Что такое микрометастазы в лимфоузлах
Метастазы лимфоузлов
Метастазы в лимфоузлах при раке свидетельствуют о развитии злокачественного процесса до III или IV стадии. В процессе роста первичной опухоли от нее отделяются патологические клетки и попадают в лимфоток и кровеносные сосуды. В зависимости от того, лимфа или кровь стала путем распространения, это называется лимфогенным или гематогенным метастазированием. Сначала поражаются регионарные лимфоузлы — расположенные вблизи от опухоли. Позже раковые клетки могут мигрировать в отдаленные органы и, оставаясь там, провоцировать появление вторичных очагов.
Нам доверяют 9500 пациентов ежегодно.
До сих пор однозначно не выявлено, что служит спусковым крючком для агрессивного роста новообразования и его распространения на другие органы, но после появления метастазов в лимфоузлах прогноз по выживаемости заметно снижается. На скорость роста метастатических опухолей влияют такие факторы, как разновидность, размеры, расположение первичного новообразования, возраст и состояние иммунитета больного, анамнез.
Поскольку первичные злокачественные опухоли на ранних стадиях не дают выраженной симптоматики, во многих случаях сначала диагностируется именно метастатическое поражение лимфатической системы, а уже потом определяется основной диагноз. По степени тяжести выделяют 3 стадии:
Кандидат медицинских наук
Опыт работы: Более 19 лет
Связь лимфотока и локализации вторичных новообразований
На метастазирование влияет ход тока лимфы. Например, метастазы в лимфоузлах от опухолей легких и молочной железы — это в основном зона над ключицей, от крестца, ног и наружных половых органов — в паховой области. При опухолях языка, глотки, гортани, щитовидной железы обычно развиваются метастазы в лимфоузлах шеи. Однако на IV стадии это правило не работает, поскольку раковые клетки уже распространились по всему организму — новые раковые образования могут разрастаться в любом органе.
Учитывая интенсивность лимфотока в различных органах, метастазы в лимфоузлах чаще всего приводят к поражениям печени, легких, надпочечников. Подобные локализации свидетельствуют о терминальной стадии рака, в том время как регионарные лимфатические узлы могут поражаться и на третьей, когда шансы на восстановление выше.
Метастазы в лимфоузлах — лечение и прогнозы
Для диагностики используют МРТ, КТ, биопсию и гистологические исследования лимфы. Делать это необходимо при первых же подозрениях на диагноз, чтобы при необходимости начать лечение как можно раньше.
Отправьте документы на почту cc@nacpp.ru. Возможность проведения лечения рассмотрит главный врач клиники Антон Александрович Иванов, онколог-хирург, кмн
Одновременно с хирургическим удалением первичной опухоли обычно удаляют пораженные узлы. При этом делается все необходимое, чтобы раковые клетки не мигрировали в кровь. Как правило, используется и химиотерапия — препараты эффективно уничтожают агрессивные клетки или препятствуют их дальнейшему делению. Радиотерапия применяется реже, но позволяет уничтожить фрагменты опухолей, локализация которых хорошо определяется.
В каждом случае используемые методы определяются индивидуально. Клиника НАКФФ обладает всеми ресурсами, чтобы по возможности быстро и эффективно провести диагностические и лечебные мероприятия, организовать реабилитацию после лечения или оказать паллиативную помощь. Запишитесь на первичную консультацию по телефону +7 (495) 259-44-44.
Последние новости
Последние статьи
Рейтинг: 4.7/5 Голосов: 118
Метастазы в лимфоузлах: диагностика и лечение
Метастазы в лимфоузлах
Что нужно знать про метастазы в лимфоузлах?
Одним из свойств злокачественных опухолей является их способность к распространению по организму. От первичной опухоли отрываются клетки, попадают в лимфатические или кровеносные сосуды и с током биологической жидкости разносятся по организму, проникая в здоровые органы и ткани и давая там старт новым, вторичным опухолям, которые называются метастазами. Задачей лимфатической системы в организме является очистка его от вредных агентов, в том числе от раковых клеток. Лимфатические узлы представляют собой систему очистки крови, и поэтому именно в них чаще всего проникают злокачественные клетки, оторвавшиеся от раковой опухоли, и попавшие в кровоток. Большинство из таких клеток уничтожается лимфатической системой, но некоторые могут сохраняться и образовывать метастазы.
На какой стадии появляются метастазы в лимфоузлах?
Появление метастазов в лимфоузлах является признаком того, что злокачественный процесс перестает быть локальным и приобретает распространенный характер. Для разных видов рака стадии определяются по-разному, но в большинстве случаев появление метастазов в регионарных (т. е. ближайших к опухоли) лимфатических узлах свойственно II-III стадии. На поздних стадиях метастазы могут обнаруживаться не только в регионарных, но и в отдаленных лимфоузлах.
