Что может указывать у новорожденного на синдром клайнфельтера
Синдром Клайнфельтера
Синдром Клайнфельтера – это генетическое заболевание, характеризующееся наличием дополнительной женской половой хромосомы Х (одной или нескольких) в мужском кариотипе ХУ. Генетическая суть синдрома Клайнфельтера заключается в том, что вместо нормального мужского генотипа с одной X-хромосомой и одной Y-хромосомой (46, XY) у больного будет присутствовать одна лишняя половая хромосома – X. Генотип такого мужчины будет (47, XXY).
Распространённость заболевания.
Заболевание встречается только у мужчин и по статистике на каждые 500 новорождённых мальчиков приходится 1 ребёнок с данной патологией.
Причины.
Синдром Клайнфельтера относится к генетическим заболеваниям, не передающимся по наследству, поскольку больные, за редким исключением, бесплодны. Патология возникает в результате нарушения расхождения хромосом на ранних стадиях формирования яйцеклеток и сперматозоидов.
Клинические проявления:
Диагностика.
Лечение.
При клинически выраженном синдроме Клайнфельтера необходима пожизненная заместительная терапия препаратами мужского гормона тестостерона. Адекватная терапия позволяет улучшить внешний вид и общее самочувствие больного, вернуться к нормальной половой жизни. Кроме того, заместительная терапия предупреждает остеопороз и мышечную слабость, а в случае их развития способна вернуть кости и мышцы пациента в нормальное состояние.
Прогноз для жизни и трудовой деятельности у пациентов с классическим синдромом Клайнфельтера — в целом благоприятен. Ранняя заместительная терапия, психологическая работа с пациентами и их родителями позволяют больным полностью адаптироваться в современном обществе.
Синдром Клайнфельтера: мужчина с женской хромосомой
Елена Шведкина об одном из самых распространенных генетических заболеваний — больные жалуются на бесплодие, эректильную дисфункцию, гинекомастию и остеопороз
Синдром Клайнфельтера — генетическое заболевание, характеризующееся дополнительной женской половой хромосомой Х (одной или даже несколькими) в мужском кариотипе ХY. При этом в мужских половых железах — яичках — образуется недостаточно половых гормонов.
Классификация: виды кариотипов при синдроме Клайнфельтера
По количеству дополнительных Х-хромосом различают следующие варианты синдрома Клайнфельтера:
Кроме того, к синдрому Клайнфельтера также относят мужские кариотипы, включающие, помимо дополнительных Х-хромосом, дополнительную Y-хромосому — 48,ХХYY. И, наконец, среди пациентов с этим синдромом встречаются лица с мозаичным кариотипом 46,ХY/47,ХХY (то есть часть клеток имеет нормальный хромосомный набор).
История открытия синдрома
Синдром получил свое название в честь Гарри Клайнфельтера — врача, в 1942 году впервые описавшего клиническую картину болезни. Клайнфельтер с коллегами опубликовали отчет об обследовании 9 мужчин, объединенных общими симптомами, такими как слабое оволосение тела, евнухоидный тип телосложения, высокий рост и уменьшенные в размерах яички. Позднее, в 1956 г., генетики Планкетт и Барр (Е. R. Plankett, М. L. Barr) обнаружили у мужчин с синдромом Клайнфельтера тельца полового хроматина в ядрах клеток слизистой оболочки полости рта, а в 1959 году Полани и Форд (P. E. Polanyi, S. E. Ford) с сотрудниками показали, что у больных в хромосомном наборе имеется лишняя Х-хромосома.
Активные исследования данной патологии велись в 70‑х годах в США. Тогда всех новорожденных мальчиков подвергали кариотипированию, в результате чего удалось достоверно выявить распространенность и генетические особенности синдрома Клайнфельтера.
Распространенность заболевания
Синдром Клайнфельтера является одним из наиболее распространенных генетических заболеваний: на каждые 500 новорождённых мальчиков приходится 1 ребёнок с данной патологией.
