 исследований, касающихся влияния мелатонина на расстройства аутистического спектра, включая синдром Аспергера и синдром Ретта. Как выяснилось, добавление мелатонина было связано с улучшением сна и коррекцией поведения.
Защита мозга. Считается, что мелатонин может играть важную роль в защите от когнитивных нарушений и нейродегенеративных заболеваний, которые возникают с возрастом. Как антиоксидант, мелатонин может защищать клетки от окислительного повреждения, которое считается основным фактором возрастных когнитивных проблем и нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и другие. Мелатонин действует как мощный антиоксидант в мозге, а также может оказывать защитное действие на нервные клетки, помогая отсрочить или предотвратить когнитивные нарушения и потерю памяти.
Наше понимание мелатонина быстро расширяется, поскольку исследователи продолжают изучать, как гормон работает в организме, как он способствует здоровью и защите от болезней и как может использоваться в качестве терапевтического лечения.
Влияние мелатонина на процессы старения
Старение связано со снижением иммунной функции (иммуностарением), что, как известно, коррелирует с увеличением заболеваемости раком, инфекционными и дегенеративными заболеваниями.
Циркуляция мелатонина уменьшается с возрастом, и в последние годы большое внимание уделяется его иммуномодулирующему эффекту. Предположительно, мелатонин регулирует иммунную функцию, воздействуя на иммунно-опиоидную сеть и регулируя уровни внутриклеточного глутатиона.
Мелатонин имеет потенциальную терапевтическую ценность для усиления иммунной функции у пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом.
Получайте знания, основанные на доказательной медицине из первых уст ведущих мировых специалистов. В рамках Модульной Школы Anti-Age Expert каждый месяц проходят очные двухдневные семинары, где раскрываются тонкости anti-age медицины для врачей более 25 специальностей
Краткие выводы
“Гормон сна” также может помочь в борьбе с симптомами менопаузы, эффективен он и в укреплении здоровья сердца и иммунитета.
Производство мелатонина снижается с возрастом, что может способствовать увеличению проблем со сном, а также приводит к общему старению и уязвимости к болезням.
Мелатонин имеет потенциальную терапевтическую ценность для усиления иммунной функции у пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом.
Список использованной литературы
Доктор Сон: что такое гормоны сна и как они влияют на нас (мнение эксперта)
Как известно, регулятором практически всех процессов в организме являются гормоны. Это же касается и нашего крепкого сна — благодаря выработке определенных гормонов вы засыпаем и можем восстанавливаться после насыщенного дня. Мы решили выяснить у профессионального эксперта, почему же так важно ложиться спать до полуночи, что происходит в организме в это время, какие гормоны вырабатываются и как они влияют на наше состояние в течение всего дня.
Мнение эксперта
Интересный факт: процесс выработки начинается примерно с восьми вечера, а пик его концентрации (порядка 70%) приходится на период после полуночи и до четырех часов утра.
Второй гормон, который оказывает существенное влияние на наш сон, кортизол — гормон стресса. За счет него мы пробуждаемся, своего пика он достигает как раз ранним утром после трех часов. И кажется, что все максимально понятно, но представьте, что вы уснули как раз в районе 2–3 часов ночи, мелатонина у вас выработалось мало, а кортизол уже начинает продуцироваться по расписанию, но, учитывая, что вы не успели выспаться и, вероятнее всего, будете в таком случае спать до 9–10 утра, выработка кортизола все это время не будет прекращаться. Если вы живете в таком режиме регулярно, то депрессии и стресса не избежать.
Соматотропин (гормон роста и сжигания жира) — еще один немаловажный гормон, 70% которого вырабатывается именно во время сна, пик его выработки происходит в те же интервалы, что и у мелатонина: приблизительно с полуночи до 2–3 часов. Именно он помогает эффективно сжигать жир и худеть во сне. Поэтому, если у вас стоит проблема сброса веса, нужно обращать внимание на режим сна, возможно, именно этого гормона вам не хватает для грамотного похудения.
Известный нам серотонин выполняет роль «включателя и будильника» нашего организма. Ночью этот гормон продуцируется в мозге и достигает своего максимума в промежутке с шести до восьми часов утра. Далее его уровень постепенно понижается. Серотонин отвечает за хорошее настроение, бодрость и сытость. Поэтому если вы мало спали ночью, то серотонина в организме не хватает. Вот почему после бессонной ночи мы чувствуем себя разбитыми, недовольными и плюс постоянно хотим что-то съесть.
Вы наверняка замечали, что вечером руки так и тянутся к холодильнику, а глаза — к любимому сериалу. Причем такое желание почему-то не возникает утром. Все дело в дофамине — гормоне удовольствия. Он вырабатывается в течение всего дня, и если работа других гормонов (например, лептинов) нарушена и происходит недостаток «дневных удовольствий», вечером наша чувствительность к дофамину становится высокой и нас начинает тянуть к вечерним развлечениям, сладостям, активностям и так далее — из-за этого происходят недосыпание и сбой в работе гормонов.
Чтобы высыпаться и чувствовать бодрость и прилив сил с самого раннего утра, следует соблюдать гигиену сна. Во-первых, старайтесь ложиться спать до полуночи — конечно же, мы понимаем, что с нашим активным ритмом жизни это крайне непросто, но стоит лишь начать, и вы заметите большую разницу в вашем самочувствии.
Создавайте все условия для выработки мелатонина: после восьми вечера приглушите свет, а перед сном плотно зашторивайте занавески и выключите вообще все источники света, чтобы в комнате была полная темнота. Да, даже едва уловимый свет от часов (зарядного устройства) тоже надо убрать. Также попробуйте начать использовать ночную бьюти-маску из шелка — она поможет заблокировать свет, а ее натуральный материал отлично подходит для нежной кожи вокруг глаз.
Еще один полезный вариант, который способствует выработке гормонов серотонина, дофамина и эндорфинов — специальное утяжеленное одеяло с наполнителем из стеклянных микрогранул, создающее ощущение «материнских объятий». Тем самым вы быстрее расслабитесь, успокоитесь и крепко уснете.
Крайне важно, чтобы ваша подушка обеспечивала правильное положение шеи во время ночного отдыха. Особенно удобно использовать анатомическую бьюти-подушку со специальным валиком поддержки шеи. Специфика такого валика заключается в том, что он повторяет рельеф шейно-воротниковой зоны и дает возможность спать в разных позах не только с пользой для шеи, но и с максимальным комфортом. Высота валика увеличивается от центра к краям для правильного положения шеи в позах на спине и боку. Вместе с этим вы получаете и приятный бонус для кожи — специальные выемки по краям защищают нежную кожу лица от растягивания и сдавливания во время сна на боку. Поэтому можно не бояться морщин сна, утренней отечности и не выбирать между «полезно для шеи» и «хорошо для кожи».
Также, чтобы правильно и комфортно спать, не следует употреблять пищу минимум за 2–3 часа до сна и пить сладкие газированные или алкогольные напитки, которые станут причиной отечности.
А утром при пробуждении возьмите в привычку выпивать большой стакан простой очищенной воды (в холодное время года лучше теплой и с лимоном) — так вы запустите процесс работы организма после ночного отдыха и настроите его на правильное функционирование в течение дня.
Источник фотографий: архив пресс-служб, кадры из мультфильма «Холодное сердце»
Гормон выделяемый во время сна ночью
Н.Н. ЗЫБИНА, О.В. ТИХОМИРОВА
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург
Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) – вещество, открытое американским дерматологом А. Лернером. В организме позвоночных животных небольшие количества мелатонина выделяются сетчаткой глаз и значительные – некоторыми клетками слизистой кишечника, но главным источником системного мелатонина является эпифиз. Мелатонин синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана. Ритм его секреции эпифизом носит четко выраженный циркадианный характер. Уровень указанного гормона в крови начинает повышаться в вечернее время, совпадая с уменьшением уровня освещенности, достигает максимума в середине ночи (в 2–3 часа), затем прогрессивно уменьшается к утру. В дневное время секреция мелатонина остается на очень низком уровне. Циркадианный ритм выработки мелатонина эпифизом задается супрахиазматическим ядром таламуса (СХЯ) в зависимости от уровня освещенности 1.
Мелатонин выполняет функцию химического переносчика информации из циркадианного водителя ритма. Центральные мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2 сосредоточены преимущественно в СХЯ, в котором мелатонин действует по принципу обратной негативной связи. Кроме того, наличие МТ1 и МТ2 рецепторов в сосудах, адипоцитах, печени, поджелудочной железе определяет функции мелатонина в регуляции цикла сон-бодрствование и синхронизации наступления сна с изменением метаболических процессов и функционирования внутренних органов. Нарушение циркадианного ритма синтеза мелатонина приводит к развитию десинхроноза, который проявляется в рассогласовании суточных ритмов в работе различных функциональных систем и развитию целого ряда заболеваний.
В среднем, в организме взрослого человека синтезируется за день около 30 мг мелатонина. В крови человека более 80% циркулирующего мелатонина имеет эпифизарное происхождение. Период полужизни мелатонина в организме человека составляет, по разным данным, от 30 до 50 минут. Инактивация мелатонина происходит главным образом в печени, где под воздействием системы микросомальных окислительных ферментов он превращается в 6-оксимелатонин. Большая часть окисленного мелатонина выводится с мочой и калом в виде сульфатного конъюгата 6-сульфатоксимелатонина (6-оксиМТ).