Главное, что вы должны знать о лечении метастазов за рубежом, если вам диагностирован рак с метастазами в лимфоузлы это то, что такие стадии рака в основном поддаются лечению, и приговором данный диагноз не является.
Как проявляются метастазы в лимфоузлах при раке?
Появление метастазов в лимфатических узлах обычно ничем себя не проявляет, за исключением тех случаев, когда поражается поверхностно расположенные лимфоузлы. Так, метастазы в лимфоузлах при раке легких, метастазы в лимфоузлах при раке печени, метастазы в лимфоузлах при щитовидной железы, метастазы лимфоузлов при раке желудка располагаются глубоко (в брюшной полости, грудной клетке) и потому могут быть обнаружены лишь с помощью методов медицинской визуализации. А вот некоторые метастаза в лимфоузел при раке молочной железы могут быть обнаружены при физикальном обследовании – например, если метастазом поражен подмышечный лимфатический узел, его можно нащупать как плотное безболезненное новообразование в подмышечной впадине. Однако следует иметь в виду, что увеличенный лимфоузел далеко не всегда говорит о злокачественном процессе, гораздо чаще это признак воспалительной реакции в той или иной области организма.
Локализация метастазов в лимфатических узлах
Первыми от метастазов страдают самые близкие к опухоли, т. е. регионарные лимфатические узлы. Существует такое понятие, как сторожевой лимфоузел – первый, в который попадает оттекающая от опухоли лимфа. При стадировании опухоли именно этот узел всегда подвергают диагностике.
Метастазы в лимфоузлах шеи
В области шеи расположено несколько групп лимфоузлов, в которые оттекает лимфа от разных органов. Метастазы в шейных лимфоузлах обнаруживаются при следующих видах злокачественных опухолей:
Метастазы в паховые лимфоузлы
В паховых лимфатических узлах метастазы могут образовываться при следующих злокачественных опухолях:
Метастазы в забрюшинные лимфоузлы
В забрюшинных лимфоузлах метастазы развиваются в основном при опухолях следующих видов и локализаций:
Метастазы в подмышечные лимфоузлы
В подмышечных узлах развиваются метастазы при следующих видах рака:
Метастазы в надключичные лимфоузлы
В надключичные лимфоузлы метастазируют следующие виды рак:
Метастазы в лимфоузлы средостения
В лимфатических узлах средостения метастазы могут обнаруживаться при раке, локализующемся в области грудной клетки, а именно:
Сколько живут с метастазами в лимфоузлах? Прогноз
Продолжительность жизни пациентов с метастазами в лимфоузлах зависит не столько от самого наличия этих метастазов, сколько от первичного диагноза, своевременности и качества оказываемой медицинской помощи. Например, пациент с единичным метастазом при высокодифференцированном раке щитовидной железы, получивший своевременное лечение (операция + радиойодтерапия), может быть полностью излечен и иметь нормальную продолжительность жизни. В случаях, когда речь идет о множественных лимфатических метастазах при агрессивных формах рака, прогноз может быть негативным. В целом, современные подходы к лечению за границей обеспечивают благоприятный прогноз при опухолях с единичными регионарными метастазами.
Как определить метастазы в лимфоузлах? Диагностика
Для обнаружения метастазов в лимфатических узлах применяют следующие диагностические методы:
Способом, достоверно подтверждающим наличие злокачественной опухоли в лимфоузле, является его биопсия – изъятие небольших образцов ткани лимфоузла, подозрительного в отношении опухоли (т. е. того, в котором ранее методом визуализации была обнаружена опухоль или сторожевого, ближайшего к установленному первичному очагу) с последующим гистологическим исследованием. В некоторых случаях такая процедура проводится непосредственно во время хирургического удаления первичной опухоли – экстренная интраоперационная биопсия позволяет не только стадировать рак, но и принять решение о необходимости удаления регионарных лимфоузлов в ходе этой же операции.
Топовые медцентры Израиля обладают возможностями для быстрого и точного определения метастазов в лимфоузлах, а значит, и безошибочного установления стадии рака, что позволяет выработать оптимальную лечебную стратегию.
Особенности лечения метастазов в лимфоузлах за границей
Основными методами лечения метастазов в лимфоузлах за рубежом являются их хирургическое удаление и дистанционное облучение (радиотерапия) в случаях, когда речь идет о единичных или немногочисленных метастазах, и химиотерапию – если метастазирование в лимфоузлы множественное. В качестве дополнительного лечения при некоторых видах метастатического рака используют моноклональные антитела.
