Как недостаток сна приводит к лишнему весу
Может ли недостаток сна быть причиной лишнего веса? Недавние исследования показали прямую связь между ними. Сбой в работе гормонов, увеличение голода, тяга к калорийной еде для подзарядки и снятия стресса, отсутствие сил на тренировки — и лишний вес как результат.
Если недосып со всеми вытекающими случается редко, никаких проблем нет. Но многие люди не высыпаются ежедневно. Мы часто жертвуем сном, хотя это принципиально важно и для фигуры, и для здоровья. Сон — это процесс активного восстановления организма, и подробно об этом читайте тут.
И сследования показали, что люди, спящие менее 6 часов в сутки, набирают за 6 лет почти в два раза больше веса, чем те, кто спит 7-8 часов (1, 2, 3). Недостаток его связан не только с лишним весом, но и с болезнями сердца, диабетом 2-го типа, депрессиями (4, 5, 6, 7).
Недостаток сна и гормоны
Грелин — «гормон голода», он сигнализирует мозгу, что пришло время есть. Когда вы лишены сна, организм вырабатывает больше грелина.
Лептин сигнализирует мозгу, что вы сыты. Когда человек хронически не высыпается, уровень лептина падает, а это сигнал для мозга увеличить чувство голода, чтобы получить больше энергии. Неудивительно, что недостаток сна приводит к перееданию и лишним килограммам.
Так же от недосыпа растет уровень кортизола, который отвечает за накопление висцерального жира (в области живота) и расщепление мышц.
Ухудшается чувствительность к инсулину (11, 12). В исследовании здоровые молодые люди спали до 4 часов в сутки в течение шести ночей подряд, и это вызвало симптомы преддиабета 2-го типа (13). Симптомы исчезли после недели с увеличенной продолжительностью сна.
Другое исследование тоже показало, что дефицит сна может повышать риски сахарного диабета 2 типа и влияет на организм в плане чувствительности к инсулину так же, как и питание с высоким содержанием жиров в течение полугода. Плохая чувствительность к инсулину сопровождает не только диабет 2-го типа, но и лишний вес и ожирение.
Недостаток сна и выбор еды
Недостаток сна заставляет мозг принимать плохие решения. Активность лобной доли снижается, а она отвечает за принятие решений и контроль импульсов. В этом состоянии мозг заставляет человека искать то, что поможет почувствовать себя хорошо. Выспавшийся человек может терпеть голод и дискомфорт, связанный с ним. Но лишенный сна ищет калорийную еду, которая даст быструю энергию и снимет стресс.
В исследовании ученые просканировали мозг лишенных сна людей и увидели, что при виде еды у них сильно активируются области, связанные с вознаграждением (14, 15). Эти зоны мозга также реагируют на вид высококалорийной еды у людей с ожирением (16), а у людей с нормальным весом — нет (17).
(с) examine.com
Исследование, опубликованное в Американском журнале клинического питания, обнаружило, что лишенные сна люди едят, в среднем, на 1000 калорий больше (18). У них вырастает количество ночных перекусов, и они все становятся высококалорийными. Нехватка сна привела к увеличению аппетита и тяге к жирной еде. Как показывает МРТ, жиры из еды снижают стресс в головном мозге и стимулируют отделы, которые отвечают за мотивацию, поиск, тягу и ожидание награды.
Таким образом, лишение сна приводит к увеличению потребления энергии, часто в ночные часы, вызывает тягу к калорийной еде и заставляет людей есть больше калорий за счет жиров. При этом, не только стимулируются центры вознаграждения в мозге, но и снижается контроль над импульсами и способностью сказать «нет» вредной еде.
Даже если не брать в расчет гормоны и изменение работы мозга, люди, которые спят меньше, едят больше просто за счет дополнительных приемов пищи. Чем меньше мы спим, тем больше времени на еду. Если вы спите 6 часов вместо 9, то в эти дополнительные часы бодрствования, скорее всего, будут перекусы, которых не будет, если человек спит. На уровне общей логики это очевидно, но теперь доказано в исследовании.
Недостаток сна и уровень активности
Кроме того, снижается расход энергии в течение дня: не высыпающийся человек более усталый в течение дня, сонный, у него нет сил на тренировки и он часто их пропускает. А если и приходит в зал, то занимается вяло и быстро устает. Вечером он не может заснуть, пока не съест что-то углеводное, а потом несколько раз за ночь он просыпается, чтобы снова поесть. Утром он просыпается разбитый и не выспавшийся, и получается порочный круг.
