Что такое диеногест и этинилэстрадиол

Комбинированные контрацептивы: тонкости применения

Марина Поздеева о современных возможностях и формах комбинированной гормональной контрацепции

С момента появления первого гормонального контрацептива — «Эновида» — прошло более 55 лет. Сегодня препараты стали более низкодозными, безопасными и разнообразными по ­форме.

Комбинированные пероральные контрацептивы (КОК)

В большинстве препаратов используется эстроген этинилэстрадиол в дозировке 20 мкг. В качестве гестагена ­применяют:

Монофазные КОК контрацептивы имеют постоянную дозу эстрогена и прогестина. Двухфазные КОК содержат две, трехфазные — три, а четырехфазный — четыре комбинации эстрогена и гестагена. Многофазные препараты не имеют преимуществ перед монофазными комбинированными оральными контрацептивами по эффективности и побочным эффектам [1].

На фармацевтическом рынке доступны около трех десятков КОК, подавляющее большинство среди которых — монофазные. Они выпускаются в форме 21+7:21 гормонально активная таблетка и 7 таблеток-плацебо. Это облегчает последовательный ежедневный контроль над регулярным применением ­КОК.

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) список: виды и названия

Механизм действия

Основной принцип работы КОК заключается в ингибировании овуляции. Препараты снижают синтез ФСГ и ЛГ. Сочетание эстрогена и прогестина дает синергический эффект и повышает их антигонадотропные и антиовуляторные свойства. Кроме того, КОК противозачаточные изменяют консистенцию цервикальной слизи, вызывают гипоплазию эндометрия и уменьшают сократимость маточных ­труб.

Эффективность во многом зависит от комплайенса. Частота наступления беременности в течение года колеблется от 0,1 % при корректном применении до 5 % при нарушениях в режиме ­приема.

Преимущества

Комбинированные гормональные контрацептивы широко применяют для лечения нарушений менструального цикла, уменьшения или устранения овуляторного синдрома. Прием КОК уменьшает кровопотерю, поэтому целесообразно их назначение при меноррагии. КОК могут использоваться для корректировки менструального цикла — при необходимости отсрочить наступление очередной ­менструации.

КОК снижают риск развития доброкачественных образований груди, воспалительных заболеваний органов малого таза, функциональных кист. Прием КОК при уже имеющихся функциональных кистах способствует их значительному уменьшению или полному рассасыванию. Применение КОК способствует снижению риска злокачественных заболеваний яичников на 40 %, аденокарциномы эндометрия — на 50 % [2]. Защитный эффект длится до 15 лет после отмены ­препарата.

Недостатки

Побочные эффекты: тошнота, чувствительность груди, прорывные кровотечения, аменорея, головная ­боль.

Эстроген, входящий в состав КОК, способен активировать механизм свертывания крови, что может привести к развитию тромбоэмболии. В группу риска развития подобных осложнений на фоне приема КОК входят женщины с высоким уровнем ЛПНП и низким уровнем ЛПВП крови, тяжелой формой диабета, сопровождающейся поражением артерий, неконтролируемой артериальной гипертензией, ожирением. Кроме того, вероятность появления нарушений свертывания крови повышается у курящих ­женщин.

Противопоказания для применения комбинированных оральных контрацептивов

КОК и рак молочной железы

Наиболее полный анализ случаев развития рака груди на фоне приема КОК был представлен в 1996 году Совместной группой по изучению гормональных факторов рака молочной железы (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer) [3]. В исследовании оценивались эпидемиологические данные из более чем 20 стран мира. Результаты исследования показали, что женщины, которые принимают КОК в настоящее время, а также те, которые принимали их в течение последних 1–4 лет, имеют незначительно повышенный риск развития рака молочной железы. В исследовании было подчеркнуто, что пациентки, участвующие в эксперименте, намного чаще подвергались обследованиям груди, чем женщины, не принимающие ­КОК.

Сегодня предполагается, что использование КОК может выступать в качестве кофактора, который лишь взаимодействует с основной причиной развития рака молочной железы и, возможно, потенцирует ее [2].

