Что такое капсулы с пролонгированным в освобождении

НЕЙРОЛЕПТИКИ ДЛИТЕЛЬНОГО ДЕЙСТВИЯ (ДЕПО)

Когда нужны нейролептики

Нередко лечение в психиатрии сводится к назначению антипсихотиков. При этом, несмотря на показания в инструкции к препарату, это вовсе не означает, что у пациента шизофрения. Вопреки устоявшимся стереотипам, антипсихотики (нейролептики) – препараты, влияющие не только на те нейромедиаторы и группы рецепторов головного мозга, нарушение работы которых приводит к развитию бреда и галлюцинаций, свойственных расстройствам шизофренического спектра в той или иной степени выраженности. Это препараты, имеющие доказанную эффективность при отравлениях и шоковых состояниях, нарушениях сна, агрессивности, вспыльчивости, тревоге, страхах, необычных тягостных ощущениях и даже при снижении настроения.

Однако, учитывая тот факт, что в большинстве случаев болезненные состояния характеризуются сложностью и наличием различного рода симптомов, возникает необходимость назначения нескольких препаратов, что безусловно приводит к трудностям контроля лекарственных взаимодействий, повышению стоимости терапии и к отсутствию желания продолжать лечение в силу ряда обстоятельств.

Виды терапии

Доказано, что стратегия непрерывной терапии превосходит по своей эффективности подходы с прерывистым приемом препарата. На этапе купирующей терапии, когда путем подбора терапии происходит уменьшение выраженности психопатологических симптомов или их полная ликвидация, очень важно выбрать антипсихотический препарат, который позволил бы достичь ремиссии и был пригоден для длительного поддерживающего лечения. И очень важно обеспечить возможность его постоянного приема. Одним из решений этой задачи стала разработка лекарств с пролонгированным действием.

Нейролептики длительного действия (пролонги, депо)

Антипсихотические препараты пролонгированного (длительного) действия — это ампулированная форма препарата, который вводится путем внутримышечной инъекции и держится в крови в одинаковой концентрации длительное время (от 2 недель до нескольких месяцев) без необходимости ежедневного приема препарата.

Особенность этой группы препаратов заключается в образовании своеобразного «депо» при однократном введении лекарства внутримышечно, из которого в течение некоторого времени (дни, недели, месяцы) высвобождается активное вещество в кровеносное русло и достигает рецепторов-мишеней, оказывая терапевтический эффект. То есть лекарство вводится всего один раз, а действует длительное время.

Показания

Наиболее частыми клиническими показаниями к применению пролонгированных форм нейролептиков служат:

При выборе препарата нужно руководствоваться особенностями состояния и течения заболевания, а также спектром действия препарата. Подбор препарата должен проводиться строго индивидуально под контролем врача-психиатра.

Какие нейролептики депо применяются чаще всего

Наиболее распространены следующие препараты с пролонгированным действием:

Что выбрать? Отличия пролонгированных инъекционных форм антипсихотиков от пероральных.

Плюсы пролонгированных лекарственных форм нейролеп­тиков по сравнению с пероральными:

Минусы пролонгированных лекарственных форм нейролеп­тиков по сравнению с пероральными:

Справедливости ради, стоит отметить положительные и отрицательные стороны применения пероральных антипсихотических препаратов:

Особенности применения

В определенных условиях использование пролонгированных антипсихотических препаратов более предпочтительно:

Таким образом, применение пролонгированных инъекционных антипсихотических препаратов открывает новые возможности в лечении многих заболеваний, особенно расстройств шизофренического спектра, которые являются хроническими и требуют длительной поддерживающей терапии. Эта форма препаратов предлагает пациентам защиту от обострений, улучшение состояния, снижение затрат на лечение и множество других преимуществ в сравнении с препаратами, которые принимаются внутрь.

По всем вопросам, связанных с нейролептической терапией, введением депо форм нейролептиков, пожалуйста, обращайтесь к нам, мы поможем.

Источник

Преимущества метформина пролонгированного действия

Переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Новая пролонгированная форма метформина позволяет улучшить качество жизни пациентов, избавляя от желудочно-кишечных расстройств, и значительно упрощает схему ле

The transference of metformin is limited by side effects from the side of gastrointestinal tract. The new prolonged form of metformin allows to improve the quality of life of patients, freeing from the gastrointestinal disorders, and it considerably simplifies the diagram of treatment.

Одним из наиболее распространенных заболеваний в современном обществе является сахарный диабет (СД) 2-го типа. Медико-социальная значимость СД определяется неуклонным ростом его распространенности, высоким риском макро- и микрососудистых осложнений, а также влиянием заболевания на качество и продолжительность жизни пациентов.