Все механизмы набора лишнего веса из-за недостатка сна:
7 гормонов, влияющих на формирование веса
Гормоны влияют на аппетит и контролируют сжигание жира. Различные гормональные нарушения могут привести к непреднамеренному накоплению лишних килограммов.
7 гормонов, влияющих на вес
1. Грелин
Грелин — «гормон голода», который сигнализирует гипоталамусу, что желудок нуждается в пище. Обычно уровень грелина повышается перед едой и начинает падать через час после употребления пищи.
У людей с избыточным весом уровень грелина снижается лишь незначительно, поэтому гипоталамус не замечает, что было съедено достаточное количество пищи.
Питание, богатое белками, и продукты с меньшим содержанием сахара помогают оптимизировать уровень грелина.
2. Лептин
Лептин — «гормон насыщения организма», он снижает аппетит и защищает нас от переедания. В процессе еды лептин посылает сигнал мозгу, о том, что уже было поглощено достаточно пищи и больше не требуется.
Если лептиновая система не достаточно хорошо функционирует, то сообщение о том, что нужно перестать есть, не доходит до мозга.
В этом случае, при приёме пищи уровень лептина снижается, что является одной из основных трудностей потери веса. Мозг думает, что организм голодает и хочет заставить употребить ещё больше пищи.
Обычно причиной низкого уровня лептина является хронически повышенный уровень инсулина и воспаление гипоталамуса.
Противовоспалительные продукты, достаточные физические нагрузки и хороший сон улучшают чувствительность к лептину.
3. Инсулин
Инсулин — этот гормон вырабатывается в нашей поджелудочной железе. Особенно много инсулина выделяется после обильного и продолжительного приёма пищи, что позволяет нашим клеткам использовать сахар в качестве источника энергии. Когда клетки становятся устойчивыми к инсулину, то уровень сахара в крови значительно повышается, что приводит к ожирению, гипертонии и повышенному содержанию жира в крови.
Менее рафинированные сахара и углеводы, более богатая белками пища, здоровые жиры и больше физических упражнений, помогут стабилизировать уровень инсулина.
4. Кортизол
Кортизол – данный «гормон стресса» высвобождается, когда организм испытывает стресс. Как и другие гормоны, это жизненно важный гормон для нашего выживания. Доказано, что хронически повышенный уровень кортизола приводит к различным заболеваниям и набору лишнего веса.
Сбалансированная диета, снижение уровня повседневного стресса и больше сна помогут привести в порядок выработку кортизола.
5. Эстроген
Эстроген признан важнейшим женским половым гормоном, он вырабатывается в основном в яичниках. Как очень высокий, так и низкий уровень эстрогена может привести к накоплению лишнего веса. Уровень влияния эстрогена также зависит от возрастных данных, воздействия других гормонов и общего здоровья.
Также эстроген способствует накоплению жира в период полового созревания и в первую половину беременности.
Богатая клетчаткой диета, крестоцветные растения, такие как брокколи, льняное семя и регулярные физические нагрузки помогут сбалансировать уровень эстрогена.
6. Глюкагон-Пептид-1 (GLP-1)
Глюкагон-Пептид-1 — это гормон, который вырабатывается в кишечнике при поступлении в него питательных веществ.
GLP-1 поддерживает стабильный уровень сахара в крови и усиливает ощущение сытости. Также он может уменьшить аппетит и помочь с потерей веса.
Пища богатая белком, противовоспалительные и пробиотические продукты, а также зелёные листовые овощи стимулируют производство GLP-1.
7. Нейропептид Y (NPY)
Нейропептид Y (NPY) — гормон, вырабатываемый клетками мозга, а так же нервной системой.
NPY стимулирует голод, особенно во время поста и стресса. Белки и растворимые волокна могут поправить уровень NPY.
Ожирение и сон: влияние дефицита сна на массу тела
*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.
Читайте в новом номере
Многие эпидемиологические исследования выявили связь короткой продолжительности (дефицита) сна с избыточной массой тела и ожирением. Перекрестные когортные исследования подтверждают эту взаимосвязь, при этом она более отчетливо проявляется у детей, чем у взрослых. В проспективных исследованиях, несмотря на их малочисленность, было показано, что сохраняющийся дефицит сна еще более увеличивает риск развития избыточного веса и ожирения.
Известно несколько патофизиологических путей, которые могут объединять дефицит сна с избыточной массой тела и ожирением. Их можно условно разделить на биологические (изменение уровней гормонов, регулирующих аппетит (лептина и грелина), повышение симпатической активности, снижение потребления глюкозы мозгом, увеличение уровня вечернего кортизола) и поведенческие (увеличение потребления пищи, в т. ч. высококалорийной, в течение дня в виде перекусов, употребление алкоголя, увеличивающее аппетит, снижение затрат энергии и физической активности). Однако простое увеличение продолжительности сна не является решением проблемы дефицита сна и ожирения. Этому препятствуют как условия современной жизни, так и возможное наличие различных нарушений структуры сна.