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС)

ТТС появилась на рынке в 2001 году («Евра»). Каждый патч содержит недельный запас норэлгестромина и этинилэстрадиола. ТТС наклеивают на сухую, чистую кожу ягодиц, живота, наружной поверхности верхней части плеча или туловища с минимальным оволосением. Важно каждый день контролировать плотность прикрепления ТТС и не наносить поблизости косметических средств. Ежедневное высвобождение половых стероидов (203 мкг норэлгестромина + 33,9 мкг этинилэстрадиола) сравнимо с дозой низкодозированных КОК. На 22 день менструального цикла ТТС снимают, и наклеивают новый патч спустя 7 дней (на 29 день).

Механизм действия, эффективность, недостатки и преимущества такие же, как и у КОК.

Вагинальное кольцо

Гормональное вагинальное кольцо («НоваРинг») содержит этоногестрел и этинилэстрадиол (суточное высвобождение 15 мкг + 120 мкг соответственно). Кольцо устанавливают на три недели, после чего удаляют и выдерживают недельный перерыв. На 29 день цикла вводят новое ­кольцо.

Дозировка этинилэстрадиола в вагинальном кольце ниже, чем у КОК, за счет того что всасывание идет непосредственно через слизистую влагалища, минуя ЖКТ. Вследствие полного подавления овуляции и регулярного высвобождения, не зависящего от пациентки, эффективность выше, чем у КОК (0,3–6 %). Еще одно преимущество кольца — низкая вероятность диспепсических побочных эффектов. У некоторых пациенток появляется раздражение влагалища, выделения. Кроме того, кольцо может случайно ­выскользнуть.

Тонкости применения

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Источник

Комбинированная оральная контрацепция

Согласно печальной статистике в России сохраняется высокая частота абортов, в том числе при первой беременности. В связи с этим остро встает вопрос о современных методах эффективной и безопасной контрацепции, который всегда был и остается широко дискутабельным! Одни утверждают, что контрацепция — это великий грех, другие убеждают, что контрацепция необходима, более того, она полезна для здоровья…

Несмотря на все споры, представление о профилактике нежелательной беременности незначительно отличается от знаний женщин, живших сотни лет назад, отбивавшихся от аистов, которые приносили им детей (рис.).

Еще в 1933 году Раймонд Перл открыл индекс, показывающий эффективность различных методов контрацепции, который был равен числу незапланированных зачатий в течение одного года у 100 женщин при использовании того или иного противозачаточного метода. Чем ниже был этот показатель, тем более надежным являлся метод контрацепции.

С целью определения информированности женщин о различных методах контрацепции (в качестве критерия надежности использован индекс Перла) авторы провели анкетирование 50 врачей-терапевтов в возрасте от 25 до 45 лет, результаты которого представлены в табл. 1–4.

Так, среди ответов по поводу способов естественной контрацепции большая половина респондентов (56%) ответила, что наиболее надежным методом является прерванный половой акт, четверть — календарный метод и 16% — использование презервативов. Многие современные женщины, дабы не обременять себя регулярным приемом препаратов в связи с частым отсутствием постоянного полового партнера и регулярной половой жизни, боясь каких-либо побочных действий, отдают преимущество барьерным методам контрацепции (табл. 2).

Среди методов барьерной контрацепции 62% опрашиваемых женщин выбрали мужские презервативы, 30% — диафрагму, 4% — колпачки и 2% — женские презервативы и колпачки. Что касается химической и хирургической контрацепции, то среди химических методов на первом месте применение спермицидов (94%) и стерилизация (98%) (табл. 3).

В 20–30 годы прошлого столетия стала активно изучаться гормональная контрацепция. Первый гормональный пероральный контрацептив Эновид появился в 1960 году, и с тех пор гормональная контрацепция постоянно развивалась и совершенствовалась. Какие гормоны входят в состав современного комбинированного орального контрацептива (КОК)? Это, прежде всего, гестаген, который обеспечивает контрацептивный эффект за счет блокады овуляции и сгущения шеечной слизи. А также эстроген для обеспечения контроля менструального цикла и сохранения качества жизни женщины.