В настоящее время в клинической лабораторной диагностике существуют методы с аналитическими характеристиками, позволяющими определять как содержания мелатонина в плазме и слюне, так и его производного 6-оксиМТ в моче. Вследствие выраженных почасовых колебаний уровня мелатонина в крови и быстром распаде мелатонина (период полувыведения не более 50 минут), объективная оценка содержания мелатонина возможна только при постановке катетера и многократном в течение суток заборе крови, что не может быть рекомендовано для широкого применения в клинической практике. В связи с этим наиболее широко в настоящее время применяется оценка содержания основного метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина в моче. Учитывая выраженную зависимость синтеза мелатонина от времени суток, принято оценивать концентрацию или экскрецию 6-оксиМТ отдельно в ночной и дневной порциях мочи.
Стандартизация преаналитического этапа определения метаболитов мелатонина в моче должна стать обязательной процедурой при использовании этого теста в диагностических целях. Данные об экскреции 6-СОМТ могут стать основанием для определения дополнительных показаний к назначению мелатонина при лечении инсомнии и других заболеваний. В оценке метаболизма мелатонина в клинической практике кроме уровня ночной экскреции его метаболитов важным может оказаться уровень дневной, ночной и вечерней экскреции и соотношение этих параметров.
Сложность в интерпретации полученных данных по экскреции мелатонина у пациентов связана с большим разбросом индивидуальных значений. Выраженные индивидуальные колебания уровня мелатонина среди здоровых испытуемых связывают с вариабельностью размеров шишковидной железы. Данные аутопсии выявили значительную вариабельность размеров шишковидной железы, достигающую 20-кратных различий между индивидуумами [3]. Такие же, значительные колебания в уровне секреции мелатонина отмечались многими исследователями у здоровых испытуемых 4. Исследование соотношения размеров шишковидной железы у 122 мужчин в возрасте 75 ± 2,2 лет с помощь МРТ и количеством 6-оксиМТ в утренней порции мочи выявило сильную корреляцию объема паренхимы с уровнем 6-оксиМТ, при значительной вариабельности как объема паренхимы (от 65 до 503 мм 3 ), так и концентрации мелатонина в утренней порции мочи (21 ± 16 нг/мл) [6]. Зависимости между секрецией мелатонина и наличием кист или кальцификатов в шишковидной железе выявлено не было. Единственным значимым для синтеза мелатонина явился объем паренхимы, состоящий из активных пинеалоцитов. В другом исследовании была выявлена значимая связь между объемом паренхимы и количеством 6-оксиМТ в суточной моче [7]. Важным выводом этих исследований явилось доказательство связи уровня секреции мелатонина с объемом паренхимы, а не объемом всей шишковидной железы, которая может включать как кисты, так и кальцификаты. Эта зависимость осталась значимой после исключения влияния возраста, наличия инсомнии, индекса массы тела.
Факторы, определяющие снижение синтеза мелатонина эпифизом
Возраст. Синтез мелатонина шишковидной железой быстро нарастает после рождения ребенка, достигая максимума к 2-4 годам. Резкое снижение синтеза мелатонина происходит в пубертатном периоде и затем отмечается медленное прогрессивное снижение синтеза мелатонина в течение жизни (рис. 1). Прогрессивное снижение синтеза мелатонина при нормальном старении связывают с уменьшением объема функционально активной шишковидной железы в связи с ее кальцифицированием, дегенерацией супрахиазматического ядра, гормональными перестройками в организме. Отмечается преимущественное снижение синтеза ночного мелатонина с достаточно большими индивидуальными колебаниями.
Рис. 1. Снижение синтеза мелатонина с возрастом
( Цит по Journal of anti-aging medicine; Pierpaoli W; 2(4):343-348 (1999)
Вредные привычки. Снижение уровня мелатонина выявлено у активных курильщиков [8]. Употребление алкоголя также снижает синтез мелатонина и вызывает нарушения сна [9].
Лекарственные средства. Многие лекарственные средства, широко используемые в современной медицине, значительно снижают синтез эндогенного мелатонина. В этот перечень входят бета-блокаторы [10, 11], бензодиазепины [12], нестероидные противовоспалительные средства [13,14]. Наиболее значимым для секреции мелатонина является прием бета-блокаторов, которые вызывают снижение секреции мелатонина до 50%. Именно снижение синтеза мелатонина является одной из важнейших причин развития инсомнии при приеме этих лекарственных средств.
Освещенность. Другим важным фактором, определяющим снижение синтеза мелатонина эпифизом является освещенность. При сохранении даже незначительного внешнего освещения в вечернее и ночное время (включенный компьютер, огни наружной рекламы, ночник) секреция мелатонина эпифизом будет нарушена. Оценка концентрации мелатонина в крови во время сна у здоровых волонтеров показала снижение синтеза мелатонина более чем на 50% при сне с сохраненным светом, по сравнению со сном в темноте. Выявлена также значимая разница в синтезе мелатонина в зависимости от интенсивности освещенности комнаты перед сном [15].
Характерная для современной жизни искусственная иллюминация в ночное время тормозит синтез эндогенного мелатонина. По данным многочисленных исследований прогрессивное увеличение освещенности в ночное время наносит серьезную угрозу здоровью жителям Земли. Нарушение циркадианной динамики синтеза мелатонина, связанное с освещенностью и работой в ночное время проявляется десинхронозами, которые повышают риск развития различных соматических, нейродегенеративных заболеваний и рака [1, 16].
Расстройства цикла «сон-бодрствование». Расстройства цикла «сон-бодрствование» включают синдром задержки фазы сна, синдром опережающей фазы сна, расстройство цикла «сон-бодрствование» при сменной работе и при смене часовых поясов (jet lag). Мелатонин играет ведущую роль в лечение этих расстройств сна.
Синдром задержки фазы сна – при этом расстройстве привычное время сна задерживается по отношению к желаемому и принятому в социальной среде не менее чем на 2 часа, что определяется по жалобам пациента на невозможность заснуть и трудности при пробуждении в желаемое или назначенное время суток. Позднее засыпание сопровождается мучительным утренним пробуждением и сонливостью в первую половину дня. Распространенность данного состояния максимальна среди подростков и составляет 7-16 %. Показана роль генетических факторов в развитии этого синдрома. Характерным является сдвиг синтеза эндогенного мелатонина на более позднее, чем в норме время. Лечение этого синдрома включает прием мелатонина за час до желаемого сна и использование фототерапии при пробуждении.
Синдром опережающей фазы сна – при этом нарушении привычное время сна наступает раньше, чем желаемое или принятое в социальной среде не менее чем на 2 часа, что определяется по жалобам пациента на сильную тягу ко сну в вечернее время и раннее окончательное пробуждение. Распространенность этого синдрома не превышает 1 % среди лиц среднего возраста. В лечении синдрома опережающей фазы сна используется хронотерапевтический подход.
Расстройство цикла «сон-бодрствование» при сменной работе – состояние, характеризующееся симптомами инсомнии и дневной сонливости, возникающее в связи со сменным графиком труда. Проявления расстройства зависят от графика труда. Необходимо соблюдать рекомендации по гигиене сна и организовывать максимально возможную продолжительность сна в условиях сменной работы. Медикаментозная терапия включает использование мелатонина при необходимости спать в дневное время, фототерапию и психостимуляторы для уменьшения сонливости при необходимости работать в ночное время.
Расстройство цикла «сон-бодрствование» при смене часовых поясов (jet lag) – это состояние, проявляющееся инсомнией, избыточной дневной сонливостью и нарушением дневного функционирования которые возникли при быстром перемещении через 2 и более часовых поясов. Причиной развития расстройства является возникшее несоответствие деятельности внутреннего пейсмейкера с локальным временем. Выраженность возникающего после перелета дискомфорта зависит от направления перелета, возраста, хронотипа. При перелете в восточном направлении возникают трудности засыпания, при перелете в западном направлении возникает необходимость ложиться спать позже, что переносится легче. Обычно симптомы держатся не более 2-3 дней, пока происходит адаптация к новому часовому поясу. При недостаточной адаптации к новым условиям рекомендуется использование Z-гипнотиков. Другим средством, облегчающим фазовый сдвиг, является мелатонин.
Заболевания, при которых доказана эффективность лечения мелатонином
Нейродегенерация и мелатонин. Многочисленные нейродегенеративные заболевания, среди которых наибольшее внимание приковано к болезни Паркинсона (БП) и болезни Альцгеймера (БА), сопровождаются различными нарушениями сна. Более того, дефицит сна имеет существенное значение для прогрессирования деменции, так как дренажная функция и удаление продуктов обмена из головного мозга, в том числе амилоида, происходит преимущественно во сне [24]. Прогрессирование нейродегенеративных заболеваний связано также с окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий. Наличие у мелатонина выраженных антиоксидантных свойств, а также способности избирательно накапливаться в мембранах митохондрий, нормализуя их работу, рассматривается как ведущий механизм нейропротективного действия мелатонина при болезни Альцгеймера [25]. Исследования по изучению секреции мелатонина при БА малочисленны и свидетельствуют об отсутствии корреляции между БА, нарушением сна и уровнем секреции 6-оксиМТ [26]. В тоже время показано, что длительный (1-4 месяца) прием мелатонина в дозах от 3 до 9 мг способствует нормализации сна и имеет потенциальное положительное влияние на когнитивные функции при болезни Альцгеймера [27, 28].