Удаление метастазов в лимфоузлах
Метастазы, как и любую другую раковую опухоль, по возможности следует удалить из организма, для чего чаще всего прибегают к хирургическому способу. Как правило, при выявлении рака на стадии, предполагающей возможное поражение регионарных лимфатических узлов, эти узлы пакетом удаляются вместе с раковой опухолью (см. главу о диагностике). Такая операция называется лимфодиссекцией или лимфаденэктомией.
При невозможности хирургического удаления пораженного опухолью лимфоузла прибегают к радиотерапии. Метод дистанционного облучения позволяет разрушить метастазы с помощью нескольких сеансов.
Химиотерапия метастазов лимфоузлов
Химиотерапия – системный метод лечения, оказывающий влияние на весь организм в целом, поэтому его используют в тех случаях, когда хирургическое удаление метастазов в лимфоузлах по той или иной причине невозможно. Все происходит примерно так же, как лечат лимфому в иностранных клиниках (лимфома – опухоль, первично поражающая лимфатические узлы, в отличие от метастазов, которые являются вторичными). Отличительной особенностью является лишь то, что протокол подбирается в зависимости от свойств первичной опухоли, которые передаются метастазу, т. е. с учетом чувствительности раковых клеток данной опухоли.
Часто при лечении рака на стадии I и II химиотерапия применяется после операции в профилактических целях, чтобы предотвратить образование метастазов в лимфатических узлах.
Новые подходы к лечению метастазов в лимфоузлах в Израиле
Особенности лечения метастатического рака в Израиле заключаются в широком применении инновационных методов, позволяющих повысить эффективность лечения, одновременно снизив риски осложнений. Так, для удаления некоторых пораженных лимфоузлов здесь используется радихирургия – метод, заключающийся в высокодозном облучении метастатического лимфоузла, в результате чего он разрушается всего лишь за один-два сеанса (в отличие от обычного дистанционного облучения). Такие методики известны под названиями КиберНож, Гамма-нож, ТруБим. Недостатком такого метода является лишь то, что его невозможно применить к любым метастатическим лимфоузлам, а лишь определенной локализации.
Еще одним эффективным методом лечения некоторых видов метастатического рака является применение таргетной терапии в виде приема моноклональных антител. Эти препараты прицельно действуют на то или иное звено опухолевого роста, разрушая его и тем самым препятствуя прогрессированию рака. Таргетная терапия – новое слово в онкологии, метод, активно используемый в израильских онкоцентрах для лечения поздних стадий рака.
Узнайте стоимость лечения метастазов в лимфоузлах за рубежом
Цены на лечение метастазов в лимфоузлах за границей колеблются в широких пределах – они зависят и от клиники, и от вида рака, и от его стадии. Инновационное лечение онкологии по умеренным (в сравнении с мировыми) ценам предлагают израильские медицинские центры. К услугам их пациентов точная диагностика, наиболее эффективные методики, врачи, обладающие высокой квалификацией и опытом лечения самых сложных видов рака. При этом стоимость контролируется государством и поддерживается на среднемировом уровне.
Если вы рассматриваете возможность лечения в зарубежной клинике и хотели бы узнать точную стоимость лечения метастазов в лимфоузлах за границей, вы должны понимать, что она определяется индивидуально, исходя из требуемого для конкретного пациента объема лечения. Мы можем рассчитать ее для вас (бесплатно), для этого от вас потребуется:
После этого вы получите план-смету с перечнем процедур и указанием цены на лечение метастазов в лимфоузлах за рубежом.
Читайте отзывы о лечении метастазов в лимфоузлах за границей
Рудой Н., Россия, Тамбов
Большой удачей я считаю то, что с диагнозом рак почки я попал именно в Израиль. При обследовании выяснилось что имеется, по крайней мере, один метастаз в ближайшем лимфоузле, а это означало, как я считал, плохой прогноз. Но вопреки ожиданиям все оказалось лучше, во время операции лимфоузлы были удалены, их проверили в лаборатории, и метастаз оказался единственным. Прошел лечение, контрольная проверка через год подтвердила, что рак отступил. Считаю, что мне крупно повезло с врачами, за что им огромное спасибо. Лечитесь у хороших врачей в хороших клиниках!
Молекулярные маркеры
Микрометастазирование
Имеющие очень высокую чувствительность молекулярные методы позволяют определить 1-2 клетки среди 1-5 млн. лимфоцитов. Характерная для метастатической клетки экспрессия опухолеспецифических генов позволяет идентифицировать ее среди миллионов неизмененных клеток крови. Для ряда опухолей такие маркеры уже определены.