Кроме того, синдром Клайнфельтера — третья по распространенности эндокринная патология у мужчин (после сахарного диабета и патологии щитовидной железы) и наиболее частая причина врожденного нарушения репродуктивной функции у мужчин.
Этиология и причины нарушения
Синдром Клайнфельтера относится к генетическим заболеваниям, не передающимся по наследству, поскольку больные, за редким исключением, бесплодны. Патология, как правило, возникает в результате нарушения расхождения хромосом на ранних стадиях формирования яйцеклеток и сперматозоидов. При этом синдром Клайнфельтера, возникающий за счет нарушения в женских половых клетках, встречается в три раза чаще. Мозаичные формы обусловлены патологией деления клеток на ранних стадиях эмбриогенеза, поэтому часть клеток у таких пациентов имеет нормальный кариотип. Причины нерасхождения половых хромосом и нарушения деления клеток на самых ранних стадиях эмбриогенеза до сих пор малоизучены. В отличие от других хромосомных заболеваний, влияние возраста родителей отсутствует или выражено незначительно.
Ранние признаки
В отличие от большинства заболеваний, связанных с нарушением количества хромосом, внутриутробное развитие детей с синдромом Клайнфельтера проходит нормально, склонности к преждевременному прерыванию беременности не наблюдается. Так что в младенческом и раннем детском возрасте заподозрить патологию практически невозможно. Более того, клинические признаки классического синдрома Клайнфельтера проявляются, как правило, только в подростковом периоде. Однако есть симптомы, которые позволяют заподозрить наличие синдрома Клайнфельтера в препубертатном периоде:
У части пациентов наблюдается некоторая задержка в развитии речи.
В подростковом возрасте синдром часто проявляется гинекомастией, которая при данной патологии имеет вид двустороннего симметричного безболезненного увеличения грудных желез. Так как такого рода гинекомастия часто наблюдается у совершенно здоровых подростков, этот симптом часто остается без внимания. В норме подростковая гинекомастия бесследно исчезает в течение нескольких лет, у пациентов же с синдромом Клайнфельтера обратной инволюции грудных желез не происходит. В некоторых случаях гинекомастия может не развиваться вовсе, и тогда патология проявляется признаками андрогенной недостаточности уже в постпубертатный период.
Симптомы андрогенной недостаточности при синдроме Клайнфельтера
Андрогенная недостаточность при синдроме Клайнфельтера связана с постепенной атрофией яичек, что приводит к снижению синтеза тестостерона. Степень недостаточности андрогенов резко варьирует.
В первую очередь обращают на себя внимание внешние признаки гипогонадизма:
Поскольку дегенерация половых желез, как правило, развивается в постпубертатный период, у большинства пациентов размеры мужских половых органов, за исключением яичек, соответствуют возрастным нормам.
Пациенты могут жаловаться на ослабление либидо и снижение потенции. У многих мужчин с синдромом Клайнфельтера половое влечение вовсе не возникает, а некоторые — напротив, заводят семью и живут нормальной половой жизнью. Наиболее постоянный признак патологии — бесплодие, именно оно чаще всего становится причиной обращения таких пациентов к врачу. У 10 % мужчин с азооспемией обнаруживают синдром Клайнфельтера.
Недостаток андрогенов приводит к развитию остеопороза, анемии и слабости скелетной мускулатуры. У трети больных можно наблюдать варикозное расширение вен голеней.
Андрогены влияют на обмен веществ, поэтому больные с синдромом Клайнфельтера склонны к ожирению, нарушению толерантности к глюкозе и сахарному диабету второго типа.
Доказана предрасположенность таких пациентов к аутоиммунным заболеваниям (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и другие).
Психологические особенности
Коэффициент интеллекта у больных с классическим синдромом Клайнфельтера варьирует от значений ниже среднего до показателей, значительно превышающих средний уровень. Однако во всех случаях отмечается диспропорция между общим уровнем интеллекта и вербальными способностями, так что нередко пациенты с достаточно высоким IQ испытывают трудности при восприятии больших объемов материала на слух, а также при построении фраз, содержащих сложные грамматические конструкции. Такие особенности причиняют пациентам много неприятностей в период обучения и нередко продолжают сказываться на профессиональной деятельности.