Ключевым звеном патогенеза СД 2-го типа является инсулинорезистентность (ИР), которая определяется как нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. На сегодняшний день имеются убедительные данные о генетической детерминированности ИР. Так, у больных СД 2-го типа выявлены точечные мутации в гене рецептора к лептину, в гене субстрата инсулинового рецептора-1 (СИР-1) и PPAR-гамма (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-гамма) [1]. Одной из причин вторичной инсулинорезистентности является глюкозотоксичность, т. е. состояние длительной гипергликемии, приводящее к снижению биологического действия инсулина. В современном мире, когда энергопотребление превышает энергозатраты, ИР стала главным фактором, способствующим развитию абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот и, наконец, возникновению СД 2-го типа. Это ведет к увеличению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и преждевременной смертности.

Инсулинорезистентность клинически проявляется потерей чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканями. При этом в миоцитах снижается поступление из крови глюкозы и ее утилизация. В адипоцитах развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. Поступающие в печень СЖК становятся основным источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Инсулинорезистентность ткани печени проявляется снижением гликогенеза и усилением гликогенолиза и глюконеогенеза, в результате чего развивается гипергликемия [2].

В лечении СД 2-го типа важную роль играет воздействие на ключевое патогенетическое звено в развитии заболевания — ИР. С этой целью уже более 50 лет в медицинской практике применяются бигуаниды. Наиболее безопасным представителем этого класса с точки зрения развития лактат-ацидоза является метформин. На сегодняшний день, согласно Международной диабетической федерации, метформин — препарат первого выбора при впервые выявленном СД 2-го типа. В 2006 году Американская и Европейская ассоциации диабетологов рекомендовали метформин в качестве препарата первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2-го типа.

Метформин снижает ИР, что происходит путем восстановления нарушенных пострецепторных механизмов действия инсулина (в частности, тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы). При этом реализуются следующие эффекты: 1) увеличивается поглощение глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками, что опосредуется восстановлением количества и активности глюкозных транспортеров GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4; 2) уменьшается скорость образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; 3) повышается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника и снижается концентрация глюкозы в системе портальной вены. Благодаря этому уменьшается уровень гликемии натощак, снижается потребность в секреции инсулина.

Кроме антигипергликемических свойств метформина выявлены и другие его клинические эффекты. В исследовании UKPDS было отмечено снижение риска общей смертности на 36%, риска смерти, связанной с осложнениями СД, на 42%, риска развития осложнений СД на 32% и риска инфаркта миокарда на 39% у пациентов с ожирением, получавших метформин [3].

Метформин благоприятно влияет на липидный профиль. Он значительно снижает в плазме крови уровень триглицеридов и ЛПОНП. Анализ 29 исследований продемонстрировал значительное повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на фоне приема метформина [4]. В исследованиях также удалось продемонстрировать очевидные преимущества препарата в отношении микроальбуминурии у больных сахарным диабетом [5].

Кроме того, метформин повышает фибринолиз путем снижения активности ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1) в адипоцитах, миоцитах, эндотелиоцитах, снижает агрегацию тромбоцитов и замедляет дифференцировку моноцитов в макрофаги [6]. На благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при СД 2-го типа было обращено особое внимание благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS. Установлено, что у больных СД 2-го типа, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформином, имеется уменьшение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмочевинными препаратами или инсулином.

Метформин обладает антиатеросклеротическим действием in vitro, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды. Препарат тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Нормализация цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшение проницаемости сосудистой стенки относятся к вазопротективным эффектам метформина [7]. На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Недавно проведенные исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на окислительный стресс. Согласно последним научным данным, препарат может либо непосредственно перехватывать свободные радикалы, либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала (O 2- ), основным источником которого является окисление НАДФН-оксидазой.

Метформин обладает анорексигенным эффектом, механизм которого до конца не изучен. Предполагают, что этот эффект связан с влиянием препарата на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), регулирующего пищевое поведение [8]. У больных с ожирением метформин после нагрузки глюкозой вызывал существенное увеличение концентрации ГПП-1 на 30-й и 60-й минутах теста при неизмененном базальном уровне пептида. В смешанной плазме и в растворе буфера, содержащем дипептидил-пептидазу-4, метформин ингибировал деградацию ГПП-1. Согласно результатам экспериментальных исследований на животных моделях, анорексигенный эффект метформина, по-видимому, также связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [9]. Модулируя экспрессию анорексигенного нейропептида-гамма, метформин способствует снижению массы тела.

В последнее время особое внимание уделяется возможности применения метформина при неалкогольной жировой болезни печени, развитие которой также связано с ИР. В исследовании Chen S. Q. было выявлено уменьшение гепатомегалии, стеатоза и нормализация печеночных ферментов на фоне приема метформина [10].

Метформин используется в качестве одного из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Препарат самостоятельно или в комбинации с кломифеном применяется для индукции овуляции у женщин с СПКЯ [11].

В современной литературе появились данные об использовании метформина во время беременности у женщин с СПКЯ. Результаты исследований свидетельствуют о снижении риска потери плода в первом триместре данных женщин при лечении метформином [12]. Несколько когортных исследований с участием женщин с СПКЯ, принимавших метформин на протяжении всей беременности, подтвердили относительную безопасность этого препарата во втором и третьем триместрах беременности [13, 14]. Но следует отметить, что, несмотря на проведенные исследования, в настоящее время в Российской Федерации инструкция по применению метформина содержит информацию о противопоказании назначения препарата во время беременности.