На настоящий момент нет убедительных доказательств того, что улучшение качества и увеличение длительности сна могут помочь пациентам с ожирением уменьшить массу тела. Необходимы дальнейшие, методологически более совершенные проспективные когортные исследования, доказывающие эту взаимосвязь, а также физиологические исследования, уточняющие биологические пути реализации увеличения массы тела при сокращении сна. Все это необходимо для обоснования коррекции сна как действенной меры нормализации веса.
Ключевые слова: избыточный вес, ожирение, сон, дефицит сна, расход энергии, гормоны, факторы риска.
Для цитирования: Агальцов М.В., Арутюнян Г.Г., Драпкина О.М. Ожирение и сон: влияние дефицита сна на массу тела. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(1(I)):10-15.
M.V. Agaltsov, G.G. Arutyunyan, O.M. Drapkina
National Medical Research Center for Preventive Medicine, Moscow
Many epidemiological studies revealed dependence between short duration (deficit) of sleep and overweight and obesity. Cross-cohort studies confirm more strong relationship in children than in adults. Prospective studies have shown that, despite their small number, persistent sleep deprivation further increases the risk of overweight and obesity.
There are several pathophysiological pathways that can integrate sleep deprivation with overweight and obesity. These can be roughly divided into biological (changes in appetite-regulating hormone levels (leptin and ghrelin), increased sympathetic activity, reduced brain glucose intake, increased evening cortisol intake) and behavioral (increased daily food intake, including high-calorie consumption in the form of snacks, alcohol consumption, increasing appetite, reduced energy and physical activity expenditure). However, simply increasing the sleep duration is not the solution of sleep deficit and obesity problem. The modern living conditions and the possible presence of various disturbances in the sleep structure may be factors causing sleep disorders.
Currently there is no convincing evidence that improving the quality and duration of sleep can help patients with obesity to reduce body weight. Further methodologically better prospective cohort studies are needed to demonstrate this relationship, as well as physiological studies that clarify the biological ways in which body weight gain can be realized with sleep deficit. All this is necessary to justify sleep correction as an effective measure of weight normalization.
Keywords: overweight, obesity, sleep, sleep deficit, energy consumption, hormones, risk factors.
For citation: Agaltsov M.V., Arutyunyan G.G., Drapkina O.M. Obesity and sleep: effect of sleep deprivation on body weight. RMJ. Medical Review. 2019;1(I):10–15.
В обзоре рассмотрена взаимосвязь дефицита сна и ожирения. Представлены патофизиологические пути их взаимодействия и намечены дальнейшие перспективы научных изысканий в данном направлении.
Введение
Данные эпидемиологических исследований, посвященных изучению влияния дефицита сна на ожирение
Только для зарегистрированных пользователей
Связь между гормонами и сном
Обзор
Известно, что некоторые гормоны вызывают у нас чувство усталости, помогают расслабиться и заснуть; тогда как другие зависят от качества и продолжительности нашего сна. Уровень гормонов повышается и понижается в течение дня, и это колебание обычно прямо или косвенно связано с нашим циркадный ритм (биологические часы). Гормоны обеспечивают нам больше энергии в одни периоды дня и меньше в другие; они сообщают нам, что мы голодны, сыты или хотим спать. Нарушение времени и качества сна может отрицательно сказаться на гормонах в нашем организме. Они, будучи не в состоянии выполнять свою роль, могут в дальнейшем вызвать проблемы, связанные не только со сном; но также наша диета, уровень энергии, настроение, концентрация, либидо, иммунная система и менструальный цикл у женщин.
Гормоны и эндокринная система
Гипоталамус вырабатывает несколько гормонов, которые сообщают гипофиз железа, чтобы начать секретировать свои гормоны. Они и дальше распространят свое сообщение. Гипофиз известен как «главная железа» нашей эндокринной системы, потому что он говорит другим железам, что им делать. Он также производит важные гормоны, такие как гормон роста, который в основном выделяется во время медленный сон; или лютеинизирующий гормон, контролирующий эстроген и тестостерон.
Надпочечник железы вырабатывают гормоны стресса, такие как адреналин и кортизол. Они влияют на обмен веществ и артериальное давление, а также помогают организму реагировать на стресс.
Эти три известны как ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA). Нарушение оси HPA может привести к неспособности заснуть, развитию нарколепсии или метаболическим проблемам.