Данные о психологических особенностях больных с синдромом Клайнфельтера достаточно противоречивы, однако большинство специалистов оценивают пациентов как скромных, робких людей с несколько заниженной самооценкой и повышенной чувствительностью. Есть данные, свидетельствующие о склонности пациентов с синдромом Клайнфельтера к гомосексуализму, алкоголизму и наркомании. Сложно сказать, вызваны ли особенности психики у таких больных непосредственным влиянием хромосомной аномалии, или же это реакция на проблемы в сексуальной сфере.
В отношении разных цитогенетических вариантов синдрома Клайнфельтера справедливо правило, что с увеличением количества дополнительных Х-хромосом увеличивается количество и выраженность патологических симптомов.
Диагностика синдрома Клайнфельтера
Во многих странах синдром Клайнфельтера часто диагностируется ещё до рождения ребёнка, так как многие женщины позднего детородного возраста, в связи с высоким риском генетических дефектов у будущего потомства, используют пренатальную генетическую диагностику плода. Нередко пренатальное выявление синдрома Клайнфельтера является поводом для прерывания беременности, в том числе и по рекомендации врачей. В России анализ кариотипа будущего ребёнка проводится крайне редко.
При подозрении на синдром Клайнфельтера проводят лабораторный анализ крови для определения уровня мужских половых гормонов. Необходима дифференциальная диагностика с другими заболеваниями, протекающими с проявлениями андрогенной недостаточности. Точный диагноз синдрома Клайнфельтера ставят на основании изучения кариотипа (набора хромосом) больного.
Исследования, необходимые для подтверждения диагноза
47,ХХY (80 % случаев)
48,ХХYY
48,ХХХY
49,ХХХХY
46,ХY/47,ХХY
Что может указывать у новорожденного на синдром клайнфельтера
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва
Синдром Клайнфельтера у детей и подростков
Журнал: Проблемы эндокринологии. 2018;64(5): 321-328
Беспалюк Д. А., Чугунов И. С. Синдром Клайнфельтера у детей и подростков. Проблемы эндокринологии. 2018;64(5):321-328.
Bespalyuk D A, Chugunov I S. Klinefelter syndrome in children and adolescents. Problemy Endokrinologii. 2018;64(5):321-328.
https://doi.org/10.14341/probl9840
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
Синдром Клайнфельтера — хромосомная патология, являющаяся самой частой аномалией половых хромосом и самой частой формой первичного мужского гипогонадизма. Наличие дополнительной Х-хромосомы в кариотипе обусловливает бесплодие, азооспермию, малый объем тестикул, высокий уровень гонадотропинов и низкий уровень тестостерона, высокорослость и диспропорциональное телосложение, трудности обучения и особенности речевого развития. Несмотря на высокую частоту синдрома в популяции, только 25% пациентов узнают о своем заболевании в течение жизни. Поздняя диагностика и несвоевременно начатое лечение зачастую обусловлены выраженным клиническим полиморфизмом заболевания, различным временем появления симптомов, а также высокой частотой ассоциированных состояний, по поводу которых пациенты наблюдаются у различных специалистов, не зная об основном диагнозе. В настоящем обзоре представлены данные об истории изучения, этиологии синдрома, клинических и лабораторных особенностях, характерных для детского, подросткового и взрослого возраста. Перечислены наиболее часто встречающиеся сопутствующие заболевания и приведены современные данные об их распространенности, а также влиянии на них заместительной терапии препаратами тестостерона.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, Москва, Россия
ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава РФ, Москва
Синдром Клайнфельтера (СК) — врожденное генетическое заболевание лиц мужского пола, обусловленное наличием в мужском кариотипе дополнительной половой Х-хромосомы (одной или нескольких). Данный синдром характеризуется многообразием цитогенетических вариантов: 47, XXY, 48, XXXY, 48, XXYY, 49, XXXXY, 49, XXXYY, 46, XY/47,XXY. «Классическим» кариотипом при СК является 47, XXY, который встречается примерно в 90% случаев; мозаичные формы составляют 7%, остальные варианты полисомий — около 3% [1].