В недавнем исследовании в лабораторных условиях было показано, что метформин подавляет воспалительные реакции, активацию ароматазы и пролиферацию стромальных клеток эндометрия [15].

Метформин оказывает влияние и на секрецию гормонов жировой ткани, участвующих в регуляции энергетического гомеостаза, действия инсулина и метаболизма липидов. Так, по данным последних исследований, метформин непосредственно снижает секрецию лептина, стимулируя p44/p42 митоген-активируемый белок на уровне адипоцита [16]. Исследование, проведенное на пациентах с СД 2-го типа, выявило увеличение концентрации резистина плазмы крови на фоне лечения метформином [17].

За последние десять лет многочисленные исследования установили, что метформин по сравнению с другими сахароснижающими препаратами имеет мощные противораковые эффекты, угнетая пролиферацию опухолевых клеток молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, яичников [18]. Многие наблюдательные исследования сообщили о снижении частоты онкологических заболеваний у больных СД 2-го типа при приеме стандартных доз метформина (1500 до 2250 мг/сут у взрослых) [19, 20]. Evans и его коллеги [21] сообщили о снижении риска возникновения рака у больных диабетом, получающих метформин (по сравнению с пациентами, не получавшими препарат). Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки влияния метформина на возникновение рецидива рака и выживаемость.

В то время как большинство доказательств, подтверждающих роль метформина в лечении онкологических заболеваний, были получены из ретроспективных исследований, связанных с диабетом, некоторые клинические испытания были проведены на лицах без СД. В недавнем исследовании оценивался химиопрофилактический эффект метформина на ректальные аберрантные очаги крипт (АОК), являющихся эндоскопическими суррогатными маркерами рака прямой кишки. Были рандомизированы 26 человек без СД с АОК, из которых 12 пациентов получали метформин в дозе 250 мг/сутки в течение одного месяца, 14 больных составили группу контроля. В результате в группе пациентов, получавших метформин, среднее число АОК на одного пациента значительно снизилось. В контрольной группе не было никаких существенных изменений в среднем числе АОК на одного пациента. Кроме того, среднее количество малых и диспластических АОК было сокращено вдвое в группе метформина по сравнению с исходным [22]. Промежуточный анализ текущих исследований с участием терапии метформином вновь выявленных больных раком молочной железы показал, что метформин является безопасным, хорошо переносится и обладает положительным влиянием на метаболизм инсулина и апоптоз, препятствуя пролиферации опухолевых клеток [23, 24].

К сожалению, переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые, по некоторым данным, развиваются почти у 25% пациентов, что приводит к прекращению приема препарата 5–10% больных. На сегодняшний день механизм развития побочных эффектов со стороны ЖКТ до сих пор остается неизвестным. Дробление приема и большое количество таблеток могут приводить к снижению комплаентности. Именно недостаточно хорошая переносимость со стороны ЖКТ и необходимость приема более одного раза в сутки приводит к снижению приверженности к терапии метформином у некоторых пациентов.

Создание метформина пролонгированного действия решило эти проблемы. Глюкофаж Лонг — лекарственная форма с замедленной абсорбцией для приема один раз в сутки, что предотвращает появление пиков концентрации метформина в крови. Препарат уже зарегистрирован в РФ, и его преимущества заключаются в удобстве применения (1 раз в сутки), лучшей переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного действия происходит на ограниченном участке верхних отделов пищеварительного тракта, при увеличении концентрации препарата в просвете кишечника выше порогового уровня происходит «насыщение всасывания», а при простом замедлении высвобождения активного вещества из таблетки его всасывание происходит на всем протяжении кишечника. Уникальная гелевая диффузионная система GelShield обеспечивает постепенное и равномерное высвобождение метформина из таблетки Глюкофаж® Лонг.

В табл. представлены результаты двух проспективных и двух ретроспективных исследований переносимости пролонгированной формы метформина в четырех центрах Великобритании. В исследованиях проводился перевод пациентов с СД 2-го типа, не переносивших обычный метформин, на пролонгированный препарат. Большинство пациентов (62–100%) хорошо переносили Глюкофаж Лонг [25].