поджелудочная железа связан с перевариванием пищи и производит инсулин и глюкагон, гормоны, которые поддерживают баланс сахара в крови. Яичники у женщин делают эстроген и прогестерон. Эти гормоны обеспечивают приобретение женских качеств в период полового созревания, менструального цикла и беременности. Они также влияют на настроение и хороший сон у мужчин и женщин.
Испытания в продуктах самцов тестостерон. Тестостерон придает мужчинам силу, волосы на лице и играет роль в воспроизводстве. Тестостерон также влияет на настроение и крепкий сон у мужчин и женщин.
С возрастом все естественным образом теряют гормональный фон, так как эндокринные железы замедляются из-за медленного метаболизма. Однако существует множество факторов поведения и здоровья, которые влияют на работу желез внутренней секреции и гормоны. Плохое питание, малоподвижный образ жизни, недосыпание и стресс приводят к гормональным изменениям. Гормональные изменения могут в дальнейшем привести к увеличению веса, проблемам со сном и настроению.
Циркадный ритм и гормоны
Циркадный ритм у людей зависит от дневного и ночного времени и соответственно направляет процессы в нашем организме. Однако между людьми есть индивидуальные различия; например, когда мы предпочитаем вставать, есть, работать продуктивно и т. д. Эти различия известны как хронотип. Независимо от вашего хронотипа, всех людей объединяет то, что они наиболее активны днем и спят ночью. Вот примеры того, как некоторые гормоны колеблются в течение дня. Обратите внимание, что не все гормоны напрямую связаны с нашим циркадным ритмом.
Какие гормоны выделяются во время сна?
Во время сна выделяется много гормонов. Они необходимы для ощущения свежести, которое мы испытываем, когда просыпаемся. Мало того, они важны для правильного функционирования всех органов и клеток нашего тела. Вот гормоны, которые выделяются в большом количестве во время сна:
Во время сна гормоны стресса должны быть на низком уровне, а также инсулин и адипонектин (регуляторы сахара в крови). Хороший ночной сон обеспечивает пик всех гормонов в нужное время. Это приносит стабильный циркадный ритм и здоровый дух и тело.
Почему так важны гормоны?
Гормоны обычно зависят друг от друга, и проблема со здоровьем или поведением, которая вызывает изменение одного гормона, может в дальнейшем привести к проблеме со здоровьем, вызывающей другое гормональное изменение, так что человек может лечить гормональный дисбаланс вместо основной причины или причин.
Нарушения сна и гормональные изменения
Проблемы со сном могут вызвать гормональный дисбаланс, и, в свою очередь, гормональный дисбаланс может усугубить проблемы со сном.
Известно, что лишение снадаже на короткое время оказывает заметное влияние на наши гормоны. У здоровых молодых людей он может значительно снизить уровень тестостерона у мужчин и эстрогена у женщин. Он увеличивает инсулин и вызывает более высокую инсулинорезистентность. Недостаток гормона роста человека приводит к проблемам с кожей и иммунитетом. В случае нарушения многие гормоны изменяют наше настроение, поэтому мы становимся более склонными к стрессу и тревоге, а также к бессоннице.
Многие проблемы со сном, включая короткое время сна или плохое качество сна, идут рука об руку с гормональным дисбалансом.
Расстройства циркадного ритма и плохой режим сна сбивают наше тело с толку, что приводит к плохому управлению циркадными гормонами. Это означает, что уровень мелатонина может увеличиваться в неподходящее время, вызывая сонливость. Высокий уровень кортизола и адреналина во время сна может полностью нарушить наш график сна, из-за чего мы устаем на следующий день.
Измените привычки сна, чтобы поддерживать здоровый уровень гормонов
Если вы думаете, что часто страдаете от невосстановительный сон, возможно, вам придется значительно изменить свой сон. Вот некоторые из самых важных правил, касающихся здорового сна.
Дополнительные ресурсы
Информация на этом веб-сайте не предназначена для замены личных контактов с квалифицированным специалистом в области здравоохранения и не предназначена для использования в качестве медицинской консультации. Прочтите нашу полную медицинский отказ от ответственности.
Грелин: биологическое значение и перспективы применения в эндокринологии
Полный текст:
Аннотация
Грелин — пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков, секретирующийся в желудке и в меньшей степени в других органах. Он является стимулятором секреции гормона роста (СГР), способствуя высвобождению ГР путем активации так называемых рецепторов СГР. Эти рецепторы преимущественно сконцентрированы в гипоталамо-гипофизарной области, но также встречаются в других тканях, что объясняет широкий диапазон действия СГР, включающий стимуляцию секреции ГР, пролактина и адренокортикотропного гормона (АКТГ); влияние на сон и поведение, увеличение аппетита и положительный энергетический баланс; диабетогенный эффект на обмен углеводов, контроль желудочной секреции и перистальтики. Кроме того, в опытах неоднократно показано позитивное инотропное действие грелина на сердце, вазодилатацию, клеточную пролиферацию.