Всем известно, что эстрогены — важнейшие половые гормоны женского организма. Название «эстроген» происходит от способности этих гормонов вызывать у самок млекопитающих пролиферацию, ороговение и частичное слущивание эпителия влагалища и выделение слущивающимся эпителием специфических веществ (феромонов), привлекающих самцов, т. е. течку (эструс). Эстрогены оказывают сильное феминизирующее влияние на организм. Наиболее активный из эстрогенов — эстрадиол, представляющий собой основной гормон фолликула яичника. В организме быстро инактивируется. В меньших количествах образуются эстрон и эстриол, которые могут быть также продуктами метаболизма эстрадиола.

Прогестагены — это группа природных гормонов и их синтетических аналогов, обладающих биологической активностью прогестерона. Прогестагены тормозят выработку лютеинизирующего гормона, влияют на пролиферацию слизистой оболочки матки, вызывают обратное развитие гиперплазии эндометрия, усиливают превращение эстрадиола в эстрон и эстриол, расслабляют маточную мускулатуру, увеличивают потенциал покоя миометрия, уменьшают сократимость маточных труб. Недостаток гестагенов в организме является одной из частых причин бесплодия, нарушения менструального цикла и спонтанного прерывания беременности.

В 2009 году ВОЗ признала гормональные контрацептивные методы, обеспечивающие индекс Перла меньше единицы, наиболее приемлемыми и эффективными. Большинство опрошенных авторами респондентов знают лишь о некоторых методах естественной (прерванный половой акт — 56%), барьерной (мужской презерватив — 56%), химической (спермициды — 94%) и хирургической контрацепции (стерилизация — 98%). При этом об оральной гормональной контрацепции знают 94% женщин (табл. 4).

Эффекты современных гормональных контрацептивов многогранны. Они способствуют предупреждению непланируемой беременности, обладают лечебно-профилактическим действием, способствуют реабилитации после гинекологических заболеваний и аборта, применяются в прегравидарной подготовке и обеспечивают повышение качества жизни.

На фоне приема КОК клетка выбирает между состоянием покоя, пролиферацией и апоптозом, и этот выбор зависит от многих факторов, в том числе от экспрессии генов, химических реакций и дисфункции теломер. Теломеры выполняют защитную функцию и представляют собой концевые участки хромосом. Они характеризуются отсутствием способности к соединению с другими хромосомами или их фрагментами. При дефиците эстрогенов снижается их число, что приводит к повреждению генной экспрессии, активации апоптоза и гибели клетки.

У эстрогенов выражены также и сосудистые эффекты, в том числе эстроген­обусловленная вазодилатация, регуляция синтеза оксида азота и простагландинов, стимуляция пролиферации эндотелиальных клеток и блокада кальциевых каналов. Поэтому у женщин с гипоэстрогенией имеет место эндотелиальная дисфункция, которая в свою очередь ведет к прогрессированию атеросклероза, артериальной гипертонии.

Авторами проанализировано 190 аутопсий женщин, умерших от ишемической болезни сердца (ИБС), и выявлено, что у 57,6% из них был стенозирующий кальциноз коронарных артерий, а у трети — стенозирующий атеросклероз. При этом у всех имелась атерогенная дислипидемия. А как хорошо известно, эстрогены повышают уровень ЛПВП [1] и снижают уровень ЛПНП [2], что также имеет принципиальное значение в прогрессировании атеросклероза [3].

Сокращение и расслабление гладкомышечных клеток связано с миграцией кальция в цитоплазму клетки и обратно. Накопление кальция внутри клетки приводит к движению актина и миозина, повышая сократимость клетки. Для расслабления клетки необходимо, чтобы кальций ее покинул. Данная физиологическая реакция протекает только при наличии достаточного количества оксида азота. Соответственно, при дефиците оксида азота накопление кальция внутри клетки приводит к отсутствию эффективного расслабления и поддержанию гипертонуса сосудов. Помимо этого, дефицит кальция приводит к дополнительному депонированию кальция внутри гладкомышечных клеток, что также является патологической реакцией, приводящей к дополнительному увеличению тонуса сосудов. При дефиците оксида азота также резко снижается созревание остеобластов, а костное ремоделирование приобретает отрицательный баланс.

При недостатке эстрогенов усугубляется дефицит витамина D₃, что в свою очередь ведет к возрастанию риска сердечно-сосудистой патологии и смертности [4].

