Что такое метаболический стресс
Что такое метаболический стресс
Сотрудники «Научно-исследовательского клинического института педиатрии им. цакадемика Ю.Е. Вельтищева», РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и «Курчатовского института» города Москвы, подготовили обзорную статью на тему молекулярного стресса.
Стрессы возникают в ответ на различные внешние и внутренние воздействия на организм. Из них наиболее часто в литературе обсуждаются окислительный, нитрозативный и карбонильный стрессы, характеризующиеся накоплением в клетках и внеклеточной жидкости свободных радикалов и других активных форм кислорода, а также активных карбонильных соединений. Эти активные (сигнальные) молекулы являются мощными неспецифическими модификаторами структуры и функции белков, липидов, углеводов, вмешиваются в биоэнергетику. Активные сигнальные молекулы в небольших дозах необходимы для адаптивных реакций организма, вызывают торможение нарушений метаболизма, особенно белков, однако при избыточном накоплении приводят к патологическим процессам с выраженной модификацией белков с развитием сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, аутоиммунных, соединительнотканных болезней и рака. Обсуждаются возможные меры защиты и профилактики от метаболических стрессов.
По определению Г. Селье, стресс есть неспецифический ответ организма на любое предъявляемое воздействие, вызывающее неспецифическую потребность осуществлять приспособительные функции («бороться или бежать»). При стрессе, наряду с адаптацией к сильным раздражителям, имеются элементы не только активации (напряжения) различных функций, но и повреждения структуры и функций как регуляторных систем, тканей и органов, так и клеток и их молекулярных компонентов. Увеличивается объем коркового вещества надпочечников, уменьшаются вилочковая железа, селезенка и лимфатические узлы, нарушается обмен веществ, а также изменяется состав крови: отмечаются лейкоцитоз, лимфопения, эозинопения, меняется структура и функции гемоглобина, альбумина, повышается содержание продуктов стрессового катаболизма белков (средние молекулы) и т.д.
Стресс на уровне организма быстро (секунды) переходит в «метаболический, молекулярный», при котором образуются высокореакционноспособные сигнальные агенты, в малых дозах вызывающие защитные реакции и становящиеся токсичными в больших дозах. В результате значительного усиления
окислительных процессов (окислительный стресс) в крови накапливаются сигнальные, биологически активные низкомолекулярные соединения, обусловливающие модификацию липидов, углеводов, белков, рецепторов, гормонов, митохондрий, нуклеиновых кислот и даже генома.
Окислительный стресс. Это понятие используется для обозначения ситуации, в которой увеличивается продукция свободных радикалов и других активных форм кислорода с нарушением баланса прооксиданты/антиоксиданты в пользу первых с выраженным увеличением продукции активных форм кислорода и снижением антиоксидантных функций. Активные формы кислорода образуются в результате неблагоприятных (стрессорных) ситуаций: попадание в организм чужеродных ксенобиотиков, действие ультрафиолетовой или ионизирующей радиации, влияние стрессорной активации окислительных ферментов (ксантиноксидаза, НАДН-оксидаза, пероксисомальные оксидазы, цитохром Р450) и др. Образующиеся как продукт аэробного метаболизма в норме в небольших количествах активные формы кислорода необходимы для различных физиологических процессов в клетке. Напротив, их избыточная продукция оказывает вредное действие на здоровье, повреждая структуру и функции клеток, особенно при дефиците антиоксидантов. Степень повреждающего действия зависит от типа оксиданта, объема и интенсивности продукции свободных радикалов, качества и активности антиоксидантов и способности других систем адаптации к стрессу.
Cреди метаболических заболеваний, сочетающихся с окислительным стрессом, наибольшее внимание привлечено к сердечно-сосудистым болезням (атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертония), болезням центральной нервной системы (болезнь Паркинсона, Альцгеймера), почек, дисфункции эндокринных органов, аутоиммунным, хроническим воспалительным болезням, различным опухолям.