Широкий биологический спектр действия грелина делает перспективным его изучение и применение новых знаний в различных областях медицины: эндокринологии, гастроэнтерологии, иммунологии, онкологии и кардиологии.
Ключевые слова
Для цитирования:
Васюкова О.В., Витебская А.В. Грелин: биологическое значение и перспективы применения в эндокринологии. Проблемы Эндокринологии. 2006;52(2):3-7. https://doi.org/10.14341/probl20065223-7
For citation:
Vasyukova О.V., Vitebskaya A.V. Grelin: biological significance and prospects for use in endocrinology. Problems of Endocrinology. 2006;52(2):3-7. (In Russ.) https://doi.org/10.14341/probl20065223-7
История вопроса
Грелин, первоначально выделенный из желудка, был идентифицирован как эндогенный лиганд для рецептора СГР. Его открытие является типичным примером «реверса» в фармакологии: выделению грелина предшествовало открытие его синтетических аналогов и их рецепторов, что позволило теоретически предположить наличие подобного эндогенного вещества.
Синтетические стимуляторы секреции гормона роста впервые были получены в 1981 г. С. Bowers и F. Momany [46]. Они обладали ГР-стимулирующей активностью, превышающей активность рилизинг- ГР (ГР—РГ) у человека [6]. Дальнейшее их изучение позволило открыть новые молекулы веществ, как пептидные, так и непептидные, отличающиеся силой и продолжительностью ГР-стимулирующего действия [69].
В 1996 г. был клонирован рецептор, связывающий G-протеин, локализующийся в гипофизе и гипоталамусе человека и свиньи. Показано, что он является рецептором СГР, который кодируется геном, локализованным на длинном плече 3-й хромосомы человека в положении 3q26.2. Выявлено два типа МНК — 1а и lb, которые являются результатом альтернативного сплайсинга пре-мРНК. У человека 1а кодирует полипептид из 366 аминокислот с 7 трансмембранными доменами, что типично для всех G-протеинсвязывающих рецепторов. Тип lb кодирует полипептид из 289 аминокислот с 5 трансмембранными доменами [30].
Рецептор СГР типа 1а относится к группе G-npo- теиновых рецепторов, преимущественно экспрессирован в гипофизе и гипоталамусе, через него происходит эндокринное влияние грелина, в том числе потенциация секреции ГР [35]. Все известные ранее эффекты секретагогов связаны с рецептором 1а, значение рецептора lb остается неясным [25].
В 1999 г. М. Kojima и соавт. сообщили о выделении из желудка мыши эндогенного лиганда, специфично связывающегося с СГР-рецептором и впоследствии названного грелином [35].
Механизм действия
Грелин является первым эндогенным лигандом СГР-рецептора. В человеческой плазме он определяется в форме немодифицированного пептида и ацилированной форме, в которой каприловая кислота присоединена к серину в положении 3 (см. рисунок) [69]. Ацилирование необходимо для связывания с рецептором СГР типа 1а, что приводит усилению выброса ГР и другим биологическим действиям [35, 43]. Неацилированный грелин, который представлен в человеческой сыворотке в значительно большем количестве, чем ацилированный, не оказывает какого-либо эндокринного действия, однако предполагается его участие в обеспечении кардиоваскулярных [17] и антипроли- феративных [9] эффектов.
Показано, что связывание с рецептором 1а обеспечивает последовательность Gly—Ser— Ser(n-oc- tanoyl)—Phe, наличие которой характерно для грелина различных видов животных и человека [4].
Связывание грелина и его аналогов с рецептором СГР типа 1а активирует фосфолипазу С, приводит к увеличению синтеза инозитолфосфата и активации протеинкиназы С, что сопровождается высвобождением кальция из внутриклеточного депо [24].
Уровни регуляции
Большинство современных экспериментальных работ, посвященных грелину, нацелено на изучение механизмов его регуляции. Среди них можно выделить следующие уровни: 1) регуляция транскрипции и трансляции гена грелина; 2) ферментативная активность гипофизарной ацилтрансфера- зы, ответственной за посттрансляционное ацилирование; 3) секреция биологически активной молекулы грелина; 4) процесс дезактивации циркулирующего грелина; 5) возможное влияние связывающих белков на циркуляцию свободного грелина; 6) доступность тканей-мишеней (например, проходимость гематоэнцефалического барьера); 7) клиренс в почках или разрушение печенью; 8) уровни циркулирующих эндогенных лигандов и/ или перекрестно реагирующих гормонов; 9) экспрессия рецептора грелина в тканях; 10) внутриклеточные механизмы [69].