Под нашим наблюдением находилось 134 пациента, в том числе 90 женщин с различной соматической патологией, треть из которых были репродуктивного возраста. Среди всех обследованных лишь у 4 пациентов уровень витамина D₃ соответствовал референсным значениям (более 75 нмоль/л), составляя в среднем 86,7 нмоль/л.

Гипоэстрогения очень часто является причиной анемии, т. к. нарушаются процессы нормального эритропоэза. Основной фактор, стимулирующий превращение стволовой клетки в эритроциты, — гормон эритропоэтин. Он вырабатывается почками, в зависимости от уровня тканевой гипоксии. Но для полноценного эритропоэза необходимо достаточное количество железа, фолиевой кислоты и витамина В₁₂ (для синтеза ДНК). Железо из фагоцитированных эритроцитов связывается с трансферрином и транспортируется в костный мозг для повторного использования или хранения. Эстрогены, участвуя в синтезе трансферрина и ферритина, частично регулируют обмен железа, а поэтому их поступление в организм женщины с анемией совместно с солями железа обеспечивает адекватное усвоение и распределение последнего. Таким образом, эстрогены жизненно необходимы для здоровья, обеспечивают профилактику кардиоваскулярных заболеваний, остеопороза, анемий и других состояний, ухудшающих качество жизни и прогноз женщин.

Так почему же при столь очевидных преимуществах эстрогенов женщины постоянно говорят о вреде гормонов? Здесь вновь следует подчеркнуть тезис о необходимости правильной информированности наших женщин. Действительно, при неадекватном дозировании гормонов может нарушаться толерантность к глюкозе, в организме задерживаются натрий и вода, повышается содержание ренина в крови, снижается концентрация антитромбина III и, как следствие, возможно развитие ожирения, артериальной гипертонии, повышение риска тромбозов. Во всех этих случаях речь идет о гиперэстрогении, обусловленной применением гормональной контрацепции c использованием «старых» высокодозированных контрацептивов с дозой этинилэстрадиола не менее 50 мкг. Правда, следует отметить, что препараты старого поколения давно уже не производятся.

Итак, современным женщинам нужен эстроген, обладающий минимумом побочных эффектов и не приводящий к гиперэстрогении! Однако почти во всех КОК, представленных на современном фармацевтическом рынке, эстрогенным компонентом является синтетический стероид — этинил­эстрадиол (EE), обладающий рядом биологических негативных эффектов. Для повышения безопасности и переносимости КОК и для расширения возможности выбора были разработаны препараты, содержащие не синтетические, а натуральные эстрогены, в частности, эстрадиола валерат (EV).

Эстрадиола валерат снабжает женский организм эстрогенами, которые аналогичны вырабатываемым женским организмом в норме (табл. 5).

Вторым компонентом в современном КОК должен являться высокоселективный метаболически нейтральный прогестаген, обладающий мощным влиянием на эндометрий и обеспечивающий надежную стабильность цикла. Диеногест (DNG) — единственный прогестаген, сочетающий свойства производных 19-нортестостерона и прогестерона. Основными предпосылками к применению диеногеста в первой противозачаточной таблетке с эстрадиолом являются:

Клайра — это первый КОК с естественным эстрогеном и прогестагеном, обладающий рядом отличительных характеристик. Данный препарат содержит в себе эстрадиола валерат и диеногест, а его динамический режим дозирования, характеризующийся снижением дозы эстрогена и повышением дозы прогестагена на протяжении 26 дней применения активных таблеток, позволяет надежно подавлять овуляцию и решать проблему недостаточного контроля цикла, наблюдавшегося на фоне ранее предложенных содержащих естественный эстроген КОК. Точность дозировки препарата подобрана с учетом минимальной эффективной дозы для каждого дня цикла, что позволяет:

Каждый 28-дневный цикл включает в себя 3 мг EV в первые дни приема, что необходимо для быстрого повышения уровня эстрадиола. За этот период происходит начальная пролиферация эндометрия и быстрый гемостаз, что имеет важное значение для стабильности цикла и быстрого завершения периода заключительного кровотечения.