Позднее в рандомизированном двойном слепом в параллельных группах исследовании в Великобритании было показано, что эффективность обычного метформина по сравнению с Глюкофажем Лонг в плане снижения уровня гликозилированного гемоглобина была сходной. В ретроспективном исследовании по типу «случай — контроль», несмотря на отсутствие разницы в частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ между пациентами, принимавшими обычный метформин (11,39%) и Глюкофаж Лонг (11,94%), отмечалось достоверное уменьшение выраженности желудочно-кишечных побочных эффектов у тех больных, которые были переведены с приема обычного метформина на Глюкофаж Лонг. Дальнейшее наблюдение показало повышение приверженности к терапии метформином у пациентов, принимавших его в виде лекарственной формы пролонгированного высвобождения (Глюкофаж Лонг), по сравнению с теми пациентами, которые принимали стандартную форму метформина. В группе пациентов, среди которых наблюдалась плохая приверженность к терапии метформином немедленного высвобождения, было отмечено значительное увеличение приверженности к терапии на фоне назначения Глюкофажа Лонг. Повышение приверженности к терапии, наблюдаемое на фоне изменения лекарственной формы метформина, ассоциировалось с улучшением гликемического контроля, несмотря на назначение препарата в более низких дозировках [26].

Таким образом, метформин продолжает оставаться препаратом первой линии фармакологического вмешательства при СД 2-го типа. Его эффективность и безопасность доказана 50-летним опытом успешного применения в клинической практике, а дополнительные эффекты позволяют снижать риски сердечно-сосудистых осложнений. Новая пролонгированная форма метформина Глюкофаж Лонг позволяет улучшить качество жизни пациентов, избавляя от желудочно-кишечных расстройств, и значительно упрощает схему лечения.

Литература

Н. А. Петунина, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Кузина

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

Современные полимеры в технологии таблеток с пролонгированным высвобождением

Полный текст

Аннотация

В настоящее время среди лекарственных форм представляют особый интерес системы доставки лекарственных веществ второго и третьего поколения. К лекарственным формам второго поколения относятся системы с пролонгированным высвобождением действующего вещества, к лекарственным формам третьего поколения – системы с контролируемым высвобождением. Замедленное непрерывное высвобождение лекарственного вещества может быть достигнуто с применением специальных вспомогательных веществ или при помощи специальных технологий.

Для получения таблеток с пролонгированным высвобождением наиболее часто применяют специальные вспомогательные вещества, а именно, полимеры и их композиции.

Применение полимеров в качестве носителей лекарственных веществ, используемых для программирования скорости и места высвобождение известно с середины XX столетия [1]. На сегодняшний день в области использования полимеров для пролонгации высвобождения достигнут значительный прогресс: изучено влияние и взаимодействие полимеров и лекарственных веществ, изучены механизмы высвобождения лекарственных веществ, изучены способы программирования кинетики высвобождения с использованием различных свойств полимеров и т. д.

В статье рассмотрено современное состояние в области технологии таблеток с пролонгированным высвобождением. Описаны преимущества пролонгированного высвобождения, математические модели для описания лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. Рассмотрены технологии получения таблеток с пролонгированным высвобождением, виды систем доставки и механизмы высвобождения активного фармацевтического ингредиента.

В статье представлены современные полимеры, которые применяются в технологии таблеток с пролонгированным высвобождением. Представлена классификация полимеров по отношению к воде и физиологическим жидкостям.

Ключевые слова

Полный текст

В настоящее время фармацевтический рынок предлагает большой выбор ЛФ с модифицированным высвобождением АФИ.

СОКРАЩЕНИЯ:

ЛФ – лекарственная форма.

АФИ – активный фармацевтический ингредиент.

ВВ – вспомогательные вещества.

ЛВ – лекарственное вещество.

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт.

ВВЕДЕНИЕ

Согласно Государственной Фармакопее РФ XIV изд., под ЛФ с модифицированным высвобождением понимают ЛФ, содержащие специальные ВВ или полученные по особой технологии, в результате чего можно программировать время и место высвобождения АФИ [2, 3, 4].

На сегодняшний день существуют различные методы модификации высвобождения для различных ЛФ. Наибольший интерес представляют пероральные ЛФ с пролонгированным высвобождением, в частности таблетки.

Высокий интерес к таким ЛФ связан с рядом их преимуществ: удобство применения для пациента, естественность пути введения, отсутствие необходимости использования дополнительных устройств для введения, сохранение целостности кожного покрова, безболезненность введения, относительно высокая точность дозирования [3, 4].

Пролонгированное высвобождение, в свою очередь, также обладает рядом достоинств: отсутствие пиковых концентраций, уменьшение концентрационно-зависимых побочных эффектов, комплаентность пациента и др. [5, 6]. Более того, технологии пролонгации высвобождения позволяют доставлять ЛВ в кишечник, если это необходимо, а также защищают от негативного воздействия желудочного сока или способствуют длительному нахождению ЛФ в желудке. Таким образом, пролонгированное высвобождение ЛВ из таблеток помогает не только увеличить период полувыведения и время присутствия вещества в организме, но также повысить эффективность препарата.

ПРОЛОНГИРОВАННОЕ ВЫСВОБОЖДЕНИЕ

Таблетки с пролонгированным высвобождением являются самыми распространенными среди ЛФ второго поколения [7, 8].