Тирозиназа – ключевой фермент в синтезе меланина и наиболее специфический маркер меланоцитов. В норме меланоциты не циркулируют в крови и не выявляются в лимфоузлах и костном мозге. В ряде лабораторий показана эффективность определения тирозиназы у больных меланомой. Экспрессию гликопротеина MUC18, участвующего в клеточной адгезии, почти в 100% выявляют при агрессивной меланоме и в метастазах. Еще одним обещающим эффективную диагностику метастазов маркером является меланома-ассоциированный антиген. Экспрессию β1-4-N-ацетилгалактозаминилтрансферазы в одном микрометастазе удается определить среди 4 млн. лимфоцитов периферической крови.
Одним из наиболее специфических маркеров нейробластомы является тирозингидроксилаза, участвующая в биосинтезе катехоламинов и не экспрессирующаяся в клетках крови. Поэтому контроль экспрессии фермента в крови и костном мозге у больных нейробластомой совершенно необходим.
Цитокератин 19 (CK19) – один из наиболее эффективно используемых молекулярных маркеров микрометастазирования рака молочной железы. Он экспрессируется в неизмененной ткани молочной железы и опухолях, но не экспрессируется в клетках крови и костном мозге.
Изучается диагностическая эффективность еще трех маркеров, которые могут оказаться более специфичными, – EGFR, CEA и маммоглобина.
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется в различных опухолях эпителиального происхождения и гиперэкспрессируется почти в половине случаев рака молочной железы. Ложноположительных результатов при анализе неизмененных лимфоузлов не отмечено.
Карциноэмбриональный антиген (CEA) экспрессируется при раке желудка, толстой кишки и в 60% случаев диссеминированного РМЖ.
Маммоглобин – тканеспецифичный маркер, экспрессирующийся только в молочной железе, а в первичных опухолях, как правило, обнаруживается его гиперэкспрессия. Также CEA и маммоглобин не дают ложноположительных результатов при анализе нормальных лимфоузлов.
Цитокератин 20 экспрессируется в эпителии желудочно-кишечного тракта и может служить подходящим маркером для определения микрометастазов.
Микрометастазы у больных раком легкого, желудка и поджелудочной железы эффективно определяют с использованием цитокератина 19 (CK19).
Ген, кодирующий простат-специфический антиген (PSA), экспрессируется только в предстательной железе, поэтому выявление его в периферической крови, лимфоузлах и костном мозге может свидетельствовать о диссеминирующем раке. Эффективность составляет почти 100%, а чувствительность – 1 клетка на 10 млн. лимфоцитов.
Саркома Юинга и рабдомиосаркома в значительном количестве случаев возникают в результате структурных перестроек хромосом, приводящих к образованию химерных онкогенов. При саркоме Юинга наиболее характерны транслокации t(11;22)(q24;q12) – FLI1/EWS и t(21;22)(q22;q12) – ERG/EWS, а при рабдомиосаркоме t(2;13)(q35;q14) – PAX3/FKHR и t(1;13)(p36;q14) – PAX7/FKHR. Обнаружение этих транслокаций в лимфоузлах, костном мозге и периферической крови свидетельствует о метастазах опухоли.
При липосаркоме специфическая транслокация (12;16)(q13;p11) приводит к образованию химерного онкогена FUS/CHOP, экспрессия которого может быть определена в периферической крови при метастазировании опухоли.
Выявляются маркеры при полимеразной цепной реакции со вложенными праймерами на обратно транскрибированной мРНК (ОТ-ПЦР), выделенной из анализируемого образца.
Во власти опухоли: почему метастазы так сложно остановить?
Метастазы в цельном мозге мыши, обработанном по специальной методике. Красный — MDA-231-D клетки, экспрессирующие mCherry; зеленый — сосуды, помеченные антителами к α-SMA, альфа-актинам гладких мышц [1].
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: Когда в организме случилось несчастье, и из 100 триллионов нормальных клеток хоть одна переродилась в раковую и не была уничтожена, срабатывает спусковой крючок, и запускается рост опухоли. Постепенно она приспосабливает к себе окружающие клетки, а также оказывает значительное влияние на весь организм. С развитием заболевания некоторые раковые клетки покидают опухоль и формируют метастазы — вторичные очаги опухолевого роста. Зачастую своевременное удаление первичной опухоли и послеоперационная терапия не способны вызвать ремиссию. Оказывается, что первичная опухоль способна «обучать» микроокружение в очагах развития будущих метастазов уже на ранних этапах своего роста. Кроме того, метастазные раковые клетки перепрограммируют экспрессию своих генов так, чтобы лучше прижиться в новом месте обитания. Знание того, как предотвратить эти процессы, а не только рост первичной опухоли, поможет спасти до 90% людей, умирающих от основных видов рака.