Карбонильный стресс. Образование активных форм кислорода и азота происходит в основном
в митохондриях, где эти формы оказывают ингибирующее действие на дыхательные ферменты, нарушая движение электронов по электронно-транспортной цепи митохондрий с дополнительным образованием супероксида и снижением синтеза АТФ. В связи с этим включается более древний способ образования АТФ через гликолиз как в анаэробных, так и аэробных условиях. В результате активации гликолиза и пероксидации мембранных липидов повышается синтез еще ряда активных модификаторов белков – активных карбонильных соединений, обусловливающих развитие карбонильного стресса: производных глюкозы (глиоксаль, метилглиоксаль, 4-гидроксиноненаль, активные карбонильные формы глюкозы, почти не встречающиеся в норме и содержание которых значительно повышается при гиперглюкозурии) и производных полиненасыщенных жирных кислот (альдегиды, кетоны, кетоальдегиды, кетокислоты, формальдегид, малоновый диальдегид). Активные карбонильные соединения способны карбонилировать (гликировать) белковые молекулы.
Карбонильный, окислительный и нитрозативный стрессы в биологических системах неразделимы и образуют «порочный круг», вместе составляют элементы сложной сети реакций. Эти молекулярные стрессы с образованием сигнальных молекул необходимы для быстрых неспецифических реакций организма («бороться или бежать»), индуцируя неспецифические посттрансляционные модификации, обусловливающие механизм быстрого приобретения новых свойств. Активные стрессорные сигнальные молекулы осуществляют неферментативную модификацию белков, липидов, нуклеиновых кислот, в том числе неферментативное гликирование. Защитное действие активных сигнальных молекул проявляется напрямую и опосредованно. Прямая защита заключается в стабилизации (выключении функции) белков клетки. Опосредованная защита включает участие сигнальных молекул в следующих процессах: 1) регуляция сигнальных путей клетки, в том числе ответственных за реакцию на стресс; 2) перепрограммирование эпигенома (через гистоны, ДНК метилазы); 3) появление дополнительных реакций метаболизма; 4) запуск механизма мутагенеза, индуцированного стрессом. Защитой от карбонильного стресса служат активация глиоксилазы I и II, кеторедуктазы, утилизация активных форм кислорода в организме, восстановленный глутатион, а также использование фармпоглотителей метилглиоксаля (метформин, карнозин).
Модифицированные белки. Целый ряд изменений, возникающих при стрессе, имеет биохимическую целесообразность, т.е их до определенной степени выраженности можно считать адаптационными. Для каждого вида метаболического стресса имеются дозозависимые границы физиологического и патологического воздействия. Благодаря гормональной стимуляции (гормезису), малые дозы активных молекул, как и мягкие экологические стрессоры, не только не причиняют вред организму, но даже способствуют формированию устойчивого феномена, приспособлению к широкому разнообразию изменений внешней и внутренней среды.
В результате воздействия активных молекул в организме накапливаются модифицированные альбумин, гемоглобин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), коллаген. Модифицированные белки со слегка измененной структурой при адекватном воздействии сигнальных молекул обратимо приобретают новые каталитические и агрегационные свойства, а также повышенную устойчивость к протеолизу, изменение коллоидных реакций, усиление агрегации и уменьшение степени дисперсности. В то же время при метаболических стрессах активные сигнальные молекулы, образующиеся уже на начальных стадиях, могут быть факторами стабилизации белковых молекул. Модификация белков и нуклеотидов может благоприятствовать развитию защитных реакций на уровне организма, а именно – провоцировать воспалительную реакцию, запустить программированную гибель поврежденных клеток (некроз, апоптоз, аутофагия), а также при повторных повреждениях индуцировать перестройки в эпигеноме.
Гликированный гемоглобин. Участие гликированного гемоглобина в развитии последствий карбонильного стресса заключается, в частности, в повреждении эритроцитов. Структурные перестройки гемоглобина происходят в результате окисления аминокислотных остатков (цистина, гистидина, тирозина, триптофана), нитрозилирования аминокислотных остатков (цистина, тирозина, триптофана, метионина), хлорирования остатков лизина, метионина, глицина, аргинина, образования стабильных соединений аминокислот с активными карбонильными соединениями. Благодаря тому, что гемоглобин относится к долгоживущим белкам (120±20 дней), аккумулирующим различные посттрансляционные модификации, его измененные формы используют в диагностике различных метаболических нарушений, например уровень гликированного гемоглобина (НbА) – более устойчивый показатель гипергликемии, который служит «золотым стандартом» при диагностике сахарного диабета. Структурные изменения гемоглобина сопровождаются его дестабилизацией, утратой ряда свойств. Гликированный гемоглобин имеет более высокое сродство к кислороду, в результате чего затрудняется отдача кислорода в тканях (тканевая гипоксия) с усилением анаэробного гликолиза.