В настоящее время известно множество технологических приемов, позволяющих задать ЛФ такой тип высвобождения. Эти приемы можно условно разделить на четыре группы по типу создаваемых систем [7, 8]:

Пролонгированные ЛВ на основе монолитных систем характеризуются различными физико-химическими свойствами, определяемыми выбранными в качестве матрицеобразователя полимерами. Матриксы могут быть гидрофильными, гидрофобными или инертными. Широкое распространение получили гидрофильные полимеры для создания пероральных ЛФ. Такие полимеры способны к набуханию и биодеградации. ЛВ может быть соединено с монолитным полимером физически или химически [5, 8].

Резервуарные системы, как правило, получают путем нанесения пленочной оболочкой на таблетку-ядро или другую ЛФ. Для приготовления пленочного покрытия можно использовать композиции с различными физико-химическими свойствами, программируя тем самым скорость и место высвобождения. В настоящее время известны композиции, которые растворимы в слабокислых и щелочных средах. Таким образом, становится возможным высвобождение в любом отделе ЖКТ.

Осмотические системы доставки для перорального приема представляют собой резервуарные системы, которые, помимо ЛВ, содержат также осмотическое вещество. Такая система покрыта полупроницаемой оболочкой, отверстия которой составляют от 300 мкм до 500 мкм. Отверстия можно получать, используя легкорастворимые в желудочном соке вещества с определенным размером частиц, или при помощи специального лазерного луча. Принцип действия такой системы основан на проникновении жидкости внутрь резервуара и набухании осмотического вещества. Набухшее осмотическое вещество постепенно «выдавливает» ЛВ из системы. Скорость высвобождения АФИ можно контролировать посредством выбора осмотического вещества с необходимыми физико-химическими свойствами, а также при помощи варьирования размера пор оболочки [9].

Системы на основе множества пеллет представляют собой матриксные системы или капсулы, состоящие из пеллет или микрогранул диаметром 1–2 мм. Каждая пеллета может быть покрыта полимерной пленочной оболочкой или многослойной оболочкой, состоящей из растворимых или нерастворимых полимеров. Путем изменения покрытия пеллет можно задавать необходимую кинетику высвобождения АФИ из ЛФ. Из пеллет можно получить таблетку или спансулу, которая после попадания в ЖКТ немедленно распадается, а пеллеты могут свободно распространяться по отделам ЖКТ в зависимости от заданных свойств [7].

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что большинство известных технологических приемов связано с применением различных полимеров и их комбинаций. Выбор необходимого полимера или их композиции зависит от ряда факторов. В первую очередь, необходимо определить требуемую кинетику высвобождения. Моделирование кинетики высвобождения ЛВ из ЛФ позволяет получить информацию о необходимом времени релаксации полимера (в случае применения набухающих полимеров) или о химической структуре (если предпочтительно использование в технологии полимеров, растворимых в щелочной и слабокислой среде) [10].

Для прогнозирования кинетики высвобождения ЛВ из пероральных ЛФ с пролонгированным высвобождением наиболее подходящими являются такие математические модели, как:

В общем случае все модели основываются на первом и втором законах диффузии Фика. Однако оба закона имеют ряд ограничений в их применении для ЛФ с пролонгированным высвобождением, связанных с влиянием на кинетику высвобождения различных факторов, таких как растворимость ЛВ или время релаксации полимера [10, 11, 12].

Для многих ЛФ с пролонгированным действием наиболее желательным является линейный характер высвобождения. Таким образом, кинетику высвобождения можно описать при помощи модели нулевого порядка:

где W₀ – исходное количество ЛВ в ЛФ, %;

W_t – количество ЛВ в ЛФ через время t, %;

На кинетику также влияет способ высвобождения ЛФ. В случае применения полимеров эти способы делятся на две группы: физические и химические. Это означает, что скорость высвобождения ЛВ будет зависеть либо от физических, либо от химических свойств полимера [1].

При физическом способе высвобождения ЛВ диффундирует из контейнера к месту действия через полимерную мембрану или непосредственно из монолитного полимера [1].

Если имеет место химический способ, то АФИ может высвобождаться из биодеградируемой матрицы, а также может отщепляться от молекулы полимера вследствие гидролиза связи при изменении температуры или рН [1].

Полимеры, используемые в производстве таблеток с пролонгированным высвобождением

Возрастающая популярность ЛФ с пролонгированным высвобождением способствует появлению на фармацевтическом рынке новых полимеров. Ассортимент их увеличивается с каждым годом.

Условно все применяемые на сегодняшний день полимеры можно разделить на две группы по способу применения: матрицеобразующие (монолитные) и для создания покрытий. Однако большую часть полимеров, применяемых для образования оболочек, можно использовать также и для создания каркасов таблеток. Например, сополимеры метакриловой кислоты и этилактрилата могут быть использованы в составе суспензии для покрытия, но также и как самостоятельный полимер при создании монолитной системы. В этом случае полимер выполняет роль наполнителя (разбавителя) [13, 14].