Биологические эффекты
Определяемый уровень мРНК рецептора СГР типа 1а обнаружен в различных экстрагипоталами- ческих структурах головного мозга [50]. Проведенные исследования также продемонстрировали экспрессию СГР-рецепторов в различных периферических органах, в частности в кишечнике, поджелудочной железе [17], почках [48], органах иммунной системы [29], плаценте [27], тестикулах [65], гипофизе [39], легких [70] и гипоталамусе [35]. Этим объясняется широта клинического действия грелина.
Влияние на ось ГР — инсулиноподобный ростовой фактор 1. Грелин и другие СГР обладают выраженной дозозависимой ГР-стимулирующей активностью [35, 58]. Длительное введение аналогов грелина как у животных [31, 60], так и у человека [11] повышает уровень инсулиноподобного ростового фактора I (ИРФ-1). Было продемонстрировано, что антагонисты СГР-рецепторов не нарушают ритма секреции ГР, но снижают его пульсовую амплитуду и средний уровень. Эти опыты позволяют предположить, что грелин повышает амплитуду секреции ГР, сформированную в результате взаимного влияния ГР—РГ и соматостатина [28]. Интересно, что СГР действуют как функциональные антагонисты соматостатина и на уровне гипоталамуса, и на уровне гипофиза [64]. Подобный биологический эффект грелина показывает перспективность поиска его новых аналогов с селективным действием для диагностики и терапии различных форм низкорослости. Это также может способствовать дальнейшему изучению механизмов действия грелина как в нормальной физиологии, так и при патологических процессах.
Влияние на ось гипоталамус—гипофиз—надпочечники. Действие грелина на гипофиз и гипоталамус не ограничивается стимуляцией секреции ГР. И грелин, и его аналоги стимулируют секрецию пролактина, предположительно напрямую, в то время как стимуляция оси гипоталамус—гипофиз—надпочечники происходит через гипоталамус. В опытах in vitro [38, 49, 72], а позднее и in vivo [39] показана стимуляция грелином высвобождения вазопрессина и в меньшей степени кортикотропин-ри- лизинг-гормона (КРГ). Это объясняет стимуляцию секреции АКТГ гипофизом. Высвобождение АКТГ, индуцированное грелином, не зависит от пола, но имеет возрастные особенности: пик в пубертате с последующим снижением в зрелом возрасте и новым нарастанием в старости. В отличие от АКТГ выброс ГР в ответ на стимуляцию грелином по мере старения уменьшается, что отражает общую закономерность секреции ГР [8]. В то же время, возможно, стимуляция КРГ осуществляется через стимуляцию нейропептида Y (НП-Y), который ингибирует гамма-аминомасляную кислоту, что приводит к активации нейронов паравентрику- лярных ядер, содержащих КРГ [12, 14]. Ответ АКТГ на СГР регулируется по принципу обратной связи кортизолом [22].
Влияние на поведение и сон. Грелин также принимает участие в регуляции поведения животных и человека. Считается, что его влияние на поведенческие реакции обусловлено активацией системы КРГ—АКТГ—надпочечники: в ответ на стресс усиливается аппетит и нарастает чувство тревоги [3].
Известно, что наиболее высокая секреторная активность соматотрофов отмечается в ночное время. В связи с этим высказано предположение, что нарушение сна у пациентов старшего возраста отражает снижение активности оси ГР—ИРФ-1 [68]. Показано, что введение СГР может изменять фазы сна здорового человека. Таким образом, одним из перспективных направлений применения синтетических СГР является терапия нарушений сна. К настоящему моменту опубликованы первые положительные результаты длительной терапии пожилых пациентов синтетическими СГР [13, 47].
Влияние на потребление пищи и энергетический баланс. Грелин активирует нейроны гипоталамуса и аркуатных ядер, смежных с III желудочком, что приводит к выбросу ГР—РГ, НП-Y, агонистов ме- ланокортин-рецептора, агути-протеина [33] и в итоге — к положительному энергетическому балансу благодаря стимуляции потребления пищи и снижению утилизации жира. Интересно, что данный эффект не зависит от действия ГР [66]. Так, при проведении перорального глюкозотолерантного теста у девочек с анорексией выявлены более высокие значения грелина по сравнению с таковыми в контрольной группе, причем эти значения никак не коррелировали с уровнями ГР в различных точках теста [45].