Распространенность СК крайне высока: колеблясь от 1:500 до 1:1000 (0,1—0,2%) новорожденных мальчиков [1, 2]. В 3% случаев СК выявляется у мужчин с бесплодием, в 11% — при азооспермии.
Присутствие в кариотипе дополнительной Х-хромосомы приводит к клинико-лабораторным проявлениям, из которых самыу частые бесплодие (91—99%) и азооспермия (>95%), малый ( 95%), высокий уровень гонадотропинов (>95%) и низкий уровень тестостерона в крови (63—85%), скудное оволосение лица и тела (60—80%), трудности обучения (>75%), легастения (затруднение приобретения навыков чтения и письма 50—70%), гинекомастия (38—75%), высокорослость (30%) [3].
История
В 1942 г. Harry Fitch Klinefelter (в честь которого будет назван синдром), Edward C. Reifenstein и Fuller Albright [4] обнаружили у 9 мужчин в возрасте от 17 до 38 лет ранее не описанное сочетание: двусторонней гинекомастии, маленького размера яичек (при нормальном развитии полового члена) и азооспермии с повышенной экскрецией фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) с мочой. Вначале авторы предполагали, что гинекомастия у пациентов является следствием повышенной секреции эстрогенов, но в ходе обследования эта гипотеза была опровергнута. Активно обсуждалось наличие гипотетического Х-гормона (ингибина B), секретируемого тестикулами, и высказывалось предположение о дефиците этого гормона в качестве причины гиперсекреции ФСГ и гинекомастии. Механизм формирования азооспермии, гиалинизации семенных канальцев оставался неясным.
В 1949 г. M. Barr и E. Bertram [5] при изучении ядер кошачьих нейронов обнаружили наличие в клетках самок и отсутствие у самцов маленького тельца, расположенного близко к ядру (позже получившего название «половой хроматин», или «тельце Барра»). В 1955 г. K. Moore и M. Barr [6] описали простой метод изучения полового хроматина — в мазке со слизистой оболочки щеки. J. Bradbury и соавт. [7] в 1956 г. при исследовании буккального эпителия 19-летнего пациента с признаками СК (малый объем тестикул, нормальное развитие полового члена, лобковое оволосение по женскому типу, двусторонняя гинекомастия, высокий уровень гонадотропинов в моче, отсутствие сперматозоидов в эякуляте и склероз семенных канальцев по данным биопсии) обнаружили наличие полового хроматина.
В 1959 г. P. Jacobs и J. Strong [8] выполнили стернальную пункцию у 24-летнего мужчины с гинекомастией и гипоплазией тестикул и в 44 изученных клетках обнаружили по 47 хромосом. В связи с тем что у данного пациента был выявлен также половой хроматин, а размер дополнительной хромосомы соответствовал размеру хромосомы Х, авторы предположили, что при СК в кариотипе имеется дополнительная Х-хромосома, что и подтвердилось впоследствии.
Этиология
Количественное нарушение хромосомного набора, приводящее к СК, является следствием нерасхождения хромосом в процессе родительского гаметогенеза. Дополнительная Х-хромосома с равной вероятностью имеет отцовское и материнское происхождение [9]. В ходе сперматогенеза ошибка расхождения хромосом происходит только в процессе первого мейотического деления (при формировании сперматоцитов второго порядка), тогда как в ходе овогенеза ошибки могут происходить на разных уровнях клеточного деления [10]:
1) в процессе мейоза I (при формировании ооцитов второго порядка) — частота нерасхождения хромосом на данном этапе составляет примерно 48% в структуре материнского наследования;
2) в процессе мейоза II вследствие ошибки разделения сестринских хроматид при формировании яйцеклетки — 29%;
3) в процессе постзиготического митотического деления —16%;
4) на этапе мейотического деления, стадия которого не определена — 7% (см. рисунок). 