Кроме того, классифицировать полимеры можно по отношению к воде: гидрофильные и инертные. Инертные, в свою очередь, могут быть образованы из гидрофобных веществ (триглицериды жирных кислот) или из синтетических и полусинтетических полимеров. В некоторых случаях для программирования необходимой скорости высвобождения применяют комбинации таких полимеров [13].

Наиболее часто используют гидрофильные полимеры, т. к. они являются биодеградируемыми и обладают свойством набухания. Каждый такой полимер имеет свою степень набухания, что помогает в моделировании кинетики высвобождения. Чаще всего в качестве гидрофильных матрицеобразующих полимеров применяют ГПМЦ, альгиновую кислоту и ее натриевые и калиевые соли, декстран и т. д.

Другой классификационной системой для полимеров может служить классификация по отношению к среде ЖКТ. Полимеры могут быть растворимыми в желудочном соке, растворимыми в кишечнике, нерастворимыми. В свою очередь, полимеры, растворимые в кишечнике, могут быть разделены на полимеры, растворимые в двенадцатиперстной кишке, в тонком кишечнике, в толстом кишечнике и т. д. [12, 14].

Современные гидрофильные полимеры для лекарственных форм с пролонгированным высвобождением

Замедленное высвобождение ЛВ из матричных таблеток осуществляется путем набухания и медленного растворения матрицеобразующего полимера или путем задания необходимой скорости с использованием порообразующих веществ в нерастворимом полимерном комплексе.

Наиболее часто в ЛФ второго поколения используют гидрофильные полимеры. Их важным свойством является способность к набуханию в жидкой среде. ЛВ из матричных таблеток на основе гидрофильных полимеров высвобождается и всасывается во всех отделах ЖКТ.

К гидрофильным полимерам относятся производные целлюлозы, производные акриловой кислоты, полисахариды и т. д.

Производные целлюлозы (например, ГПМЦ) применяются широко [15]. Данный полимер существует в широком диапазоне молекулярных масс, что связано с содержанием метильных и гидроксипропильных радикалов. Применение ГПМЦ различных молекулярных масс позволяет получать гели с заданной вязкостью, а, следовательно, с различной способностью к набуханию.

На рынке существуют различные разрешенные для фармацевтического применения марки ГПМЦ. К ним относится линейка ГПМЦ различной степени вязкости VIVAPHARM® HPMC (JRS, Германия). Внутри линейки для получения таблеток пригодны марки VIVAPHARM® HPMC E3, VIVAPHARM® HPMC E5, VIVAPHARM® HPMC E6 и VIVAPHARM® HPMC E15. Содержание метоксильных групп варьируется от 28,0 до 30,0%, а гидроксипропильных – от 7,0 до 12,0%.

Подобная же линейка ГПМЦ выпускается под торговым наименованием Methocel® (DuPont, Германия). Для получения таблеток с пролонгированным высвобождением можно применять полимеры этой линейки со средними или низкими значениями вязкости Methocel®K4M, Methocel® K100 LV, Methocel® Premium, Methocel® Premium CR, Methocel Premium DC2 и т. д. [16, 17].

Другие водорастворимые производные целлюлозы также широко применяются в технологии лекарственных форм с пролонгированным высвобождением. К ним относятся ГПЦ, ГЭЦ [18, 19].

ГПЦ – водорастворимый эфир целлюлозы, который характеризуется большим количеством гидроксипропильных групп, однако среди производных целлюлозы является более липофильным. Наиболее известной торговой маркой данного производного целлюлозы является Klucel™ (Ashland, США). Линейка насчитывает более 13 марок продукта, которые отличаются по вязкости, средней молекулярной массе и размеру частиц. К низкомолекулярным относятся Klucel™ EF, Klucel™ EXF, Klucel™ LF, Klucel™ LXF, применяемые для модификации пленочного покрытия. Среднемолекулярные (Klucel™ JF, Klucel™ JXF, Klucel™ GF, Klucel™ GXF), а также высокомолекулярные (Klucel™ MF, Klucel™ MXF, Klucel™ HF, Klucel™ HXF) применяют для создания матричных таблеток пролонгированного действия.

ГЭЦ – водорастворимый полимер. Как и остальные производные целлюлозы, может отличаться по вязкости и молекулярной массе. Наиболее популярной на фармацевтическом рынке линейкой ГЭЦ является Natrosol™ 250 (Ashland, США). Линейка насчитывает более 10 различных марок [18, 19].

Кроме производных целлюлозы, широкое применение в технологии ЛФ с пролонгированным высвобождением также нашли поперечно сшитые карбоксиакриловые или карбоксивиниловые полимеры [20, 21]. Они так же, как и другие гидрофильные полимеры, обладают высокой способностью к набуханию. Среди доступных на фармацевтическом рынке можно выделить Carbopol® (Lubrizol, США) и Noveon® (Lubrizol, США). Оба полимера представляют собой поперечно-сшитые полимеры акриловой кислоты с разным механизмом сшивки. Основное отличие заключается в плотности сшивки, что влияет на скорость набухания.