Уровень грелина повышается перед едой и снижается постпрандиально, что позволяет предположить его роль в регуляции пищевого поведения [15, 67, 71]. Это подтверждается реакцией на внутривенное введение грелина человеку — отмечаются повышение аппетита и стимуляция потребления пищи [71]. Кроме того, у пациентов с ожирением в отличие от худых выявлен ночной подъем уровня грелина, превышающий пики, ассоциированные с приемом пищи [73], что косвенно объясняет повышенный аппетит в позднее вечернее и ночное время.
Уровни грелина натощак и постпрандиально не претерпевают изменений после краткосрочного ограничения калорийности в отличие от значительного снижения уровня лептина [20]. Содержание грелина повышается лишь после снижения массы тела на фоне длительной диеты. Этим объясняется выраженное снижение массы тела у пациентов после резекции желудка по сравнению с лицами, соблюдающими строгую диету: после хирургического вмешательства уровень циркулирующего грелина снижается до неопределяемых значений, в то время как высокий уровень грелина на фоне строгой диеты приводит к повышению чувства голода и снижению липолиза [16].
Влияние на углеводный обмен. Влияние грелина на обмен глюкозы и уровень инсулина неоднозначно. С одной стороны, показано, что он стимулирует секрецию инсулина у животных как in vitro [19], так и in vivo [1], с другой — продемонстрировано его ингибирующее влияние на уровень инсулина, предварительно стимулированного глюкозой [21].
Некоторые авторы предполагают обратную зависимость. Уровень грелина реагирует на изменения энергетического баланса. Это позволяет предположить, что постпрандиальное повышение уровня инсулина способствует снижению содержания грелина [2, 53]. Интересно, что уровень грелина ниже у больных с инсулинорезистентностью, чем у пациентов с сопоставимым индексом массы тела (ИМТ) и нормальной чувствительностью к инсулину [44]. Исследования показывают, что, возможно, лептин подавляет секрецию грелина [5], так как у лиц с повышенной массой тела уровень лептина повышен, а секреция грелина снижена, а действия этих двух гормонов прямо противоположны.
Влияние на сердечно-сосудистую систему. Рецепторы СГР были обнаружены в различных кардиоваскулярных тканях человека; с наибольшей плотностью они локализованы в желудочках, предсердиях, аорте, коронарных артериях, каротидных синусах [57]. Недавние работы свидетельствуют о разнообразном влиянии грелина и его аналогов на сердечно-сосудистую систему путем активации специфических миокардиальных рецепторов, не связанных с ГР: повышение сократимости, вазодилатация [54], увеличение ударного объема и сердечного выброса на фоне снижения периферической резистентности, что сопровождается уменьшением зоны некроза и улучшением реперфузии в условиях экспериментального инфаркта миокарда у гипофиз- эктомированных грызунов [10, 41]. У человека эти эффекты сопровождаются снижением артериального давления при неизмененных показателях сердечного ритма и гемодинамики малого круга кровообращения [56]. Помимо гипотензивного эффекта, не зависящего от оси ГР—ИРФ-1 и системы оксида азота, грелин незначительно повышает уровень адреналина и не влияет на норадреналин. Патофизиологические основы этого феномена остаются неизвестными [55].
Влияние на пищеварительную систему. Сведения о действии грелина на желудочно-кишечный тракт противоречивы. Большинство экспериментальных работ свидетельствует о его стимулирующем влиянии на желудочную секрецию и перистальтику [18, 42], однако в одном из последних исследований, наоборот, был продемонстрирован центральный ингибирующий эффект грелина на секрецию [61].
Попытки теоретического объяснения данных противоречий также неоднозначны: предполагается, что влияние грелина, по крайней мерне частично, обусловлено его стимулирующим действием на холинергическую нервную систему [42], однако, как продемонстрировано в одной из работ, холинергическая блокада у человека при применении пирензепина не влияет на активность грелина [7].
Влияние на пролиферацию опухолевых клеток. Рецепторы СГР выявлены в опухолевых тканях щитовидной железы [34], молочных желез [9], легких [23], простаты [32], печени [52] и др., при этом, например, в паренхиме молочной железы в норме они отсутствуют.
Результаты опытов по изучению влияния грелина и его аналогов на клеточную пролиферацию противоречивы. Грелин и другие СГР ингибируют пролиферацию клеток опухолей щитовидной железы [34], эстрогензависимых и эстрогеннезависи- мых форм рака молочной железы [9].Наряду с этим грелининдуцированная клеточная пролиферация была выявлена в опухолевых клетках печени, простаты. Представляет интерес тот факт, что в ингибирующем влиянии участвуют как ацилированные, так и неацилированные молекулы грелина, что демонстрирует биологическую активность неацили- рованной формы и предполагает существование других типов рецепторов, отличных от 1а, объясняющее противоречивость результатов современных исследований [51].