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Революция в понимании природы метастазирования
Усилия многих онкологов на протяжении последних десятилетий были направлены на установление деталей возникновения и развития рака — механизмов зарождения опухоли и регуляции ее активного роста, формирования благоприятного микроокружения из клеток стромы [2]. Эти знания несомненно привели к разработке новых подходов в терапии онкозаболеваний. Со временем стало понятно, что основная угроза рака заключена в способности к распространению по организму. Так, некоторые раковые клетки первичной опухоли (то есть развившейся изначально) отделяются от нее за счет эпителиально-мезенхимального перехода или других механизмов [3] и, попадая в кровоток или лимфоток, по маленьким капиллярам путешествуют в главные магистрали сосудистой системы. Они покидают ее за счет задержки в узких капиллярах органов, адгезии к их эндотелиальной стенке и выхода из просвета сосуда в строму органа (рис. 1). Лишь небольшой процент раковых клеток, покинувших первичную опухоль, преуспевает в этом процессе и выживает в новой среде. Эти клетки формируют будущие очаги роста опухоли в новых органах — метастазы.
Рисунок 1. Метастазирование и пути рассеивания раковых клеток.
Процесс рассеивания раковых клеток по организму, названный метастазированием (от древнегреч. «менять, переносить»: meta — «через» + histanai — «устанавливать»), впервые описал еще в 1889 году Стивен Педжет [4], но механизм его развития оставался загадкой для ученого сообщества долгое время (рис. 2).
Рисунок 2. Основоположники учений о метастазировании: английский хирург Стивен Педжет (слева) и американский патолог Джеймс Юинг (справа).
Педжет провел аналогию такого распространения раковых клеток с прорастанием семян. Они тоже выживают и делятся на плодотворной «почве» — в подходящем микроокружении. В те времена невозможно было найти этому экспериментального подтверждения, и долго преобладала совсем иная теория — Джеймса Юинга (рис. 2). Он утверждал, что основную роль в распределении метастазов по организму играет динамика кровотока и устройство сосудистой системы.
Наконец в 1970-е годы в ходе нескольких экспериментов по инъекции радиоактивно меченных раковых клеток мышам Исаак Фидлер смог доказать, что результат метастазирования также зависит от природы раковых клеток. В этом случае клетки меланомы развивали метастазы только в легких, но не в печени, в сосудах которой они также задерживались, но позже не выживали [5].
Позднее было установлено еще больше фактов, подтверждающих, что раковые клетки разной природы метастазируют преимущественно в определенные органы и иногда даже в заданной последовательности. Например, клетки рака молочной железы — сначала в кости, печень, лимфатические узлы, легкие, а потом уже в мозг; клетки рака желудочно-кишечного тракта и яичников — в печень и легкие; рака простаты — в основном, в кости (рис. 1). Явление специфичного распределения метастазов по организму назвали органотропией метастазирования. Чаще всего метастазы встречаются в легких, печени и костях.
Несмотря на активные исследования, в онкологии все еще остается много вопросов без ответа. Отличаются ли метастазные раковые клетки от других клеток первичной опухоли? Что лежит в основе органотропии? Как метастазам удается выжить после удаления первичной опухоли и проведенной химиотерапии?
Генетическая и эпигенетическая гетерогенность при метастазировании
Генетическая информация лежит в основе программирования поведения клетки. Перерождение нормальных клеток организма в раковые (злокачественная трансформация) обусловлено мутациями в генах-драйверах, которые приводят к неконтролируемому клеточному делению. Помимо таких выгодных для опухолевых клеток мутаций, также происходят мутации в генах-пассажирах, то есть тех, что изначально не имеют влияния на рост опухоли. С каждым поколением, новым клоном внутри опухоли, накапливаются эти генетические изменения, и некоторые клоны преуспевают больше остальных, что стало основой для формирования представления об эволюции внутри опухоли. Одна из предложенных гипотез, почему некоторые клетки опухоли приобретают способность к метастазированию, основана на схожем со злокачественной трансформацией принципе. По всей видимости, у них тоже накапливаются мутации в генах-драйверах, которые запускают этот процесс. Однако экспериментального подтверждения она так и не нашла, ученые сходятся во мнении, что большинство клеток первичной опухоли способны метастазировать. А вот что происходит позже с геномами метастазных клеток?
В результате сравнения геномов клеток первичных опухолей молочных желез и их локальных (в ближайших лимфатических узлах) и отдаленных метастазов (в печени, легких, дальних лимфатических узлах) было установлено, что геномы метастазов продолжают эволюционировать в своих очагах роста независимо от первичной опухоли [6]. Интересно, что паттерн мутаций схож между метастазами в одном органе, но различен между метастазами в разных органах. Это означает, что раковые клетки на самом глубоком уровне адаптируются к новому микроокружению в зависимости от занятой ими ниши. Изучение генетических изменений при метастазировании рака поджелудочной железы выявило наличие разных субклонов (новых поколений клона), которые формируют метастазы. Однако различия между ними оказались не больше, чем между двумя случайно взятыми клетками одного организма [7].