Отдельного упоминания заслуживает нарушение сна в виде нарушения поведения в фазу быстрого сна. Расстройство поведения в фазу быстрого сна (РПБС) проявляется различной двигательной и речевой активностью. Двигательная активность варьирует от отдельных вздрагиваний до сложных агрессивных форм поведения с толканием, хватанием предметов, что может приводить к травматизации, как самого пациента, так и партнера по постели. Двигательная активность часто сопровождается речевой продукцией. В отличие от снохождения пациенты не покидают кровать, глаза их закрыты. Эпизоды возникают преимущественно во второй половине ночи, во время быстрого сна и характер двигательной и речевой продукции отражает характер сновидений.
Распространенность РПБС в популяции составляет 1-2 %, возникает преимущественно в возрасте старше 50 лет. Выделяют идиопатическое РПБС, и вторичное, развивающиеся у пациентов с синуклеинопатиями (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), аутоиммунными заболеваниями (нарколепсия, лимбический энцефалит), с очаговыми поражениями ствола мозга (инсульт, рассеянный склероз), при абстиненции и отмене ряда психотропных средств (антихолинергических и серотонинергических). Так как почти у всех пациентов с идиопатическим РПБС в дальнейшем развивается нейродегенеративное заболевание, эта категория РПБС тоже может быть отнесена к вторичным.
Препаратом выбора является клоназепам в дозе 0,5 – 2,0 мг за 30 минут до сна (уровень А). Клоназепам значительно снижает двигательную активность и травматизм, связанный с РПБС. Ограничениями для использования являются наличие деменции, нарушений походки и синдрома обструктивного апноэ сна, так как клоназепам будет усиливать эти проявления.
Мелатонин в дозе 3-12 мг может быть использован для лечения РПБС (уровень В). Его эффективность в контроле как первичного, так и ассоциированного с синуклеинопатиями РПБС меньше, чем у клоназепама, но больше, чем у других используемых средств. Мелатонин может быть препаратом выбора при лечении РПБС у пациентов с когнитивными расстройствами, нарушениями походки и синдромом обструктивного апноэ сна [29]. Мелатонин может назначаться как изолированно, так и в сочетании с клоназепамом.
Инсомния и мелатонин. Инсомния — повторные нарушения инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, случающиеся, несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна, и проявляющиеся нарушением дневной деятельности разного вида. Нарушения сна наряду с головными болями и дорсалгиями являются наиболее частыми жалобами при обращении к неврологу. По данным эпидемиологии, инсомния встречается у 28–45 % популяции и в половине случаев является важной проблемой требующей лечения. При этом 1,5–3 % популяции постоянно и 25–29 % эпизодически принимают снотворные препараты.
Наступление сна и его отдельных стадий связано с деятельностью сложной сети нервных структур, которая функционирует с помощью различных нейромедиаторных систем, среди которых важную роль отводят мелатонину. Эти представления позволяют предположить возможный дефицит эндогенного мелатонина у пациентов с инсомнией и обосновывают назначение экзогенного мелатонина.
В настоящее время имеется большое количество исследований свидетельствующих об эффективности использования мелатонина с целью улучшения качества и эффективности сна. Эффективность препаратов мелатонина при инсомнии подтверждена как в зарубежных, так и в отечественных исследованиях 31. Показано, что длительное применение не сопровождается снижением эффективности или развитием серьезных нежелательных явлений [34]. Проведение мета-анализа клинических испытаний применения экзогенного мелатонина [35] доказало его эффективность в лечении инсомнии. Были получены данные о значимом снижении времени наступления сна у пациентов с первичными расстройствами сна, получавшими экзогенный мелатонин по сравнению с группой плацебо.
Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике / Спб.: Изд-во «Система». 2007. 40 с.
Ковальзон В.М. Основы сомнологии: Физиология и нейрохимия цикла «бодрствование — сон» / М.: БИНОМ., Лаборатория знаний. 2012. 239 с.
Hasegawa A., Ohtsubo K., Mori W. Pineal gland in old age; quantitative and qualitative morphological study of 168 human autopsy cases // Brain Res. 1987. Vol.409. №2. P. 343–349.
Arendt J. Melatonin and human rhythms // Chronobiol Int. 2006. Vol.23. № 1–2. P. 21–37.
Bergiannaki J.D., Soldatos C.R., Paparrigopoulos T.J. et al. Low and high melatonin excretors among healthy individuals // J Pineal Res. 1995. Vol.18. № 3. P. 159–164.
Kunz D., Schmitz S., Mahlberg R. et al. A new concept for melatonin deficit: on pineal calcification and melatonin excretion // Neuropsychopharmacology. 1999. Vol. 21. № 6. P. 765–772.
Ozguner F., Koyu A., Cesur G. Active smoking causes oxidative stress and decreases blood melatonin levels // Toxicol Ind Health. 2005. Vol. 21. № 1-2. P. 21–26.
Kuhlwein E., Hauger R.L., Irwin M.R. Abnormal nocturnal melatonin secretion and disordered sleep in abstinent alcoholics // Biol Psychiatry. 2003. Vol.54. № 12. P. 1437–1443.
Cowen P.J., Bevan J.S., Gosden B., Elliott S.A. Treatment with beta-adrenoceptor blockers reduces plasma melatonin concentration // Br J Clin Pharmacol. 1985; Vol. 19. № 2. P. 258–260.
Rommel T., Demisch L. Influence of chronic beta-adrenoreceptor blocker treatment on melatonin secretion and sleep quality in patients with essential hypertension // J Neural Transm Gen Sect. 1994. Vol. 95. № 1. P. 39–48.
McIntyre I.M., Burrows G.D., Norman T.R. Suppression of plasma melatonin by a single dose of the benzodiazepine alprazolam in humans // Biol Psychiatry. 1988 Vol. 24. № 1. P. 108–112.
Murphy P.J., Badia P., Myers B.L. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect normal sleep patterns in humans // Physiol Behav. 1994. Vol. 55. № 6. P. 1063–1066.
Surrall K, Smith J.A., Bird H., Okala B. et al. Effect of ibuprofen and indomethacin on human plasma melatonin // J Pharm Pharmacol. 1987. Vol. 39. № 10. P. 840–843.
Gooley J.J., Chamberlain K., Smith K.A. et al. Exposure to room light before bedtime suppresses melatonin onset and shortens melatonin duration in humans // J Clin Endocrinol Metab. 2011. Vol.96. № 3. P. 463–472.
Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A. et al. Light at night, chronodisruption, melatonin suppression, and cancer risk: a review // Crit Rev Oncog. 2007. Vol. 13 P. 303-328.
Możdżan M., Możdżan M., Chałubiński M. The effect of melatonin on circadian blood pressure in patients with type 2 diabetes and essential hypertension // Arch Med Sci. 2014. Vol. 29. № 4. P. 669-675.
Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Дефицит мелатонина, ожирение и инсулинорезистентность: очевидные и неочевидные взаимосвязи // Вопросы диетологии. 2017. Т. 7. № 2. С. 23–32.
Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A.et al. Melatonin as antioxidant, geroprotector and anticarcinogen // Biochim Biophys Acta. 2006; Vol. 1757. № 5-6. P. 73-89.
Mazzoccoli G., Carughi S., De Cata A. et al. Melatonin and cortisol serum levels in lung cancer patients at different stages of disease // Med Sci Monit. 2005. №11. P. 284-288.
Lissoni P., Paolorossi F., Ardizzoia A. et al. A randomized study of chemotherapy with cisplatin plus etoposide versus chemoendocrine therapy with cisplatin, etoposide and the pineal hormone melatonin as a first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer patients in a poor clinical state // J Pineal Res. 1997. Vol. 23. P. 15-19.
Lissoni P. Biochemotherapy with standard chemotherapies plus the pineal hormone melatonin in the treatment of advanced solid neoplasms // Pathol Biol (Paris). 2007. Vol. 55. P. 201-204.
Leon J., Acuna-Castroviejo D., Escames G. Et al. Melatonin mitigates mitochondrial malfunction // J. Pineal Res. 2005. Vol. 38. P. 1–9.
Luboshitzky R., Shen-Orr Z., Tzischichinsky O. Et al. Actigraphic sleep-wake patterns and urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in patients with Alzheimer’s disease // Chronobiol Int. 2001 Vol. 18. №3. P. 513-524.
Cardinali D.P., Vigo D. E., Olivar N. et al. Melatonin Therapy in Patients with Alzheimer’s Disease // Antioxidants (Basel) 2014. Vol. 3. № 2. P. 245–277.
Hughes R.J., Sack R.L., Lewy A.J. The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in clinical trial of melatonin replacement // Sleep. 1998. Vol. 21. P. 52– 68.
Leger D., Laudon M., Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin exretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy // Am j med. 2004. Vol. 116 № 2. P. 91– 95.
Ellis C. M., Lemmens G., Parkes D. Melatonin and insomnia // J. Sleep Res. 1996. Vol. 5. P. 61–65.
Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н. с соавт. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 9. С. 26–31.
Andersen L.P., Gögenur I., Rosenberg J., Reiter R.J. The Safety of melatonin in humans // Clin. Drug Investig. 2016. Vol. 36. № 3. Р. 169–175.
Ferracioli-Oda E., Qawasmi A., Bloch M.H. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders // PLoS One. 2013. Vol. 8. № 5. ID e63773.
Leger D., Laudon M., Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin excretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy // Am. J. Med. 2004. Vol.116. P. 91 – 95.