Преобладание эстрогенов в начале цикла также стимулирует синтез рецепторов прогестерона в эндометрии (без эстрогенов эффект прогестагенов не­оптимальный) и обеспечивает необходимое действие диеногеста с середины цикла, таким образом, сохраняя его стабильность. На 3–7 день происходит снижение дозы эстрогена и постепенное увеличение дозы прогестагена, при этом сохраняется баланс между эстрогеном и прогестагеном, а следовательно, обеспечивается надежность контрацепции и стабильность цикла при наименьшей эффективной дозе.

Использование преобладающей дозы прогестагена в 8–24 дни необходимо для надежной контрацепции и стабильности состояния эндометрия до конца цикла (аналогично естественному циклу с преобладанием прогестагена, начиная с середины цикла). Наконец, дозировка EV 1 мг в 25–26 день цикла приводит к резкому снижению уровня прогестерона, что индуцирует кровотечение. Назначение низких доз EV предотвращает снижение уровня эстрадиола в сыворотке, что важно для стабильного уровня эстрогенов в течение всего цикла.

Таким образом, раннее преобладание эстрогена с постепенным снижением дозы (с 3 мг дo 2 мг и до 1 мг) обеспечивает начальную пролиферацию эндометрия и повышение его чувствительности к воздействию прогестагена, начиная с середины цикла.

Повышающаяся доза прогестагена (от 0 мг до 2 мг и далее до 3 мг) создает преобладание прогестагенного влияния во второй половине цикла, обеспечивая стабильность стромы эндометрия, особенно к концу цикла.

В клинических исследованиях индекс Перла при применении препарата Клайра в целом составил 0,73 [5]. В сравнительном исследовании, проведенном Ahrendt (2009), на фоне терапии препаратом Клайра не наступило ни одной беременности [6]. Таким образом, Клайра — первый пероральный контрацептивный препарат, который, обеспечивая организм 17 бета-эстрадиолом, идентичным натуральному, является высокоэффективным КОК и ассоциируется с надежным контролем цикла, хорошей переносимостью и положительным воздействием на эмоциональное и физическое самочувствие, практически не влияя на показатели обмена веществ и гемостаза. Все эти аргументы позволяют женщинам оставаться интересными, привлекательными, желанными и способными дарить мужчинам свое сладостное внимание!

Литература

А. Л. Верткин, доктор медицинских наук, профессор
М. М. Сонова, доктор медицинских наук
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук
А. В. Носова

ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития России, Москва

Источник

ДИЕНОГЕСТ (DIENOGEST) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Диеногест является производным нортестостерона, характеризуется антиандрогенной активностью, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10% относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путем подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства диеногеста, такие как иммунологический и антиангиогенный эффекты, как представляется, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Не отмечено снижения минеральной плотности костной ткани (МПК), а также существенного влияния диеногеста на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печеночные ферменты, липиды и HbA1C. Диеногест умеренно снижает выработку эстрогенов в яичниках.

Фармакокинетика

После перорального приема диеногест быстро и практически полностью всасывается. C max в сыворотке крови, составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1.5 ч после разового перорального приема. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также с кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). 10% от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90% неспецифически связано с альбумином. Кажущийся V d диеногеста составляет 40 л. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПГ. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приема возрастает примерно в 1.24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приема.

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизмененный диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. T 1/2 в терминальной фазе составляет приблизительно 9-10 ч. После приема внутрь в дозе 0.1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 3:1. T 1/2 метаболитов при их экскреции почками составляет 14 ч. После перорального приема приблизительно 86% полученной дозы выводится в течение 6 дней, причем основная часть выводится за первые 24 ч, преимущественно почками.

Показания активного вещества ДИЕНОГЕСТ

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от показаний и клинической ситуации.

Побочное действие

Противопоказания к применению

Острый тромбофлебит, венозные тромбоэмболии в настоящее время; заболевания сердца и артерий, в основе которых лежат атеросклеротические поражения сосудов (в т.ч. ИБС, инфаркт миокарда, инсульт и транзиторная ишемическая атака) в настоящее время или в анамнезе; сахарный диабет с сосудистыми осложнениями; тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (при отсутствии нормализации функциональных проб печени); опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе; выявленные или подозреваемые гормонозависимые злокачественные опухоли, в т.ч. рак молочной железы; кровотечения из влагалища неясного генеза; холестатическая желтуха беременных в анамнезе; детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к диеногесту.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные о применении диеногеста у беременных женщин ограничены. Данные, полученные в исследованиях на животных, и данные о применении диеногеста у женщин при беременности не выявили специфического риска для беременности, развития плода, родов и развития ребенка после рождения. Диеногест не следует назначать беременным женщинам в связи с отсутствием необходимости лечения эндометриоза при беременности.