Интересно, что обнаружили как минимум один ген, FBXW7, мутации в котором противодействуют метастазированию [8]. Происходит это за счет усиления провоспалительной реакции, пролиферации и активности T-лимфоцитов, которые стимулируют формирование адаптивного иммунитета к опухолевым клеткам. Таким образом, мутации в гене FBXW7 противодействуют опухолевой иммунносупрессии. Ее проявления, такие как уменьшение количества лимфатических сосудов и эффекторных T-лимфоцитов в первичной опухоли, связаны с лицензированием метастазирования [8].
Следующую ступень в регуляции экспрессии генов после непосредственных изменений в ДНК (мутаций, вариаций числа копий и т.д.) занимают эпигенетические изменения (метилирование гистонов, ДНК и др.) (рис. 3). По своей природе они более пластичны, более переменчивы по сравнению с генетическими изменениями и подвластны влиянию клеточной сигнализации, которая подстраивается под воздействие внешних факторов. Оказалось, что эпигенетический код значительно отличается в клетках метастазов по сравнению с первичной опухолью. При раке поджелудочной железы потеря большого количества меток неактивного хроматина (гетерохроматина) — метилирования гистонов (H3K9, H4K20) — и ослабление метилирования ДНК связаны с метастазированием. Эти модификации в раковых клетках переводят участки гетерохроматина в активное состояние, доступное для транскрипционных факторов, и в результате усиливают экспрессию генов онкогенеза, таких как регуляторы мезенхимального фенотипа, KRAS-сигнализации и метаболизма [9].
Рисунок 3. Злокачественная трансформация и прогрессирование рака в перспективе генетических и эпигенетических изменений. Нормальные клетки ткани имеют предсказуемое поведение — темпы пролиферации, срок жизни, характер взаимодействия с другими клетками. При злокачественной трансформации накапливаются мутации, и постепенно опухоль становится генетически гетерогенной (состоит из нескольких клонов, поколений раковых клеток). Химиотерапия уничтожает некоторые клоны, тогда как другие, с выгодными в новых условиях мутациями, выживают и создают новых клонов. Их поведение уже непредсказуемо, так как генетические и эпигенетические изменения этих раковых клеток привели к приобретению ими новых свойств.
Метаболическая пластичность при метастазировании
Эпигенетическая регуляция является одним из важнейших механизмов программирования клеточного метаболизма. С ростом опухоли внутри нее образуются области с недостаточным снабжением кислородом (гипоксией), так как до них не доходят кровеносные сосуды. Это вызывает в раковых клетках активацию гена фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1α). Происходит это за счет эпигенетического освобождения, деметилирования промотора гена, который становится доступным для транскрипционных факторов. Усиленное образование и активность белка HIF-1α, в свою очередь, регулирует экспрессию генов множества метаболических ферментов и транспортеров, что приводит к комплексным изменениям метаболизма раковых клеток и поддерживает их потребности.
Клеточный метаболизм разделен на процессы расщепления с выделением энергии (катаболизм) и образования соединений с использованием энергии (анаболизм). Энергетический обмен клетки протекает за счет этапов клеточного дыхания — гликолиза, цикла трикарбоновых кислот и окислительного фосфорилирования. Раковые клетки по-своему приспосабливаются к сохранению продуктивности энергетического обмена в условиях недостатка кислорода. В первичной опухоли они, в основном, используют анаэробный гликолиз, а не окислительное фосфорилирование, как в нормальных клетках. Это усиленное поглощение глюкозы с преобразованием до лактата, выделяемого раковыми клетками, названо эффектом Варбурга. Он позволяет им выжить при гипоксии и активно пролиферировать за счет использования промежуточных соединений для биосинтеза и выделения энергии [10].
Преимущественный способ генерирования энергии у метастазов, однако, до сих пор мало изучен. Используя клетки рака молочной железы, обладающие широкой или специфической органотропией при метастазировании, ученые обнаружили различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов. Раковые клетки, колонизировавшие кости и легкие, активировали использование окислительного фосфорилирования, колонизировавшие печень — гликолиз. Когда раковые клетки колонизировали все вышеперечисленные очаги, они активировали сразу оба метаболических пути (рис. 4) [11]. Похоже, что такая пластичность помогает раковым клеткам освоить новые ниши для колонизации. Например, в печени гликолитический фенотип поддерживается при росте метастазов за счет активности упомянутого ранее фактора HIF-1α, а также повышенной экспрессии белка PDK1. Это фермент, который ингибирует формирование соединения ацетил-КоА. И так как его поток на развилке с гликолитическим путем в цикл трикарбоновых кислот уменьшается, усиливается образование конечного продукта гликолиза — лактата [12].