Attenburrow, M.E.J. Dowling B.A., Sharpley P.J. et al. Case-study of evening melatonin concentration in primary insomnia // Brit med j. 1996. Vol. 312. P. 1263 – 1264.
Тихомирова О.В., Бутырина Е.В., Зыбина Н.Н.. Фролова М.Ю. Оценка экскреции основного метаболита мелатонина в диагностике психофизиологической инсомнии / Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2013. №3. С. 46 – 52.
Lushington, K., Lack L., Kennaway D.J. et al. 6-Sulfatoxymelatonin excretion and self-reported sleep in good sleeping controls and 55-80-year-old insomniacs // J sleep res. 1998. Vol. 7. P. 75 – 83.
Lushington, K. Dawson D., Kennaway D.J. et al. The relationship between 6-sulphatoxymelatonin and polysomnographic sleep in good sleeping controls and wake maintence insomniacs, aged 55-80 years // J sleep res. 1999. Vol. 8. P. 57 – 64.
Hajak, G., Rodenbeck A., Staedt J. et al. Nocturnal plasma melatonin excretion in patients suffering from chronic primary insomnia // J. pineal res. 1995. Vol. 19. P. 116 – 122.
Тихомирова Ольга Викторовна
Заведующий отделом клинической неврологии и медицины сна
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург
Нарушение секреции мелатонина и эффективность заместительной терапии при расстройствах сна
Н.Н. ЗЫБИНА, О.В. ТИХОМИРОВА
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург
Гормон шишковидной железы мелатонин является предметом интенсивных исследований в связи с его многофункциональностью и широким терапевтическим потенциалом. В обзоре представлены данные о зависимости синтеза эндогенного мелатонина от времени суток, возраста, размеров шишковидной железы, освещенности, приема бета-блокаторов и ряда других медикаментов. Обсуждаются результаты исследований по нарушению секреции и эффективности использования экзогенного мелатонина при расстройствах цикла сон-бодрствование, инсомнии, нейродегенерации, сахарном диабете, онкологических заболеваниях.
Мелатонин, экскреция 6-сульфатоксимелатонина, терапия, нарушения сна
Melatonin Parasecretion and Replacement Therapy Efficacy at Sleep Disturbances
N.N. ZYBINA, О.V. TIKHOMIROVA
Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, EMERCOM of Russia, Saint-Petersburg
Melatonin, pineal gland hormone, is a subject of active studies due to its multifunctional performance and wide therapeutic potential. The review presents data on dependence of endogenous melatonin synthesis on the time of day, age, pineal gland size, lighting conditions, administration of beta-blockers and a number of other medications. The article discusses the results of studies on parasecretion and efficacy of exogenous melatonin use at sleep-wake cycle disturbances, insomnia, neurodegeneration, diabetes mellitus and oncological diseases.
Key words: Melatonin, 6-Sulfatoxymelatonin excretion, therapy, sleep disorders.
Нарушение секреции мелатонина и эффективность заместительной терапии при расстройствах сна
Н.Н. ЗЫБИНА, О.В. ТИХОМИРОВА
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург
Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) – вещество, открытое американским дерматологом А. Лернером. В организме позвоночных животных небольшие количества мелатонина выделяются сетчаткой глаз и значительные – некоторыми клетками слизистой кишечника, но главным источником системного мелатонина является эпифиз. Мелатонин синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана. Ритм его секреции эпифизом носит четко выраженный циркадианный характер. Уровень указанного гормона в крови начинает повышаться в вечернее время, совпадая с уменьшением уровня освещенности, достигает максимума в середине ночи (в 2–3 часа), затем прогрессивно уменьшается к утру. В дневное время секреция мелатонина остается на очень низком уровне. Циркадианный ритм выработки мелатонина эпифизом задается супрахиазматическим ядром таламуса (СХЯ) в зависимости от уровня освещенности 2.
Мелатонин выполняет функцию химического переносчика информации из циркадианного водителя ритма. Центральные мелатониновые рецепторы МТ1 и МТ2 сосредоточены преимущественно в СХЯ, в котором мелатонин действует по принципу обратной негативной связи. Кроме того, наличие МТ1 и МТ2 рецепторов в сосудах, адипоцитах, печени, поджелудочной железе определяет функции мелатонина в регуляции цикла сон-бодрствование и синхронизации наступления сна с изменением метаболических процессов и функционирования внутренних органов. Нарушение циркадианного ритма синтеза мелатонина приводит к развитию десинхроноза, который проявляется в рассогласовании суточных ритмов в работе различных функциональных систем и развитию целого ряда заболеваний.
В среднем, в организме взрослого человека синтезируется за день около 30 мг мелатонина. В крови человека более 80% циркулирующего мелатонина имеет эпифизарное происхождение. Период полужизни мелатонина в организме человека составляет, по разным данным, от 30 до 50 минут. Инактивация мелатонина происходит главным образом в печени, где под воздействием системы микросомальных окислительных ферментов он превращается в 6-оксимелатонин. Большая часть окисленного мелатонина выводится с мочой и калом в виде сульфатного конъюгата 6-сульфатоксимелатонина (6-оксиМТ).
В настоящее время в клинической лабораторной диагностике существуют методы с аналитическими характеристиками, позволяющими определять как содержания мелатонина в плазме и слюне, так и его производного 6-оксиМТ в моче. Вследствие выраженных почасовых колебаний уровня мелатонина в крови и быстром распаде мелатонина (период полувыведения не более 50 минут), объективная оценка содержания мелатонина возможна только при постановке катетера и многократном в течение суток заборе крови, что не может быть рекомендовано для широкого применения в клинической практике. В связи с этим наиболее широко в настоящее время применяется оценка содержания основного метаболита мелатонина 6-сульфатоксимелатонина в моче. Учитывая выраженную зависимость синтеза мелатонина от времени суток, принято оценивать концентрацию или экскрецию 6-оксиМТ отдельно в ночной и дневной порциях мочи.
Стандартизация преаналитического этапа определения метаболитов мелатонина в моче должна стать обязательной процедурой при использовании этого теста в диагностических целях. Данные об экскреции 6-СОМТ могут стать основанием для определения дополнительных показаний к назначению мелатонина при лечении инсомнии и других заболеваний. В оценке метаболизма мелатонина в клинической практике кроме уровня ночной экскреции его метаболитов важным может оказаться уровень дневной, ночной и вечерней экскреции и соотношение этих параметров.
Сложность в интерпретации полученных данных по экскреции мелатонина у пациентов связана с большим разбросом индивидуальных значений. Выраженные индивидуальные колебания уровня мелатонина среди здоровых испытуемых связывают с вариабельностью размеров шишковидной железы. Данные аутопсии выявили значительную вариабельность размеров шишковидной железы, достигающую 20-кратных различий между индивидуумами [3]. Такие же, значительные колебания в уровне секреции мелатонина отмечались многими исследователями у здоровых испытуемых 4. Исследование соотношения размеров шишковидной железы у 122 мужчин в возрасте 75 ± 2,2 лет с помощь МРТ и количеством 6-оксиМТ в утренней порции мочи выявило сильную корреляцию объема паренхимы с уровнем 6-оксиМТ, при значительной вариабельности как объема паренхимы (от 65 до 503 мм 3 ), так и концентрации мелатонина в утренней порции мочи (21 ± 16 нг/мл) [6]. Зависимости между секрецией мелатонина и наличием кист или кальцификатов в шишковидной железе выявлено не было. Единственным значимым для синтеза мелатонина явился объем паренхимы, состоящий из активных пинеалоцитов. В другом исследовании была выявлена значимая связь между объемом паренхимы и количеством 6-оксиМТ в суточной моче [7]. Важным выводом этих исследований явилось доказательство связи уровня секреции мелатонина с объемом паренхимы, а не объемом всей шишковидной железы, которая может включать как кисты, так и кальцификаты. Эта зависимость осталась значимой после исключения влияния возраста, наличия инсомнии, индекса массы тела.
Факторы, определяющие снижение синтеза мелатонина эпифизом
Возраст. Синтез мелатонина шишковидной железой быстро нарастает после рождения ребенка, достигая максимума к 2-4 годам. Резкое снижение синтеза мелатонина происходит в пубертатном периоде и затем отмечается медленное прогрессивное снижение синтеза мелатонина в течение жизни (рис. 1). Прогрессивное снижение синтеза мелатонина при нормальном старении связывают с уменьшением объема функционально активной шишковидной железы в связи с ее кальцифицированием, дегенерацией супрахиазматического ядра, гормональными перестройками в организме. Отмечается преимущественное снижение синтеза ночного мелатонина с достаточно большими индивидуальными колебаниями.
Рис. 1. Снижение синтеза мелатонина с возрастом
( Цит по Journal of anti-aging medicine; Pierpaoli W; 2(4):343-348 (1999)
Вредные привычки. Снижение уровня мелатонина выявлено у активных курильщиков [8]. Употребление алкоголя также снижает синтез мелатонина и вызывает нарушения сна [9].
Лекарственные средства. Многие лекарственные средства, широко используемые в современной медицине, значительно снижают синтез эндогенного мелатонина. В этот перечень входят бета-блокаторы [10, 11], бензодиазепины [12], нестероидные противовоспалительные средства [13,14]. Наиболее значимым для секреции мелатонина является прием бета-блокаторов, которые вызывают снижение секреции мелатонина до 50%. Именно снижение синтеза мелатонина является одной из важнейших причин развития инсомнии при приеме этих лекарственных средств.