«Неэффективный» альбумин. Влияние стрессовых ситуаций на белки демонстрируют также структурно-функциональные изменения альбумина при патологии. Альбумин – глобулярный полифункциональный транспортный белок, главным образом переносящий в клетки субстрат для образования АТФ в митохондриях – неэстерифицированные жирные кислоты (С16:0, С18:0, а также в небольших количествах С18:1 и С18:2), для которых в молекуле альбумина имеются специфические и неспецифические центры связывания; в результате заполнения этих центров обеспечивается стабильность молекулы. Нарушение таких связей приводит к катаболизму альбумина. Альбумин переносит 90% жирных кислот крови, в то время как липопротеины – только остальное количество. Кроме того, альбумин обратимо связывает и транспортирует такие низкомолекулярные эндогенные и экзогенные молекулы (лиганды), как билирубин, глюкоза, лекарственные препараты, гормоны, ионы металлов (Fe, Zn, Cu, Ni, Ca) и др., до 10 лигандов на 1 молекулу. Нарушение дисульфидных связей, в норме сохраняющих глобулярную структуру альбумина, приводит к разрыву этих связей активными сигнальными молекулами при стрессе и, как следствие, потере глобулярной структуры. Снижается количество специфических мест связывания («эффективной концентрации альбумина»), повышается индекс токсичности, зависящий от соотношения общего и «эффективного» количества альбумина, нарушается доставка необходимых субстанций к тканям. Снижение транспортных функций альбумина выявлено при атеросклерозе, ожогах, перитоните, сепсисе, гепатитах, инфаркте миокарда, лейкозе, бронхиальной астме, психических заболеваниях, уремии.
Белки и микроэлементы. При конформационной перестройке основной мишенью активных сигнальных молекул (и других эндогенных метаболитов) в белках служат SН-группы – регуляторные центры, молекулярные переключатели активности белков. SH-группы имеют повышенную способность связываться с микроэлементами, вызывая изменение свойств белков. Активные молекулы, таким образом, являются модуляторами чувствительности и резистентности клетки, могут оказывать как стимулирующее, так и угнетающее действие на метаболизм, одновременно повышая устойчивость к протеолизу, изменяя коллоидные реакции, агрегацию белков и уменьшая степень их дисперсности. Часть белков с измененной структурой объединяется в кластеры, увеличивая вязкость внутриклеточной среды. Однако часть «расплавленных белковых глобул» подвергается стабилизации и возвращается к первоначальному объему в связи с активным захватом микроэлементов, обеспечивающим плотную упаковку, возвращающим компакт- ность, но не функциональную активность, обусловливая появление чужеродных (антигенных) свойств молекуле белка.
Заключение
Неспецифический ответ организма на любое предъявленное ему требование обычно сопровождается увеличением в крови содержания стрессорных гормонов – кортизола, адреналина, мобилизующих обменные процессы. При этом организм, несмотря на изменение своего состояния, приобретает способность сохранять относительную стабильность внутренней среды. Однако при сильных раздражителях, наряду с элементами адаптации, возникают элементы напряжения и даже повреждения. Ответ на разные стимулы может развиваться как на уровне целого организма, так и в различных его системах. Молекулярные механизмы на клеточном уровне затрагивают изменения мембранных липидов, углеводов и формирование адаптивного ответа через модификацию белков, их функций и сеть ферментативных и неферментативных процессов. Под действием активированных гормонами окислительных ферментов (ксантиноксидаза, моноаминооксидаза и др.) происходит накопление в организме супероксидного аниона и его производных – активных форм кислорода с развитием окислительного стресса. Активные формы кислорода – мощный модификатор структуры и функции белков, липидов, углеводов. Кроме того, супероксид, взаимодействуя с оксидом азота, образует активные формы азота – нитриты, нитраты, пероксинитриты, обусловливая развитие нитрозативного стресса. При взаимодействии с углеводами и липидами развивается карбонильный стресс с образованием активных карбонильных соединений, также играющих роль модификаторов белковых молекул. Такая модификация обусловлена свойством активных молекул спонтанно вступать в реакции с аминокислотными остатками белков. Реакционноспособные (сигнальные) молекулы оказывают дозозависимые влияния на метаболизм – от регуляторных до нарушающих структуру биологических систем. Активные молекулы сигнализируют клетке о наличии стрессовой ситуации, участвуют в организации защитной реакции или приводят к развитию хронических обменных заболеваний, для каждого из которых отмечается преимущественное повреждение «своих» белков. Неослабевающий интерес исследователей к проблеме метаболических стрессов объясняется не только новыми открытиями в проблеме, но и поиском эффективных средств защиты от патологического действия метаболических стрессов.