Рисунок 4. Различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов в разных органах. Условные обозначения: ОФ — окислительное фосфорилирование; HIF-1α — индуцируемый гипоксией фактор 1; PDK1 — пируватдегидрогеназный комплекс 1.
Почему же для метастазов в одном органе выгоднее использовать преимущественно один вид метаболизма, чем другой? Ответ на этот вопрос и роль различных факторов в регуляции метаболической пластичности раковых клеток еще только предстоит узнать.
Понятие о преметастазных нишах
И все же метастазные раковые клетки не могут в одиночку справиться со столь непростой задачей — освоением совершенно незнакомого места обитания. Эксперименты группы Дэвида Лидена в 2005 году впервые показали, что первичная опухоль за счет продуцируемых факторов стимулирует формирование так называемых преметастазных ниш в различных органах. Ученые показали, что раковые клетки первичной опухоли за счет стимулирования рецептора фактора роста сосудов (VEGFR-1) на миелоидных клетках-предшественниках активируют их распространение из костного мозга в известные очаги развития метастазов [13]. Кроме того, в этих очагах запускается избыточная экспрессия фибробластами одного из компонентов внеклеточного матрикса (ВКМ) — фибронектина. Миелоидные клетки-предшественники, имея рецепторы клеточной адгезии (интегрины) к этому белку, активно «ловятся на удочку» и заселяют преметастазные ниши. Они секретируют воспалительные цитокины, факторы роста и проангиогенные факторы, стимулирующие формирование сосудов. Это способствует ремоделированию стромы и колонизации ее метастазами (рис. 5) [13].
Рисунок 5. Стадии развития метастазов. Прайминг, или обучение, будущего вторичного очага роста первичной опухолью; лицензирование — иммуносупрессия первичной опухоли, создание благоприятного микроокружения в преметастазных нишах; инициирование — начало метастазирования и освоения преметастазной ниши; прогрессирование — рост метастазов во вторичном очаге.
Таким образом, в текущем представлении формирование метастазов происходит в несколько стадий. Начиная с раннего роста первичной опухоли происходит прайминг — обучение будущих ниш развития метастазов с помощью выделения различных факторов раковыми клетками, привлечения клеток из костного мозга. Затем клетки стромы первичной опухоли и преметастазных ниш (фибробласты, клетки миелоидного ряда, T-лимфоциты) формируют благоприятное микроокружение, лицензируя дальнейшее расселение метастазов. Фаза инициирования метастазирования заключается в росте сосудов, ангиогенезе, по которым метастазные клетки покидают первичную опухоль и приходят в преметастазные ниши. Прогрессирование — это финальный этап перехода микрометастазов в макрометастазы — вторичные сформированные опухоли. Он может занять от нескольких месяцев до нескольких лет (рис. 5).
Гетерогенность в механизмах формирования преметастазных ниш
Хотя для большинства органов характерна эта общая схема, существуют некоторые особенности в зависимости от места (органа) формирования ниши. Например, преметастазная ниша в печени и легких также формируется за счет привлечения нейтрофилов. Известно, что они могут помогать метастазирующим клеткам при интеграции в новую нишу за счет секретирования протеаз, цитокинов и непосредственного контакта с раковыми клетками при выходе из капилляров. Другой пример — клетки рака поджелудочной железы. Они выделяют экзосомы — липидные везикулы, которые переносят макрофаг-ингибирующий фактор (MIF). Их поглощают клетки Купфера в печени, и это запускает цепочку обучения ниши. Клетки Купфера синтезируют трансформирующий фактор роста β (TGF-β), клетки Ито активируются им и запускают перестраивание ВКМ, затем привлекая к нему макрофагов [15]. Их роль в микроокружении опухоли подробнее рассмотрена в статье «Одураченные макрофаги, или несколько слов о том, как злокачественные опухоли обманывают иммунитет» [16].
Метастазы в костях — одни из самых коварных, и их преметастазная ниша по-своему особенна. Например, оказалось, что при раке молочной железы только раковые клетки без рецепторов к эстрогену метастазируют в кости. Такие клетки первичной опухоли активно выделяют фермент лизилоксидазу. В костях он вызывает образование взрослых остеокластов и за счет этого стимулирует резорбцию кости. [17]. Именно эти «емкости» внутри кости метастазы занимают позднее. Другая и, пожалуй, основная функция лизилоксидазы — формирование поперечных связей между коллагеновыми волокнами ВКМ — также связана с образованием преметастазных ниш, но в легких. Преобразование коллагеновых волокон привлекает миелоидные клетки, а те позднее разрушают коллагеновые сети и дают путь раковым клеткам при заселении ткани легкого [18].