Освещенность. Другим важным фактором, определяющим снижение синтеза мелатонина эпифизом является освещенность. При сохранении даже незначительного внешнего освещения в вечернее и ночное время (включенный компьютер, огни наружной рекламы, ночник) секреция мелатонина эпифизом будет нарушена. Оценка концентрации мелатонина в крови во время сна у здоровых волонтеров показала снижение синтеза мелатонина более чем на 50% при сне с сохраненным светом, по сравнению со сном в темноте. Выявлена также значимая разница в синтезе мелатонина в зависимости от интенсивности освещенности комнаты перед сном [15].
Характерная для современной жизни искусственная иллюминация в ночное время тормозит синтез эндогенного мелатонина. По данным многочисленных исследований прогрессивное увеличение освещенности в ночное время наносит серьезную угрозу здоровью жителям Земли. Нарушение циркадианной динамики синтеза мелатонина, связанное с освещенностью и работой в ночное время проявляется десинхронозами, которые повышают риск развития различных соматических, нейродегенеративных заболеваний и рака [1, 16].
Расстройства цикла «сон-бодрствование». Расстройства цикла «сон-бодрствование» включают синдром задержки фазы сна, синдром опережающей фазы сна, расстройство цикла «сон-бодрствование» при сменной работе и при смене часовых поясов (jet lag). Мелатонин играет ведущую роль в лечение этих расстройств сна.
Синдром задержки фазы сна – при этом расстройстве привычное время сна задерживается по отношению к желаемому и принятому в социальной среде не менее чем на 2 часа, что определяется по жалобам пациента на невозможность заснуть и трудности при пробуждении в желаемое или назначенное время суток. Позднее засыпание сопровождается мучительным утренним пробуждением и сонливостью в первую половину дня. Распространенность данного состояния максимальна среди подростков и составляет 7-16 %. Показана роль генетических факторов в развитии этого синдрома. Характерным является сдвиг синтеза эндогенного мелатонина на более позднее, чем в норме время. Лечение этого синдрома включает прием мелатонина за час до желаемого сна и использование фототерапии при пробуждении.
Синдром опережающей фазы сна – при этом нарушении привычное время сна наступает раньше, чем желаемое или принятое в социальной среде не менее чем на 2 часа, что определяется по жалобам пациента на сильную тягу ко сну в вечернее время и раннее окончательное пробуждение. Распространенность этого синдрома не превышает 1 % среди лиц среднего возраста. В лечении синдрома опережающей фазы сна используется хронотерапевтический подход.
Расстройство цикла «сон-бодрствование» при сменной работе – состояние, характеризующееся симптомами инсомнии и дневной сонливости, возникающее в связи со сменным графиком труда. Проявления расстройства зависят от графика труда. Необходимо соблюдать рекомендации по гигиене сна и организовывать максимально возможную продолжительность сна в условиях сменной работы. Медикаментозная терапия включает использование мелатонина при необходимости спать в дневное время, фототерапию и психостимуляторы для уменьшения сонливости при необходимости работать в ночное время.
Расстройство цикла «сон-бодрствование» при смене часовых поясов (jet lag) – это состояние, проявляющееся инсомнией, избыточной дневной сонливостью и нарушением дневного функционирования которые возникли при быстром перемещении через 2 и более часовых поясов. Причиной развития расстройства является возникшее несоответствие деятельности внутреннего пейсмейкера с локальным временем. Выраженность возникающего после перелета дискомфорта зависит от направления перелета, возраста, хронотипа. При перелете в восточном направлении возникают трудности засыпания, при перелете в западном направлении возникает необходимость ложиться спать позже, что переносится легче. Обычно симптомы держатся не более 2-3 дней, пока происходит адаптация к новому часовому поясу. При недостаточной адаптации к новым условиям рекомендуется использование Z-гипнотиков. Другим средством, облегчающим фазовый сдвиг, является мелатонин.
Заболевания, при которых доказана эффективность лечения мелатонином
Нейродегенерация и мелатонин. Многочисленные нейродегенеративные заболевания, среди которых наибольшее внимание приковано к болезни Паркинсона (БП) и болезни Альцгеймера (БА), сопровождаются различными нарушениями сна. Более того, дефицит сна имеет существенное значение для прогрессирования деменции, так как дренажная функция и удаление продуктов обмена из головного мозга, в том числе амилоида, происходит преимущественно во сне [24]. Прогрессирование нейродегенеративных заболеваний связано также с окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий. Наличие у мелатонина выраженных антиоксидантных свойств, а также способности избирательно накапливаться в мембранах митохондрий, нормализуя их работу, рассматривается как ведущий механизм нейропротективного действия мелатонина при болезни Альцгеймера [25]. Исследования по изучению секреции мелатонина при БА малочисленны и свидетельствуют об отсутствии корреляции между БА, нарушением сна и уровнем секреции 6-оксиМТ [26]. В тоже время показано, что длительный (1-4 месяца) прием мелатонина в дозах от 3 до 9 мг способствует нормализации сна и имеет потенциальное положительное влияние на когнитивные функции при болезни Альцгеймера [27, 28].
Отдельного упоминания заслуживает нарушение сна в виде нарушения поведения в фазу быстрого сна. Расстройство поведения в фазу быстрого сна (РПБС) проявляется различной двигательной и речевой активностью. Двигательная активность варьирует от отдельных вздрагиваний до сложных агрессивных форм поведения с толканием, хватанием предметов, что может приводить к травматизации, как самого пациента, так и партнера по постели. Двигательная активность часто сопровождается речевой продукцией. В отличие от снохождения пациенты не покидают кровать, глаза их закрыты. Эпизоды возникают преимущественно во второй половине ночи, во время быстрого сна и характер двигательной и речевой продукции отражает характер сновидений.
Распространенность РПБС в популяции составляет 1-2 %, возникает преимущественно в возрасте старше 50 лет. Выделяют идиопатическое РПБС, и вторичное, развивающиеся у пациентов с синуклеинопатиями (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), аутоиммунными заболеваниями (нарколепсия, лимбический энцефалит), с очаговыми поражениями ствола мозга (инсульт, рассеянный склероз), при абстиненции и отмене ряда психотропных средств (антихолинергических и серотонинергических). Так как почти у всех пациентов с идиопатическим РПБС в дальнейшем развивается нейродегенеративное заболевание, эта категория РПБС тоже может быть отнесена к вторичным.
Препаратом выбора является клоназепам в дозе 0,5 – 2,0 мг за 30 минут до сна (уровень А). Клоназепам значительно снижает двигательную активность и травматизм, связанный с РПБС. Ограничениями для использования являются наличие деменции, нарушений походки и синдрома обструктивного апноэ сна, так как клоназепам будет усиливать эти проявления.
Мелатонин в дозе 3-12 мг может быть использован для лечения РПБС (уровень В). Его эффективность в контроле как первичного, так и ассоциированного с синуклеинопатиями РПБС меньше, чем у клоназепама, но больше, чем у других используемых средств. Мелатонин может быть препаратом выбора при лечении РПБС у пациентов с когнитивными расстройствами, нарушениями походки и синдромом обструктивного апноэ сна [29]. Мелатонин может назначаться как изолированно, так и в сочетании с клоназепамом.
Инсомния и мелатонин. Инсомния — повторные нарушения инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, случающиеся, несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна, и проявляющиеся нарушением дневной деятельности разного вида. Нарушения сна наряду с головными болями и дорсалгиями являются наиболее частыми жалобами при обращении к неврологу. По данным эпидемиологии, инсомния встречается у 28–45 % популяции и в половине случаев является важной проблемой требующей лечения. При этом 1,5–3 % популяции постоянно и 25–29 % эпизодически принимают снотворные препараты.
Наступление сна и его отдельных стадий связано с деятельностью сложной сети нервных структур, которая функционирует с помощью различных нейромедиаторных систем, среди которых важную роль отводят мелатонину. Эти представления позволяют предположить возможный дефицит эндогенного мелатонина у пациентов с инсомнией и обосновывают назначение экзогенного мелатонина.
В настоящее время имеется большое количество исследований свидетельствующих об эффективности использования мелатонина с целью улучшения качества и эффективности сна. Эффективность препаратов мелатонина при инсомнии подтверждена как в зарубежных, так и в отечественных исследованиях 31. Показано, что длительное применение не сопровождается снижением эффективности или развитием серьезных нежелательных явлений [34]. Проведение мета-анализа клинических испытаний применения экзогенного мелатонина [35] доказало его эффективность в лечении инсомнии. Были получены данные о значимом снижении времени наступления сна у пациентов с первичными расстройствами сна, получавшими экзогенный мелатонин по сравнению с группой плацебо.
Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике / Спб.: Изд-во «Система». 2007. 40 с.
Ковальзон В.М. Основы сомнологии: Физиология и нейрохимия цикла «бодрствование — сон» / М.: БИНОМ., Лаборатория знаний. 2012. 239 с.
Hasegawa A., Ohtsubo K., Mori W. Pineal gland in old age; quantitative and qualitative morphological study of 168 human autopsy cases // Brain Res. 1987. Vol.409. №2. P. 343–349.
Arendt J. Melatonin and human rhythms // Chronobiol Int. 2006. Vol.23. № 1–2. P. 21–37.
Bergiannaki J.D., Soldatos C.R., Paparrigopoulos T.J. et al. Low and high melatonin excretors among healthy individuals // J Pineal Res. 1995. Vol.18. № 3. P. 159–164.