Юрьева Э.А., Новикова Н.Н., Длин В.В., Воздвиженская Е.С.
Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2020; 65:(5)
Увеличь мышцы! Научно обоснованные решения для максимального мышечного роста
Muscle Up! Evidence-based Solutions for Maximizing Muscle Growth.
Тренировка с отягощениями – процесс, предусматривающий занятия с внешним сопротивлением для улучшения функциональных характеристик скелетных мышц, внешнего вида или сочетания этих двух результатов. Тренировка с отягощениями может одновременно увеличивать силу и размеры мышц, тем не менее, существует чёткое различие между тренировкой способности производить максимальное усилие и направленной на рост мышц. Сама по себе тренировка с отягощениями не вызывает роста мышц; тренировочная нагрузка, вызывающая утомление, стимулирует физиологические механизмы, ответственные за увеличение массы мышц. Согласно принципу перегрузки при построении программы упражнений, для стимуляции физиологических изменений, таких как рост мышц, необходимо применять физическое воздействие с большей интенсивностью, чем организм привычно получает. Рост мышц от тренировки с отягощениями происходит в результате увеличения толщины мышечных волокон и объёма жидкости в саркоплазме мышечных клеток. Понимание процесса адаптации мышечной системы к воздействию тренировки с отягощениями может помочь вам определить лучший метод тренировки для максимального роста мышц у ваших клиентов. Существующие исследования объясняют нам, каким образом организм может реагировать на стимулы, но каждый человек может получить несколько отличающийся результат в ответ на воздействие упражнений с отягощениями.
Что такое метаболический стресс
Сотрудники «Московского государственного университета имени М.В. Ломоносова» представили в обзоре современный взгляд на ожирение как хронический воспалительный процесс в жировой ткани. Ожирение сопровождается изменениями в липидном, белковом, углеводном, минеральном обмене и нарушением гормональной функции жировой ткани как эндо- и паракринного органа. В настоящее время продолжается поиск биохимических маркеров метаболических нарушений при ожирении.
Ожирение стало бременем мирового здравоохранения в XXI веке. Представляя собой хроническое заболевание, ожирение влияет на качество жизни пациента в физиологическом, экономическом, психологическом планах безотносительно культурных, этнических и финансовых особенностей образа жизни человека. Ожирение – важнейший фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа, заболеваний печени и желчевыводящих путей, остеоартрита, нарушения репродуктивной функции и онкологических заболеваний.
По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за 2016 г. более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели лишнюю массу, из них более 650 млн был поставлен диагноз ожирения. С 1975 по 2016 г. распространенность ожирения во всем мире возросла более чем в 3 раза, распространившись на детей и подростков. По статистике за 2016 г., избыточная масса тела и ожирение имелись почти у 41 млн детей младше 5 лет и около 340 млн детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет. По данным Минздрава, согласно эпидемиологическим исследованиям в России по состоянию на 2013 г., распространенность ожирения среди мужчин в возрасте от 25 до 64 лет составила 26,9%, среди женщин – 30,8%. Среди детей и подростков до 18 лет в России также отмечается рост числа пациентов с ожирением.
Вследствие сложности прямого определения количества жировой ткани в организме наиболее информативным показателем ожирения служит индекс массы тела, который рассчитывается как отношение массы тела в килограммах к квадрату роста человека в метрах.