Важным отличием этого типа полимеров по отношению к производным целлюлозы, обладающим гидрофильными свойствами, является то, что они нерастворимы в воде. Высвобождение АФИ происходит путем диффузии через слой геля, который образуется при контакте со средами ЖКТ. Гелевый слой быстро образуется при рН от 4,0 до 6,0 (рКa полимеров колеблется от 0,5 до 6,0). Одновременно происходит релаксация полимерной матрицы вследствие ионизации карбоксильных групп, что усиливает диффузионные процессы [13, 22]. Среди полимеров данной линейки для получения таблеток с пролонгированным высвобождением подходят Carbopol® 971P NF, Carbopol® 71G NF, Carbopol® 974P NF, Noveon® AA-1 USP.

Среди гидрофильных полимеров также представляют интерес производные акриловой кислоты [23, 24].

Альгиновая кислота, а также ее натриевые и калиевые соли являются гидроколлоидами природного происхождения, производными природных полисахаридов, которые образуются в клеточных стенках бурых водорослей. Мономерами альгиновой кислоты являются сахара D-маннуронат и L-гулуронат, связанные ковалентно друг с другом. Такие полимеры пригодны для пролонгированного высвобождения, а также для защиты веществ, неустойчивых в кислотах. Попадая в ЖКТ, альгинаты образуют в кислой среде нерастворимый гелевый слой. При более высоких значениях рН (например, в слабощелочной среде) альгинаты переходят в растворимую форму, высвобождая тем самым ЛВ из ядра таблетки [13].

Среди разрешенных к медицинскому применению альгинатов можно выделить существующие на рынке Aquateric™, Protanal™, Kelcoloid™, Manucol™ производства компании DuPont (Германия). Представленные полимеры обладают различной степенью вязкости гелевого слоя, что связано с разной степенью полимеризации и замещения. Однако все эти полимеры применимы для получения таблеток с пролонгированным высвобождением.

Помимо различных производных целлюлозы и альгинатов, могут применяться и другие полисахариды, например декстран или хитозан [25, 26].

Декстран представляет собой разветвленный мономер глюкозы. Его средняя масса может варьироваться от 3 до 2000 кДа в зависимости от степени полимеризации. Как и для других полимеров данной группы, степень полимеризации оказывает влияние на набухание полисахарида в средах ЖКТ. Путем комбинирования декстранов с различной степенью полимеризации можно добиться необходимой кинетики высвобождения АФИ из таблетки [25].

Хитозан является природным полимером D-глюкозамина, полидисперсным по молекулярной массе. Он имеет основный характер, что объясняет его плохую растворимость в щелочных средах и хорошую – в кислых. Таким образом, не модифицированный хитозан непригоден для создания ЛФ с пролонгированным высвобождением. Однако известны сополимеры и различные производные хитозана, способные замедлять высвобождение АФИ. Так, например, на основе хитозана, гидроксиэтилметакрилата и метакрилата синтезирован полимер, способный к набуханию в широком диапазоне рН (2–10) [27]. Эта композиция была использована в качестве носителя ЛВ [28].

Также известна композиция хитозана с ПВП. При увеличении в молекуле количества ПВП уменьшается степень набухания полимера. Представленный полимер способен сорбировать ЛВ. Процесс сорбции зависит от рН раствора ЛВ. Известно применение полимера в качестве системы-носителя для контролируемого высвобождения [29].

Нерастворимые в воде полимеры для создания инертных матричных таблеток

Альтернативой гидрофильным матричным таблеткам с пролонгированным высвобождением являются инертные матричные таблетки. Инертные матрицы получают из нерастворимых в воде и физиологических жидкостях полимеров [13].

Часто для осуществления высвобождения АФИ из инертной матрицы в состав таблетки включают порообразующие вещества. Такие вещества, растворяясь, образуют каналы, через которые ЛВ может свободно диффундировать в среду растворения. Кинетика высвобождения из таких ЛФ зачастую носит экспоненциальный характер, в то время как из ЛФ с гидрофильной матрицей – линейный [11, 12].

Скорость и интенсивность высвобождения АФИ из таблеток на основе инертных матриц можно контролировать типом и количеством порообразующих веществ, но также и типом самого полимера [16].

К полимерам, нерастворимым в воде и средах ЖКТ, относится простой этиловый эфир целлюлозы – ЭЦ. Данный полимер характеризуется различной степенью замещения. Число замещенных гидроксильных групп определяет весь спектр физико-химических свойств. Коммерчески доступные марки ЭЦ предлагает компания Colorcon (Великобритания). В портфеле компании существуют этиловые эфиры целлюлозы для покрытия (например, Aquacoat® CPD или Surelease®). Также существуют марки ЭЦ (например, Ethocel™) для создания матричных таблеток путем прямого прессования или влажной грануляции (DuPont, Германия) [30].

Таблетки с пролонгированным высвобождением на основе инертных матриц также могут быть получены с использованием полиэтилена, поливинилхлорида, сополимеров винилацетата и винилхлоридов. Однако применение этих полимеров имеет ряд ограничений, т. к. они не являются биодеградируемыми [13].