Не рекомендуется применять диеногест в период грудного вскармливания, т.к. исследования на животных указывают на выделение диеногеста с грудным молоком.

Особые указания

С осторожностью следует применять при депрессии в анамнезе, внематочной беременности в анамнезе, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, при мигрени с аурой, сахарном диабете без сосудистых осложнений, гиперлипидемии, тромбофлебите глубоких вен в анамнезе, при венозной тромбоэмболии в анамнезе.

Перед началом приема диеногеста необходимо исключить беременность. Во время приема диеногеста для лечения эндометриоза при необходимости контрацепции пациенткам рекомендуется применять негормональные контрацептивные методы (например, барьерный).

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения диеногеста для лечения эндометриоза.

Вопрос о применении препарата диеногеста у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или с нарушением функции маточных труб должен решаться только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска.

Следует иметь в виду, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других прогестагенов действительны и в отношении диеногеста.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема диеногеста следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертонией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертензией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Эпидемиологические исследования указывают на возможность статистически незначимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае продолжительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием диеногеста (при плановой операции, по крайней мере, за 4 недели до нее) и возобновить применение только через две недели после полного восстановления двигательной активности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием диеногеста следует немедленно прекратить.

Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением комбинированных пероральных контрацептивов. Однако факты, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях использующих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по комбинированным пероральным контрацептивам. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина возрастания риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих пероральные контрацептивы, биологическим действием пероральных контрацептивов или сочетанием обоих факторов. Злокачественные опухоли молочной железы, которые диагностируются у женщин, когда-либо применявших ПК, как правило, клинически менее выражены, чем у женщин, которые никогда не использовали гормональную контрацепцию.

У большинства женщин диеногест влияет на характер менструальных кровотечений.

На фоне применения диеногеста возможно усиление маточных кровотечений, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене диеногеста.

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, диеногест следует отменить.

Если на фоне приема диеногеста возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертензия, рекомендуется отменить диеногест и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, диеногест необходимо отменить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, особенно при наличии сахарного диабета беременных в анамнезе, во время приема диеногеста нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема диеногеста следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

Во время применения диеногеста могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Прием гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков(-носителей), например, фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Как правило, диеногест не влияет на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых отмечаются нарушения концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

Лекарственное взаимодействие

Гестагены, в т.ч. диеногест, метаболизируются преимущественно с участием CYP3A4, расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта диеногеста, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные эффекты.

Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты (например, системы цитохрома Р450), в результате этого клиренс половых гормонов может увеличиваться (к таким лекарствам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, невирапин, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой).

Максимальная индукция ферментов, как правило, отмечается не раньше чем через 2-3 недели, однако затем может сохраняться в течение не менее 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3A4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста. Системная экспозиция диеногеста при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC (0-24 ч), была снижена на 83%.

Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты (например, кетоконазол, итраконазол, флуконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например, эритромицин, кларитромицин и рокситромицин), дилтиазем, ингибиторы протеаз (например, ритонавир, саквинавир, индинавир, нелфинавир), антидепрессанты (например, нефазодон, флувоксамин, флуоксетин) и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию гестагенов в плазме крови и вызывать побочные эффекты.

В исследовании, в процессе которого изучался эффект ингибиторов CYP3A4 (кетоконазола, эритромицина), концентрации эстрадиола валерата и диеногеста в плазме крови при равновесной концентрации были повышены. В случае одновременного приема с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC (0-24 ч) при равновесной концентрации у диеногеста возросла на 186%. При одновременном применении с умеренным ингибитором CYP3A4 эритромицином величина AUC (0-24 ч) у диеногеста при равновесной концентрации увеличилась на 62%. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено.

Источник