В соответствии с рекомен- дациями ВОЗ индекс массы тела у взрослых в норме составляет 18,5–24,9 кг/м2, у лиц с избыточной массой – 25–29,9 кг/м2. Диагноз ожирения ставится при индексе массы тела более 30 кг/м2.
Согласно национальным клиническим рекомендациям по ожирению (2017) у взрослых в Российской Федерации считается целесообразным оценивать метаболический фенотип ожирения (метаболически здоровый фенотип и метаболически нездоровый фенотип) и сопряженный с ним кардиометаболический риск. Для уточнения фенотипа ожирения учитываются следующие показатели: индекс массы тела, отношение окружности талии к окружности бедер, объем мышечной массы, объем жировой ткани, индекс висцерального ожирения, индекс инсулинорезистентности (НОМА-IR), артериальное давление, уровень С-реактивного белка (СРБ), глюкозы в крови натощак, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности.
Критерии избыточной массы тела и ожирения у детей определяются по перцентильным таблицам или стандартным отклонениям индекса массы тела (SDS – standart deviation score), в которых учитываются рост, масса тела, пол и возраст ребенка. Значение индекса массы тела у детей меняется с возрастом: высокое в первый год жизни, оно снижается в период раннего детства (2–5 лет) и затем постепенно увеличивается в период полового созревания. По рекомендациям ВОЗ избыточную массу тела у детей следует констатировать при отклонении значений индекса массы тела от медианы в диапазоне от +1,0 до +2,0 стандартного отклонения, а ожирение – более чем на +2,0 стандартного отклонения. Ожирение у детей различается по этиологии, степени выраженности, наличию осложнений и коморбидных состояний. Планы обследования детей и взрослых с ожирением не различаются. Для оценки инсулинорезистентности при ожирении у детей и подростков большей диагностической значимостью, чем индекс НОМА-IR, обладает индекс Matsuda, определяемый по данным перорального глюкозотолерантного теста. Исследование уровня инсулина и глюкозы в крови проводят натощак, затем через 30, 60, 90 и120 мин после нагрузки глюкозой. Значение индекса ниже 2,6 свидетельствует о наличии инсулинорезистентности.
В ходе последних исследований установлено, что висцеральная жировая ткань является триггером провоспалительных и прооксидантных процессов при ожирении. Окислительный стресс – важная составляющая патогенеза ожирения и его возможных осложнений. Доклинические исследования in vitro и in vivo показали стимулирующее влияние окислительного стресса на пролиферацию и дифференцировку преадипоцитов, а также увеличение размеров адипоцитов. При ожирении за счет усиления окислительных процессов повышается продукция активных форм кислорода и активируется центр голода. Происходит увеличение депо белой жировой ткани, повышается аппетит. Кроме того, можно выделить следующие сопряженные с ожирением факторы, стимулирующие окислительный стресс: гипергликемия, повышенный уровень липидов, дефицит минералов и микроэлементов, хроническое воспаление, гиперлептинемия, повышенная активность мышечной ткани для поддержания избыточной массы тела при ожирении, дисфункция эндотелия, нарушение дыхательной функции митохондрий и др.
Маркерами окислительного стресса в живом организме служат продукты окисления липидов, белков: малоновый диальдегид, простагландин F2а, карбоксилированные протеины. В результате многочисленных клинических исследований у пациентов с ожирением были выявлены снижение активности антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы), снижение общего антиоксидантного статуса плазмы крови, а также положительная взаимосвязь между уровнем перечисленных маркеров окислительного стресса и индексом массы тела.
К метаболическим нарушениям при ожирении относятся развивающаяся инсулинорезистентность и гипергликемия. Внутриклеточное повышение уровня глюкозы приводит к активации гликолиза и цикла трикарбоновых кислот, что ведет к гиперпродукции окисленных форм коферментов дегидрогеназ – никотинамидадениннуклеотидфосфата (НАДФ) и флавинамиддинуклеотида (ФАД), нарушению функции дыхательной цепи митохондрий и, как следствие, гиперпродукции супероксид-анионрадикала. Свободные радикалы ингибируют глицеральдегид-6-фосфатдегидрогеназу с последующим метаболизмом глюкозы по альтернативным путям.