Современные полимеры для получения кишечнорастворимых покрытий и доставки лекарственных веществ в кишечник

На сегодняшний день известны полимеры, которые обладают различной растворимостью в зависимости от рН среды растворения. Наиболее часто их применяют для получения кишечнорастворимых покрытий. Такие покрытия способны защитить ядро таблетки от кислых сред и позволяют ЛВ высвобождаться в разных отделах кишечника. Кроме того, полимеры для получения кишечнорастворимых покрытий могут быть использованы для создания матричных таблеток с пролонгированным или отложенным высвобождением [31].

Сюда относятся полимеры из группы сополимеров акриловой и метакриловой кислот линейки Eudragit® (Evonik industries, Германия). Полимеры Eudragit® существуют в виде тонкодисперсных порошков, гранул, водных суспензий или растворов в органических растворителях. В зависимости от степени замещения, они могут растворяться в тонком кишечнике (рН 6,0–6,5), в области двенадцатиперстной кишки (рН 5,5–6,0) или в толстом кишечнике (рН выше 7,0) (табл. 1). В данной линейке представлены также полимеры, позволяющие получать ЛФ с пролонгированным и рН-независимым высвобождением (Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NM 30 D) [31, 32, 33].

Марка полимера

Структура, агрегатное состояние

Среда растворения

Eudragit® L100-55

Порошок

Растворимы в средах со значением рН выше 5,5

Eudragit® L 30 D-55

Водная дисперсия

Eudragit® FL 30 D-55

Водная дисперсия без добавления пластификаторов

Eudragit® L100

Порошок

Растворимы в средах со значением рН выше 6,0

Eudragit® L 12,5

12,5% раствор в органическом растворителе

Eudragit® S 100

Порошок

Растворимы в средах со значением рН выше 7,0

Eudragit® S 12,5

12,5% раствор в органическом растворителе

Eudragit® FS 100

Порошок

Eudragit® FS 30 D

Водная дисперсия

Производители вспомогательных веществ предлагают различные сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата. Так, например, в портфеле компании BASF (Германия) существует ряд продуктов Kollicoat®, среди которых есть торговые наименования, предназначенные для создания покрытий, растворимых в различных отделах ЖКТ. Особый интерес представляют Kollicoat® MAE 100P, Kollicoat® MAE 100-55, Kollicoat® MAE 30 DP [34]. Представленные полимеры растворимы в средах со значением рН выше 5,5. Kollicoat® MAE 30 DP представляет собой водную дисперсию сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата. Такой формат кишечнорастворимого покрытия значительно облегчает производственный процесс, т. к. не требует использования органических растворителей и затрат времени на подготовку суспензии для покрытия.

Для создания рН-независимых инертных покрытий, позволяющих осуществлять отложенное или пролонгированное высвобождение, могут быть также использованы поливинилацетат и поливинилацетат фталат.

Примером доступного на фармацевтическом рынке поливинилацетата может служить Kollicoat® SR 30 D (BASF, Германия), который представляет собой водную суспензию, стабилизированную поливинилпирролидоном и лаурилсульфатом натрия.

Поливинилацетат фталат представляет собой нерастворимый полимер винилацетата, пластифицированный эфирами фталевой кислоты. Используемый для покрытия таблеток, он обеспечивает отложенное высвобождение. Этот полимер нерастворим в воде и физиологических жидкостях. Компания Colorcon (Великобритания) имеет в своем портфеле поливинилацетат фталат под торговым наименованием Sureteric®, который легко диспергируется в воде с образованием тонкодисперсной суспензии для лучшего покрытия [35].

ВЫВОДЫ

Таким образом, создание новых ЛФ с пролонгированным высвобождением является актуальной задачей фармацевтической технологии, для решения которой в настоящий момент созданы все необходимые условия.

На сегодняшний день производители вспомогательных веществ предлагают различные типы полимеров: гидрофильные, гидрофобные, инертные, а также отличные друг от друга по отношению к средам ЖКТ.

Следует отметить, что наибольшей популярностью пользуются гидрофильные набухающие полимеры, а также растворимые в различных отделах ЖКТ. Это связано с тем, что регулировать кинетику высвобождения при использовании таких полимеров значительно проще, а также с тем, что полимеры данного типа являются биодеградируемыми.

Благодаря широкому выбору полимеров становится возможным программировать скорость, степень и место высвобождения ЛВ в организме при разработке ЛФ.

Производители вспомогательных веществ расширяют ассортимент полимеров, предназначенных для создания таблеток с пролонгированным высвобождением, что значительно упрощает процесс разработки и регистрации. Кроме того, обилие известных сегодня полимеров для обеспечения пролонгированного высвобождения дает возможность создавать системы, которые помогают защитить ЛВ от неблагоприятных условий, увеличить время нахождения в организме, а также улучшить его терапевтический эффект.

Источник