Kunz D., Schmitz S., Mahlberg R. et al. A new concept for melatonin deficit: on pineal calcification and melatonin excretion // Neuropsychopharmacology. 1999. Vol. 21. № 6. P. 765–772.
Ozguner F., Koyu A., Cesur G. Active smoking causes oxidative stress and decreases blood melatonin levels // Toxicol Ind Health. 2005. Vol. 21. № 1-2. P. 21–26.
Kuhlwein E., Hauger R.L., Irwin M.R. Abnormal nocturnal melatonin secretion and disordered sleep in abstinent alcoholics // Biol Psychiatry. 2003. Vol.54. № 12. P. 1437–1443.
Cowen P.J., Bevan J.S., Gosden B., Elliott S.A. Treatment with beta-adrenoceptor blockers reduces plasma melatonin concentration // Br J Clin Pharmacol. 1985; Vol. 19. № 2. P. 258–260.
Rommel T., Demisch L. Influence of chronic beta-adrenoreceptor blocker treatment on melatonin secretion and sleep quality in patients with essential hypertension // J Neural Transm Gen Sect. 1994. Vol. 95. № 1. P. 39–48.
McIntyre I.M., Burrows G.D., Norman T.R. Suppression of plasma melatonin by a single dose of the benzodiazepine alprazolam in humans // Biol Psychiatry. 1988 Vol. 24. № 1. P. 108–112.
Murphy P.J., Badia P., Myers B.L. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect normal sleep patterns in humans // Physiol Behav. 1994. Vol. 55. № 6. P. 1063–1066.
Surrall K, Smith J.A., Bird H., Okala B. et al. Effect of ibuprofen and indomethacin on human plasma melatonin // J Pharm Pharmacol. 1987. Vol. 39. № 10. P. 840–843.
Gooley J.J., Chamberlain K., Smith K.A. et al. Exposure to room light before bedtime suppresses melatonin onset and shortens melatonin duration in humans // J Clin Endocrinol Metab. 2011. Vol.96. № 3. P. 463–472.
Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A. et al. Light at night, chronodisruption, melatonin suppression, and cancer risk: a review // Crit Rev Oncog. 2007. Vol. 13 P. 303-328.
Możdżan M., Możdżan M., Chałubiński M. The effect of melatonin on circadian blood pressure in patients with type 2 diabetes and essential hypertension // Arch Med Sci. 2014. Vol. 29. № 4. P. 669-675.
Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Дефицит мелатонина, ожирение и инсулинорезистентность: очевидные и неочевидные взаимосвязи // Вопросы диетологии. 2017. Т. 7. № 2. С. 23–32.
Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A.et al. Melatonin as antioxidant, geroprotector and anticarcinogen // Biochim Biophys Acta. 2006; Vol. 1757. № 5-6. P. 73-89.
Mazzoccoli G., Carughi S., De Cata A. et al. Melatonin and cortisol serum levels in lung cancer patients at different stages of disease // Med Sci Monit. 2005. №11. P. 284-288.
Lissoni P., Paolorossi F., Ardizzoia A. et al. A randomized study of chemotherapy with cisplatin plus etoposide versus chemoendocrine therapy with cisplatin, etoposide and the pineal hormone melatonin as a first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer patients in a poor clinical state // J Pineal Res. 1997. Vol. 23. P. 15-19.
Lissoni P. Biochemotherapy with standard chemotherapies plus the pineal hormone melatonin in the treatment of advanced solid neoplasms // Pathol Biol (Paris). 2007. Vol. 55. P. 201-204.
Leon J., Acuna-Castroviejo D., Escames G. Et al. Melatonin mitigates mitochondrial malfunction // J. Pineal Res. 2005. Vol. 38. P. 1–9.
Luboshitzky R., Shen-Orr Z., Tzischichinsky O. Et al. Actigraphic sleep-wake patterns and urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in patients with Alzheimer’s disease // Chronobiol Int. 2001 Vol. 18. №3. P. 513-524.
Cardinali D.P., Vigo D. E., Olivar N. et al. Melatonin Therapy in Patients with Alzheimer’s Disease // Antioxidants (Basel) 2014. Vol. 3. № 2. P. 245–277.
Hughes R.J., Sack R.L., Lewy A.J. The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in clinical trial of melatonin replacement // Sleep. 1998. Vol. 21. P. 52– 68.
Leger D., Laudon M., Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin exretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy // Am j med. 2004. Vol. 116 № 2. P. 91– 95.
Ellis C. M., Lemmens G., Parkes D. Melatonin and insomnia // J. Sleep Res. 1996. Vol. 5. P. 61–65.
Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н. с соавт. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 9. С. 26–31.
Andersen L.P., Gögenur I., Rosenberg J., Reiter R.J. The Safety of melatonin in humans // Clin. Drug Investig. 2016. Vol. 36. № 3. Р. 169–175.
Ferracioli-Oda E., Qawasmi A., Bloch M.H. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders // PLoS One. 2013. Vol. 8. № 5. ID e63773.
Leger D., Laudon M., Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin excretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy // Am. J. Med. 2004. Vol.116. P. 91 – 95.
Attenburrow, M.E.J. Dowling B.A., Sharpley P.J. et al. Case-study of evening melatonin concentration in primary insomnia // Brit med j. 1996. Vol. 312. P. 1263 – 1264.
Тихомирова О.В., Бутырина Е.В., Зыбина Н.Н.. Фролова М.Ю. Оценка экскреции основного метаболита мелатонина в диагностике психофизиологической инсомнии / Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2013. №3. С. 46 – 52.
Lushington, K., Lack L., Kennaway D.J. et al. 6-Sulfatoxymelatonin excretion and self-reported sleep in good sleeping controls and 55-80-year-old insomniacs // J sleep res. 1998. Vol. 7. P. 75 – 83.
Lushington, K. Dawson D., Kennaway D.J. et al. The relationship between 6-sulphatoxymelatonin and polysomnographic sleep in good sleeping controls and wake maintence insomniacs, aged 55-80 years // J sleep res. 1999. Vol. 8. P. 57 – 64.
Hajak, G., Rodenbeck A., Staedt J. et al. Nocturnal plasma melatonin excretion in patients suffering from chronic primary insomnia // J. pineal res. 1995. Vol. 19. P. 116 – 122.
Тихомирова Ольга Викторовна
Заведующий отделом клинической неврологии и медицины сна
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург
Нарушение секреции мелатонина и эффективность заместительной терапии при расстройствах сна
Н.Н. ЗЫБИНА, О.В. ТИХОМИРОВА
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург
Гормон шишковидной железы мелатонин является предметом интенсивных исследований в связи с его многофункциональностью и широким терапевтическим потенциалом. В обзоре представлены данные о зависимости синтеза эндогенного мелатонина от времени суток, возраста, размеров шишковидной железы, освещенности, приема бета-блокаторов и ряда других медикаментов. Обсуждаются результаты исследований по нарушению секреции и эффективности использования экзогенного мелатонина при расстройствах цикла сон-бодрствование, инсомнии, нейродегенерации, сахарном диабете, онкологических заболеваниях.
Мелатонин, экскреция 6-сульфатоксимелатонина, терапия, нарушения сна
Melatonin Parasecretion and Replacement Therapy Efficacy at Sleep Disturbances
N.N. ZYBINA, О.V. TIKHOMIROVA
Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, EMERCOM of Russia, Saint-Petersburg
Melatonin, pineal gland hormone, is a subject of active studies due to its multifunctional performance and wide therapeutic potential. The review presents data on dependence of endogenous melatonin synthesis on the time of day, age, pineal gland size, lighting conditions, administration of beta-blockers and a number of other medications. The article discusses the results of studies on parasecretion and efficacy of exogenous melatonin use at sleep-wake cycle disturbances, insomnia, neurodegeneration, diabetes mellitus and oncological diseases.
Key words: Melatonin, 6-Sulfatoxymelatonin excretion, therapy, sleep disorders.
мм 3 ), так и концентрации мелатонина в утренней порции мочи (21 ± 16 нг/мл) [6]. Зависимости между секрецией мелатонина и наличием кист или кальцификатов в шишковидной железе выявлено не было. Единственным значимым для синтеза мелатонина явился объем паренхимы, состоящий из активных пинеалоцитов. В другом исследовании была выявлена значимая связь между объемом паренхимы и количеством 6-оксиМТ в суточной моче [7]. Важным выводом этих исследований явилось доказательство связи уровня секреции мелатонина с объемом паренхимы, а не объемом всей шишковидной железы, которая может включать как кисты, так и кальцификаты. Эта зависимость осталась значимой после исключения влияния возраста, наличия инсомнии, индекса массы тела.
Факторы, определяющие снижение синтеза мелатонина эпифизом
Возраст. Синтез мелатонина шишковидной железой быстро нарастает после рождения ребенка, достигая максимума к 2-4 годам. Резкое снижение синтеза мелатонина происходит в пубертатном периоде и затем отмечается медленное прогрессивное снижение синтеза мелатонина в течение жизни (рис. 1). Прогрессивное снижение синтеза мелатонина при нормальном старении связывают с уменьшением объема функционально активной шишковидной железы в связи с ее кальцифицированием, дегенерацией супрахиазматического ядра, гормональными перестройками в организме. Отмечается преимущественное снижение синтеза ночного мелатонина с достаточно большими индивидуальными колебаниями.