Накопление продуктов усиленного гликозилирования стимулирует продукцию активных форм кислорода за счет активации оксидаз НАДФ и NF-κB. Поскольку NF-κB служит транскрипционным фактором для молекул адгезии (Е-селектин, эндотелин-1, фактор межклеточной адгезии 1), провоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 – ИЛ-6, альфа-фактора некроза опухоли – ФНО-альфа), индуцибельной NO-синтазы, микроРНК, его активация приводит к стимуляции адипогенеза, воспалению и усилению окислительного стресса. Продукты аутоокисления глюкозы служат дополнительными источниками продукции гидроксильного радикала и супероксид-анион-радикала.
Наблюдающийся при ожирении дефицит витаминов и минералов вносит дополнительный вклад в развитие окислительного стресса. Отношение содержания альфа-токоферола и бета-каротина в плазме крови на единицу липопротеинов низкой плотности рассматривается в качестве своеобразного маркера антиоксидантной защиты циркулирующих в крови липидов. У пациентов с высоким индексом массы тела (дети и взрослые) наблюдалось снижение уровня микроэлементов: селена, цинка, магния, железа, уменьшение уровня каротиноидов, витамина С, витамина Е.
Имеющиеся данные позволяют рассматривать ожирение как хронический воспалительный процесс, который сопровождается активацией провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-1, ФНО-альфа – известных медиаторов ранней стадии воспаления, а также ИЛ-8, гамма-интерферона, ИЛ-18, антагониста к рецептору ИЛ-1. При ожирении отмечается повышение в плазме и моче уровня простагландина F2a – биомаркера окислительного стресса при болезни Крона и ревматоидном артрите.
В зависимости от степени тяжести и выраженности клинико-морфологических характеристик выделяют три формы неалкогольной жировой болезни печени: стеатоз, неалкогольный стеатогепатит и цирроз печени. Метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа наиболее часто сопровождаются неалкогольной жировой болезнью печени в виде неалкогольного стеатогепатита, что значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений: смертность от болезней сердца и соcудов увеличивается в 5 раз и в 6–10 раз – от болезней печени. В ряде клинических исследований показана прямая корреляция между проявлениями метаболического синдрома и неалкогольной жировой болезнью печени – около 60% пациентов с метаболическим синдромом имеют характерные повреждения печени.
Ведущее звено патогенеза неалкогольной жировой болезни печени – накопление в гепатоцитах избыточного количества триглицеридов и других производных холестерина на фоне развития инсулинорезистентности и изменения активности гормонов, участвующих в жировом обмене (лептина, адипонектина).
Кроме того, кишечная микрофлора может опосредованно активировать запуск воспалительных реакций и фиброгенеза. Для диагностики неалкогольного стеатогепатита проводят оценку уровня печеночных ферментов. У пациентов с ожирением, как правило, уровень аланинаминотрансферазы (АлАТ) – более чувствительный маркер развития процесса, чем уровень аспартатаминотрансферазы (АсАТ) и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ). В исследовании Y. Lee и соавт. проведена оценка влияния уровня АлАТ на клинические проявления метаболического синдрома у подростков 13–18 лет. Выявлено увеличение уровня АлАТ одновременно с увеличением показателей метаболического синдрома, в частности HOMA-IR. Данная корреляция прослеживалась прежде всего у мальчиков, в меньшей степени у девочек, что может быть связано с особенностями их гормонального фона, так как эстрадиол снижает уровень АлАТ.
В исследовании E. Villanueva-Ortega и соавт. проведено изучение антропометрических и биохимических показателей у детей 8–12 лет с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от пола. Частота неалкогольной жировой дистрофии печени у мальчиков составила 24,5%, у девочек 11,96%. У девочек наличие неалкогольной жировой болезни печени достоверно коррелировало с уровнем триглицеридов, индексом НОМА-IR, висцеральным жировым индексом. У мальчиков только повышенный уровень АлАТ коррелировал с выраженностью неалкогольной жировой болезни печени.
В последние годы в литературе обсуждается вопрос о диагностической ценности соотношения показателей АлАТ/АсАТ как нового маркера инсулинорезистентности у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом.