При некоторых типах рака, таких как меланома, для успешного метастазирования в лимфатические узлы и органы необходимо формирование новых лимфатических сосудов в их преметастазной нише. Недавно ученые установили, что такой лимфангиогенез начинается на ранних стадиях роста первичной опухоли, и медиатором его запуска является фактор роста мидкин, секретируемый клетками меланомы в составе экзосом или в свободном виде [19].
Безусловно, механизмы формирования преметастазных ниш в комплексе позволяют лучше понять развитие рака и не перестают удивлять своей сложностью.
Причины органотропии
Описанные различия в специфичных механизмах формирования ниш могут служить одним из объяснений органотропному метастазированию, но как раковые клетки, которые могут метастазировать сразу в несколько органов, выбирают только один из них?
Ключевой механизм, известный на данный момент, основан на обучении будущих очагов рассеивания метастазов с помощью специфичных к ним экзосом. Эти везикулы, ранее описанные в статье «Экзосома — механизм координации и взаимопомощи клеток организма» [20], представляют собой структуры с рецепторами на своей поверхности и генетическим и секретируемым материалом внутри. Ученые провели интересный эксперимент — выделили экзосомы от раковых клеток разного происхождения (рака груди, поджелудочной железы и пр.) и, внедрив их в кровоток мышей с отличным типом опухоли, показали, что с их помощью возможно перепрограммировать распределение метастазов по органам. Это обусловлено тем, что экзосомы разных типов рака преимущественно содержат на своей поверхности основные рецепторы адгезии, интегрины, специфичные к определенному белку ВКМ (к ламинину — α6β4 и α6β1; к фибронектину — αvβ5 и т.д.).
Именно они адресуют доставку экзосом в определенный орган, который преимущественно имеет этот специфический ВКМ-белок в составе стромы. Сливаясь с мембранами клеток стромы того или иного органа, экзосомы доставляют содержимое и запускают свою программу: в фибробластах легких — через экспрессию одних генов S100, в клетках Купфера в печени — через экспрессию других. Активность этих генов стимулирует клеточную сигнализацию и воспалительные реакции, которые занимаются обучением преметастазной ниши (рис. 6) [21].
Рисунок 6. Регуляция органотропного метастазирования с помощью прайминга преметастазной ниши экзосомами со специфическими рецепторами интегринами. Условные обозначения: α6β4 и α6β1 — гетеродимеры интегринового рецептора; Src/pSrc — пропорция неактивной/активной форм киназы.
Перспективы в терапии метастазирования
Подведем итог: описанные здесь механизмы, очевидно, усложняют картину течения онкозаболеваний и развития тактик их лечения. Важно подчеркнуть, что гетерогенность первичной опухоли и метастазов по ряду рассмотренных здесь признаков (генетическая, метаболическая, нишевая) дает понимание того, что следует использовать комбинированное и таргетное лечение на разных стадиях течения болезни. Как подтверждение тому — результаты одного из последних исследований, проведенных на материалах пациента с рецидивами между курсами длительной иммунотерапии. Сравнение популяций T-лимфоцитов из микроокружения разных метастазов показало, что они гетерогенны [22] и, следовательно, первичная, вторичные и т.д. опухоли по-разному отвечали на лечение.
Мы также знаем, что после химиотерапии зачастую выживают субклоны раковых клеток с полезными в новой среде мутациями. Под стрессом воздействия цитостатиков субклоны раковых клеток активируют секрецию факторов роста и запускают клеточную сигнализацию, препятствующую гибели (рис. 7). Кроме того, их выживанию помогает поддержка клеток стромы, заодно изменяющих свое поведение на «оборонительное» под эффектом терапии.
Рисунок 7. Реакция метастазов на терапию, образование резистентности и развитие рецидива. Условные обозначения: ИФР1 — инсулиноподобный фактор роста; ЭФР — эпидермальный фактор роста; ГФР — фактор роста гепатоцитов; ПГЕ2 — простагландин 2; ВКМ — внеклеточный матрикс.
Обнаружение преметастазных ниш и понимание их устройства предложили по-новому взглянуть на развитие подходов в терапии. Если бы стало возможным предотвратить формирование преметастазных ниш, то с большой вероятностью было бы остановлено метастазирование, а значит, и возможность ремиссии. Будем и дальше следить за прорывами в этой области.