Сложности изучения
Измерение уровня грелина связано со значительными проблемами, что заставляет осторожно относиться к интерпретации тех или иных результатов.
На момент написания данного обзора большинство опубликованных работ посвящено изучению грелина, секретируемого желудком, так как уровни грелина, вырабатываемые другими органами и тканями, ничтожно малы.
В идеале метод определения грелина должен быть чувствительным и специфичным, базирующимся на использовании 2 моноклональных антител, распознающих остаток каприловой кислоты и С-конец 28-аминокислотного пептида. Существующие на данный момент методы, базирующиеся на одном из двух принципов, либо позволяют определить общий уровень грелина, либо имеют перекрестные реакции с другими ацилированными молекулами [69].
Кроме того, существуют противоречивые данные о стабильности грелина и ее зависимости от внешних факторов, таких как длительность хранения, температура, заморозка, кислотность среды и т. п. [69].
Этим обусловлено преимущественное изучение общего грелина, а не только активного ацилированного, что объясняет расхождение результатов различных исследовательских групп, зависящих от используемой антисыворотки.
Клиническое значение
Среди перечисленных выше эффектов грелина наиболее интерсным для эндокринолога является влияние на регуляцию секреции ГР и энергетического баланса. Гены грелина и его рецептора являются кандидатами для объяснения различных синдромов с сочетанием низкой массы тела и низкорослости или, наоборот, высокорослое™ и ожирения. Влияние грелина на углеводный обмен делает перспективным его изучение у больных сахарным диабетом. Однако при изучении биологических моделей с отсутствием грелина не выявляли нарушений пищевого поведения, массы тела или роста [62], а при отсутствии СГР-рецепторов отмечается нормальное пищевое поведение при сниженных значениях ИРФ-1 и низкой массе тела [63].
Особенно интересно изучение грелина у пациентов с синдромом Прадера—Вилли (СПВ), который характеризуется выраженной гиперфагией с раннего детства, ожирением, задержкой умственного развития, низкорослостью в сочетании с гипогонадизмом, нарушением сна и терморегуляции. В отличие от пациентов с конституциональным ожирением с низкими значениями грелина, соответствующими их ИМТ, больные с СПВ имеют высокие уровни грелина. Вероятно, этим объясняется повышенный аппетит пациентов. Высокие значения грелина, возможно, обусловлены нечувствительностью рецепторов или недостаточным их количеством, что способствует развитию недостаточности ГР, клинически проявляющейся низкорослостью. Причины высокого уровня грелина при СПВ остаются неизвестными. Участок хромосомы 15ql 1—13, ответственный за этот синдром, не объясняет данной симптоматики. Ни грелин, ни его рецептор не относятся к этому участку. Возможно, дальнейшее изучение данного феномена поможет объяснить патогенез ожирения при СПВ [26].
Интересно, что вопреки теоретическим ожиданиям пациенты с краниофарингиомами имеют низкие значения грелина, соответствующие их ИМТ, как и пациенты с конституциональным ожирением [26].
Перспективы применения
Так как грелин и его аналоги дают стимулирующий эффект на гипоталамо-гипофизарные гормоны, возможно их применение в диагностике при гипопитуитаризме. Так, эффективность одного из препаратов — гексарелина — была изучена по сравнению с инсулиновыми тестами в группе пациентов с гипопитуитаризмом. Оказалось, что его применение для диагностики вторичного гипокорти- цизма нецелесообразно, так как уровень кортизола не достигал значений, позволяющих делать какие- либо выводы о секреции АКТГ. Полученные в том же тесте стимулированные уровни ГР показали возможность применения гексарелина, но требуется разработка новых нормативов [36].
Дальнейшие исследования показали, что комбинация СГР с ГР—РГ является наиболее мощным стимулом для высвобождения ГР, что позволяет использовать эту смесь для проведения тестов. Правила проведения и нормативы дял определения дефицита ГР у взрослых уже разработаны [59].
Учитывая широкий спектр действия грелина, считаются перспективными поиск и применение его селективных антагонистов и агонистов. Например, один из новых СГР в опытах in vivo полностью блокирует влияние грелина на секрецию ГР, но в отличие от действия на секрецию ГР он повышает аппетит и массу тела, т. е. действует как агонист рецептора СГР [28].
Таким образом, полученные на сегодняшний день данные подтверждают целесообразность дальнейшего изучения биологических эффектов грелина, что позволит внедрить новые методы диагностики и лечения в клиническую практику.