Рис. 1. Снижение синтеза мелатонина с возрастом
( Цит по Journal of anti-aging medicine; Pierpaoli W; 2(4):343-348 (1999)
Вредные привычки. Снижение уровня мелатонина выявлено у активных курильщиков [8]. Употребление алкоголя также снижает синтез мелатонина и вызывает нарушения сна [9].
Лекарственные средства. Многие лекарственные средства, широко используемые в современной медицине, значительно снижают синтез эндогенного мелатонина. В этот перечень входят бета-блокаторы [10, 11], бензодиазепины [12], нестероидные противовоспалительные средства [13,14]. Наиболее значимым для секреции мелатонина является прием бета-блокаторов, которые вызывают снижение секреции мелатонина до 50%. Именно снижение синтеза мелатонина является одной из важнейших причин развития инсомнии при приеме этих лекарственных средств.
Освещенность. Другим важным фактором, определяющим снижение синтеза мелатонина эпифизом является освещенность. При сохранении даже незначительного внешнего освещения в вечернее и ночное время (включенный компьютер, огни наружной рекламы, ночник) секреция мелатонина эпифизом будет нарушена. Оценка концентрации мелатонина в крови во время сна у здоровых волонтеров показала снижение синтеза мелатонина более чем на 50% при сне с сохраненным светом, по сравнению со сном в темноте. Выявлена также значимая разница в синтезе мелатонина в зависимости от интенсивности освещенности комнаты перед сном [15].
Характерная для современной жизни искусственная иллюминация в ночное время тормозит синтез эндогенного мелатонина. По данным многочисленных исследований прогрессивное увеличение освещенности в ночное время наносит серьезную угрозу здоровью жителям Земли. Нарушение циркадианной динамики синтеза мелатонина, связанное с освещенностью и работой в ночное время проявляется десинхронозами, которые повышают риск развития различных соматических, нейродегенеративных заболеваний и рака [1, 16].
Расстройства цикла «сон-бодрствование». Расстройства цикла «сон-бодрствование» включают синдром задержки фазы сна, синдром опережающей фазы сна, расстройство цикла «сон-бодрствование» при сменной работе и при смене часовых поясов (jet lag). Мелатонин играет ведущую роль в лечение этих расстройств сна.
Синдром задержки фазы сна – при этом расстройстве привычное время сна задерживается по отношению к желаемому и принятому в социальной среде не менее чем на 2 часа, что определяется по жалобам пациента на невозможность заснуть и трудности при пробуждении в желаемое или назначенное время суток. Позднее засыпание сопровождается мучительным утренним пробуждением и сонливостью в первую половину дня. Распространенность данного состояния максимальна среди подростков и составляет 7-16 %. Показана роль генетических факторов в развитии этого синдрома. Характерным является сдвиг синтеза эндогенного мелатонина на более позднее, чем в норме время. Лечение этого синдрома включает прием мелатонина за час до желаемого сна и использование фототерапии при пробуждении.
Синдром опережающей фазы сна – при этом нарушении привычное время сна наступает раньше, чем желаемое или принятое в социальной среде не менее чем на 2 часа, что определяется по жалобам пациента на сильную тягу ко сну в вечернее время и раннее окончательное пробуждение. Распространенность этого синдрома не превышает 1 % среди лиц среднего возраста. В лечении синдрома опережающей фазы сна используется хронотерапевтический подход.
Расстройство цикла «сон-бодрствование» при сменной работе – состояние, характеризующееся симптомами инсомнии и дневной сонливости, возникающее в связи со сменным графиком труда. Проявления расстройства зависят от графика труда. Необходимо соблюдать рекомендации по гигиене сна и организовывать максимально возможную продолжительность сна в условиях сменной работы. Медикаментозная терапия включает использование мелатонина при необходимости спать в дневное время, фототерапию и психостимуляторы для уменьшения сонливости при необходимости работать в ночное время.
Расстройство цикла «сон-бодрствование» при смене часовых поясов (jet lag) – это состояние, проявляющееся инсомнией, избыточной дневной сонливостью и нарушением дневного функционирования которые возникли при быстром перемещении через 2 и более часовых поясов. Причиной развития расстройства является возникшее несоответствие деятельности внутреннего пейсмейкера с локальным временем. Выраженность возникающего после перелета дискомфорта зависит от направления перелета, возраста, хронотипа. При перелете в восточном направлении возникают трудности засыпания, при перелете в западном направлении возникает необходимость ложиться спать позже, что переносится легче. Обычно симптомы держатся не более 2-3 дней, пока происходит адаптация к новому часовому поясу. При недостаточной адаптации к новым условиям рекомендуется использование Z-гипнотиков. Другим средством, облегчающим фазовый сдвиг, является мелатонин.
Заболевания, при которых доказана эффективность лечения мелатонином
Нейродегенерация и мелатонин. Многочисленные нейродегенеративные заболевания, среди которых наибольшее внимание приковано к болезни Паркинсона (БП) и болезни Альцгеймера (БА), сопровождаются различными нарушениями сна. Более того, дефицит сна имеет существенное значение для прогрессирования деменции, так как дренажная функция и удаление продуктов обмена из головного мозга, в том числе амилоида, происходит преимущественно во сне [24]. Прогрессирование нейродегенеративных заболеваний связано также с окислительным стрессом и дисфункцией митохондрий. Наличие у мелатонина выраженных антиоксидантных свойств, а также способности избирательно накапливаться в мембранах митохондрий, нормализуя их работу, рассматривается как ведущий механизм нейропротективного действия мелатонина при болезни Альцгеймера [25]. Исследования по изучению секреции мелатонина при БА малочисленны и свидетельствуют об отсутствии корреляции между БА, нарушением сна и уровнем секреции 6-оксиМТ [26]. В тоже время показано, что длительный (1-4 месяца) прием мелатонина в дозах от 3 до 9 мг способствует нормализации сна и имеет потенциальное положительное влияние на когнитивные функции при болезни Альцгеймера [27, 28].
Отдельного упоминания заслуживает нарушение сна в виде нарушения поведения в фазу быстрого сна. Расстройство поведения в фазу быстрого сна (РПБС) проявляется различной двигательной и речевой активностью. Двигательная активность варьирует от отдельных вздрагиваний до сложных агрессивных форм поведения с толканием, хватанием предметов, что может приводить к травматизации, как самого пациента, так и партнера по постели. Двигательная активность часто сопровождается речевой продукцией. В отличие от снохождения пациенты не покидают кровать, глаза их закрыты. Эпизоды возникают преимущественно во второй половине ночи, во время быстрого сна и характер двигательной и речевой продукции отражает характер сновидений.
Распространенность РПБС в популяции составляет 1-2 %, возникает преимущественно в возрасте старше 50 лет. Выделяют идиопатическое РПБС, и вторичное, развивающиеся у пациентов с синуклеинопатиями (болезнь Паркинсона, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), аутоиммунными заболеваниями (нарколепсия, лимбический энцефалит), с очаговыми поражениями ствола мозга (инсульт, рассеянный склероз), при абстиненции и отмене ряда психотропных средств (антихолинергических и серотонинергических). Так как почти у всех пациентов с идиопатическим РПБС в дальнейшем развивается нейродегенеративное заболевание, эта категория РПБС тоже может быть отнесена к вторичным.
Препаратом выбора является клоназепам в дозе 0,5 – 2,0 мг за 30 минут до сна (уровень А). Клоназепам значительно снижает двигательную активность и травматизм, связанный с РПБС. Ограничениями для использования являются наличие деменции, нарушений походки и синдрома обструктивного апноэ сна, так как клоназепам будет усиливать эти проявления.
Мелатонин в дозе 3-12 мг может быть использован для лечения РПБС (уровень В). Его эффективность в контроле как первичного, так и ассоциированного с синуклеинопатиями РПБС меньше, чем у клоназепама, но больше, чем у других используемых средств. Мелатонин может быть препаратом выбора при лечении РПБС у пациентов с когнитивными расстройствами, нарушениями походки и синдромом обструктивного апноэ сна [29]. Мелатонин может назначаться как изолированно, так и в сочетании с клоназепамом.
Инсомния и мелатонин. Инсомния — повторные нарушения инициации, продолжительности, консолидации или качества сна, случающиеся, несмотря на наличие достаточного количества времени и условий для сна, и проявляющиеся нарушением дневной деятельности разного вида. Нарушения сна наряду с головными болями и дорсалгиями являются наиболее частыми жалобами при обращении к неврологу. По данным эпидемиологии, инсомния встречается у 28–45 % популяции и в половине случаев является важной проблемой требующей лечения. При этом 1,5–3 % популяции постоянно и 25–29 % эпизодически принимают снотворные препараты.
Наступление сна и его отдельных стадий связано с деятельностью сложной сети нервных структур, которая функционирует с помощью различных нейромедиаторных систем, среди которых важную роль отводят мелатонину. Эти представления позволяют предположить возможный дефицит эндогенного мелатонина у пациентов с инсомнией и обосновывают назначение экзогенного мелатонина.
В настоящее время имеется большое количество исследований свидетельствующих об эффективности использования мелатонина с целью улучшения качества и эффективности сна. Эффективность препаратов мелатонина при инсомнии подтверждена как в зарубежных, так и в отечественных исследованиях 32. Показано, что длительное применение не сопровождается снижением эффективности или развитием серьезных нежелательных явлений [34]. Проведение мета-анализа клинических испытаний применения экзогенного мелатонина [35] доказало его эффективность в лечении инсомнии. Были получены данные о значимом снижении времени наступления сна у пациентов с первичными расстройствами сна, получавшими экзогенный мелатонин по сравнению с группой плацебо.
Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике / Спб.: Изд-во «Система». 2007. 40 с.
Ковальзон В.М. Основы сомнологии: Физиология и нейрохимия цикла «бодрствование — сон» / М.: БИНОМ., Лаборатория знаний. 2012. 239 с.
Hasegawa A., Ohtsubo K., Mori W. Pineal gland in old age; quantitative and qualitative morphological study of 168 human autopsy cases // Brain Res. 1987. Vol.409. №2. P. 343–349.
Arendt J. Melatonin and human rhythms // Chronobiol Int. 2006. Vol.23. № 1–2. P. 21–37.
Bergiannaki J.D., Soldatos C.R., Paparrigopoulos T.J. et al. Low and high melatonin excretors among healthy individuals // J Pineal Res. 1995. Vol.18. № 3. P. 159–164.
Kunz D., Schmitz S., Mahlberg R. et al. A new concept for melatonin deficit: on pineal calcification and melatonin excretion // Neuropsychopharmacology. 1999. Vol. 21. № 6. P. 765–772.
Ozguner F., Koyu A., Cesur G. Active smoking causes oxidative stress and decreases blood melatonin levels // Toxicol Ind Health. 2005. Vol. 21. № 1-2. P. 21–26.
Kuhlwein E., Hauger R.L., Irwin M.R. Abnormal nocturnal melatonin secretion and disordered sleep in abstinent alcoholics // Biol Psychiatry. 2003. Vol.54. № 12. P. 1437–1443.
Cowen P.J., Bevan J.S., Gosden B., Elliott S.A. Treatment with beta-adrenoceptor blockers reduces plasma melatonin concentration // Br J Clin Pharmacol. 1985; Vol. 19. № 2. P. 258–260.
Rommel T., Demisch L. Influence of chronic beta-adrenoreceptor blocker treatment on melatonin secretion and sleep quality in patients with essential hypertension // J Neural Transm Gen Sect. 1994. Vol. 95. № 1. P. 39–48.
McIntyre I.M., Burrows G.D., Norman T.R. Suppression of plasma melatonin by a single dose of the benzodiazepine alprazolam in humans // Biol Psychiatry. 1988 Vol. 24. № 1. P. 108–112.
Murphy P.J., Badia P., Myers B.L. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect normal sleep patterns in humans // Physiol Behav. 1994. Vol. 55. № 6. P. 1063–1066.
Surrall K, Smith J.A., Bird H., Okala B. et al. Effect of ibuprofen and indomethacin on human plasma melatonin // J Pharm Pharmacol. 1987. Vol. 39. № 10. P. 840–843.
Gooley J.J., Chamberlain K., Smith K.A. et al. Exposure to room light before bedtime suppresses melatonin onset and shortens melatonin duration in humans // J Clin Endocrinol Metab. 2011. Vol.96. № 3. P. 463–472.
Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A. et al. Light at night, chronodisruption, melatonin suppression, and cancer risk: a review // Crit Rev Oncog. 2007. Vol. 13 P. 303-328.
Możdżan M., Możdżan M., Chałubiński M. The effect of melatonin on circadian blood pressure in patients with type 2 diabetes and essential hypertension // Arch Med Sci. 2014. Vol. 29. № 4. P. 669-675.
Калинченко С.Ю., Тюзиков И.А. Дефицит мелатонина, ожирение и инсулинорезистентность: очевидные и неочевидные взаимосвязи // Вопросы диетологии. 2017. Т. 7. № 2. С. 23–32.
Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A.et al. Melatonin as antioxidant, geroprotector and anticarcinogen // Biochim Biophys Acta. 2006; Vol. 1757. № 5-6. P. 73-89.
Mazzoccoli G., Carughi S., De Cata A. et al. Melatonin and cortisol serum levels in lung cancer patients at different stages of disease // Med Sci Monit. 2005. №11. P. 284-288.
Lissoni P., Paolorossi F., Ardizzoia A. et al. A randomized study of chemotherapy with cisplatin plus etoposide versus chemoendocrine therapy with cisplatin, etoposide and the pineal hormone melatonin as a first-line treatment of advanced non-small cell lung cancer patients in a poor clinical state // J Pineal Res. 1997. Vol. 23. P. 15-19.
Lissoni P. Biochemotherapy with standard chemotherapies plus the pineal hormone melatonin in the treatment of advanced solid neoplasms // Pathol Biol (Paris). 2007. Vol. 55. P. 201-204.
Leon J., Acuna-Castroviejo D., Escames G. Et al. Melatonin mitigates mitochondrial malfunction // J. Pineal Res. 2005. Vol. 38. P. 1–9.
Luboshitzky R., Shen-Orr Z., Tzischichinsky O. Et al. Actigraphic sleep-wake patterns and urinary 6-sulfatoxymelatonin excretion in patients with Alzheimer’s disease // Chronobiol Int. 2001 Vol. 18. №3. P. 513-524.
Cardinali D.P., Vigo D. E., Olivar N. et al. Melatonin Therapy in Patients with Alzheimer’s Disease // Antioxidants (Basel) 2014. Vol. 3. № 2. P. 245–277.
Hughes R.J., Sack R.L., Lewy A.J. The role of melatonin and circadian phase in age-related sleep-maintenance insomnia: assessment in clinical trial of melatonin replacement // Sleep. 1998. Vol. 21. P. 52– 68.
Leger D., Laudon M., Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin exretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy // Am j med. 2004. Vol. 116 № 2. P. 91– 95.
Ellis C. M., Lemmens G., Parkes D. Melatonin and insomnia // J. Sleep Res. 1996. Vol. 5. P. 61–65.
Полуэктов М.Г., Левин Я.И., Бойко А.Н. с соавт. Результаты российского мультицентрового исследования эффективности и безопасности мелаксена (мелатонин) для лечения нарушений сна у пациентов с хронической церебральной сосудистой недостаточностью // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2012. Т. 112. № 9. С. 26–31.
Andersen L.P., Gögenur I., Rosenberg J., Reiter R.J. The Safety of melatonin in humans // Clin. Drug Investig. 2016. Vol. 36. № 3. Р. 169–175.
Ferracioli-Oda E., Qawasmi A., Bloch M.H. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders // PLoS One. 2013. Vol. 8. № 5. ID e63773.
Leger D., Laudon M., Zisapel N. Nocturnal 6-sulfatoxymelatonin excretion in insomnia and its relation to the response to melatonin replacement therapy // Am. J. Med. 2004. Vol.116. P. 91 – 95.
Attenburrow, M.E.J. Dowling B.A., Sharpley P.J. et al. Case-study of evening melatonin concentration in primary insomnia // Brit med j. 1996. Vol. 312. P. 1263 – 1264.
Тихомирова О.В., Бутырина Е.В., Зыбина Н.Н.. Фролова М.Ю. Оценка экскреции основного метаболита мелатонина в диагностике психофизиологической инсомнии / Медицинский алфавит. Современная лаборатория. 2013. №3. С. 46 – 52.
Lushington, K., Lack L., Kennaway D.J. et al. 6-Sulfatoxymelatonin excretion and self-reported sleep in good sleeping controls and 55-80-year-old insomniacs // J sleep res. 1998. Vol. 7. P. 75 – 83.
Lushington, K. Dawson D., Kennaway D.J. et al. The relationship between 6-sulphatoxymelatonin and polysomnographic sleep in good sleeping controls and wake maintence insomniacs, aged 55-80 years // J sleep res. 1999. Vol. 8. P. 57 – 64.
Hajak, G., Rodenbeck A., Staedt J. et al. Nocturnal plasma melatonin excretion in patients suffering from chronic primary insomnia // J. pineal res. 1995. Vol. 19. P. 116 – 122.
Тихомирова Ольга Викторовна
Заведующий отделом клинической неврологии и медицины сна
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург
Нарушение секреции мелатонина и эффективность заместительной терапии при расстройствах сна
Н.Н. ЗЫБИНА, О.В. ТИХОМИРОВА
Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России, Санкт-Петербург
Гормон шишковидной железы мелатонин является предметом интенсивных исследований в связи с его многофункциональностью и широким терапевтическим потенциалом. В обзоре представлены данные о зависимости синтеза эндогенного мелатонина от времени суток, возраста, размеров шишковидной железы, освещенности, приема бета-блокаторов и ряда других медикаментов. Обсуждаются результаты исследований по нарушению секреции и эффективности использования экзогенного мелатонина при расстройствах цикла сон-бодрствование, инсомнии, нейродегенерации, сахарном диабете, онкологических заболеваниях.
Мелатонин, экскреция 6-сульфатоксимелатонина, терапия, нарушения сна
Melatonin Parasecretion and Replacement Therapy Efficacy at Sleep Disturbances
N.N. ZYBINA, О.V. TIKHOMIROVA
Nikiforov Russian Center of Emergency and Radiation Medicine, EMERCOM of Russia, Saint-Petersburg
Melatonin, pineal gland hormone, is a subject of active studies due to its multifunctional performance and wide therapeutic potential. The review presents data on dependence of endogenous melatonin synthesis on the time of day, age, pineal gland size, lighting conditions, administration of beta-blockers and a number of other medications. The article discusses the results of studies on parasecretion and efficacy of exogenous melatonin use at sleep-wake cycle disturbances, insomnia, neurodegeneration, diabetes mellitus and oncological diseases.
Key words: Melatonin, 6-Sulfatoxymelatonin excretion, therapy, sleep disorders.