У пациентов с ожирением и неалкогольной жировой дистрофией печени прием коэнзима Q10 приводил к снижению окружности талии, уровня АсАТ и общей прооксидантной активности крови. На фоне приема коэнзима Q10, несмотря на отсутствие статистически значимого изменения уровня адипокинов (васпина, химерина, пентраксина-3), была выявлена корреляция между изменением уровня глюкозы при проведении перорального глюкозотолерантного теста и уровнем адипокинов.
Результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что у пациентов с неалкогольным ожирением печени пероральный прием коэнзима Q10 в дозе 100 мг/сут в течение 4 нед привел к достоверному снижению в плазме крови уровней АсАТ, ГГТ, СРБ, ФНО-альфа, а также выраженности повреждения печени по данным ультразвукового исследования. Одновременно отмечалось повышение уровней лептина и адипонектина без изменения уровня ИЛ-6. Вовлеченность коэнзима Q10 в патогенез ожирения, метаболического синдрома и ассоциированных с ними осложнений продемонстрирована в экспериментальных исследованиях. Регуляторный эффект коэнзима Q10 в отношении метаболизма жировой ткани показан на культуре клеток 3-T3-L1 преадипоцитов в исследовании S.K. Lee и соавт. Добавление коэнзима Q10 приводит к повышению уровня Са2+ в цитоплазме, фосфорилированию АМФ-зависимых киназ, стимулирует экспрессию генов рецепторов, ответственных за пролиферацию пероксисом (PPARa), блокирует адипогенез и дифференцировку преадипоцитов. На основании полученных данных сделан вывод об опосредованном через PPARa Са-зависимом АМФ-киназном сигнальном пути супрессии дифференцировки адипоцитов.
В исследовании K. Chen и соавт. на моделях in vitro (культура клеток HepG2) и in vivo (мыши линии C57BL/6J) подтверждена роль коэнзима Q10 как антиадипогенного фактора. В эксперименте in vitro клеточную культуру HepG2 инкубировали в течение 24 ч с 200 мкМ пальмовой кислотой с добавлением 10 мкМ или 100 мкМ коэнзима Q10. При этом внутриклеточное содержание общего холестерина и триглицеридов в присутствии коэнзима Q10 значительно снижалось. Коэнзим Q10 угнетал экспрессию белка 1с, участвующего в регуляции стеролов (SREBP-1c), ацетил-КоА-карбоксилазу, синтазу жирных кислот, которые участвуют в синтезе жиров. Кроме того, установлено стимулирующее действие коэнзима Q10 на экспрессию PPARa и карнитинпальмитоилтрансферазу-1 (CPT-1), участвующих в окислении жирных кислот. В ходе исследования in vivo мыши в возрасте 4 нед (n=24) были разделены на 3 группы в зависимости от получаемой диеты: 1-я группа – обычная диета; 2-я группа – с повышенным содержанием жиров; 3-я группа – с повышенным содержанием жиров и коэнзимом Q10. При добавлении коэнзима Q10 к рациону животных в дозе 1800 мг на 1 кг сухого корма в течение 4 нед установлено, что коэнзим Q10 оказывает нормализующее действие на массу животных, уменьшает проявления неалкогольной жировой дистрофии печени (по данным гистологии и биохимическим показателям – биомаркерам повреждения печени АлАТ и АсАТ), а также уменьшает уровень в плазме триглицеридов, общего холестерина, липопротеинов низкой плотности.
Таким образом, продолжается поиск биохимических маркеров метаболических нарушений при ожирении. Сопряженные с ожирением факторы (гипергликемия, повышенный уровень липидов, инсулинорезистентность, хроническое воспаление, гиперлептинемия, дисфункция эндотелия, нарушение дыхательной функции митохондрий, дефицит минералов и микроэлементов и др.) формируют и усиливают окислительный стресс, что делает его неотъемлемой составляющей патогенеза ожирения и возможных осложнений. Ввиду важной роли коэнзима Q10 в антиоксидантной защите тканей обсуждаются взаимосвязь ожирения, а также метаболических нарушений с эндогенным уровнем коэнзима Q10 и возможность его использования для фармакологической коррекции указанных нарушений.
Российский вестник перинатологии и педиатрии, 2020; 65:(1)