Схема образования дополнительной Х-хромосомы в ходе гаметогенеза. 1 — на стадии мейоза I у матери; 2 — на стадии мейоза II у матери; 3 — в процессе постзиготического митотического деления; 4 — на стадии мейоза I у отца [34].
Среди факторов риска хромосомных нарушений в процессе деления клеток выделяют возраст матери старше 40 лет, особенно для этапа дробления зиготы [1]. Влияние возраста отца остается спорным [11].
Клиническая картина
Несмотря на высокую распространенность СК в популяции, заболевание только в 10% случаев диагностируется до начала пубертата и только в 25% — в течение жизни мужчины [1]. Причиной позднего выявления данного состояния являются выраженная вариабельность симптомов, различное время их появления и степень выраженности, в связи c чем пациенты могут долгое время наблюдаться у разных специалистов, не зная об основном диагнозе.
Клинико-лабораторные признаки СК в детском возрасте
У большинства детей с СК определяются антропометрические показатели, не отличающиеся от нормы [12, 13]. Среди признаков, позволяющих заподозрить СК у новорожденных, описывают неправильно развитые гениталии, крипторхизм (с частотой встречаемости 27—37%), маленький объем яичек и микропенис (частота 10—25%) [3, 13]. В течение первых 2 лет жизни могут иметь место задержка речевого развития (появление первых слов только в 18—24 мес) и более позднее начало самостоятельной ходьбы (≈18 мес) [14]. По данным С. Samango-Sprouse [15], у 68% детей с СК в возрасте от 2 мес до 7 лет выявляется мышечная гипотония. Описаны также дискоординация движений, умеренно выраженная гипермобильность суставов, плоскостопие с пронацией голеностопного сустава и вальгусная деформация коленных суставов, искривление дистальной фаланги V пальца кисти [16]. Ускорение роста — один из характерных признаков СК — у большинства детей начинает обращать на себя внимание между 5-ю и 8-ю годами жизни [12]. У детей младшего школьного возраста в 40% выявляются нарушения речевого развития, включающие трудности выражения мыслей и проблемы вербальной коммуникации. Более 75% детей испытывают затруднения в приобретении навыков чтения и письма [3]. Следует отметить, что именно особенности психического развития и поведения у детей с СК чаще всего служат основанием для проведения кариотипирования в этом возрасте [17].
У многих пациентов с СК при кариотипе 47, ХХY значительные нарушения интеллектуального развития отсутствуют (IQ варьирует от 90 до 100 баллов) [10]. Однако с присутствием в кариотипе каждой следующей дополнительной Х-хромосомы выраженность нарушений речевого развития возрастает, а IQ снижается примерно на 15—16 баллов [12].
Среди особенностей психического развития у детей с СК выделяют эмоциональную лабильность, высокую тревожность, склонность к депрессивным состояниям, низкую мотивацию к деятельности и заниженную самооценку [18]. H. Bruining и соавт. [19] при обследовании 51 ребенка с СК в возрасте от 6 до 19 лет в 27% случаев выявили расстройства аутистического спектра, что еще больше может затруднять приобретение социальных навыков.
У большинства мальчиков с СК в допубертатном возрасте определяются нормальные уровни тестостерона, ЛГ, ФСГ, ингибина В, АМГ, СССГ. Повышенный уровень ФСГ и сниженный уровень ингибина В (отражающий нарушение функции клеток Сертоли) регистрируются только у 10—20% больных [20]. Ряд авторов [14, 21] выявили снижение пиковой секреции тестостерона у детей с СК в период мини-пубертата, что может свидетельствовать о ранней манифестации тестикулярной недостаточности у отдельных пациентов с С.К. Сообщается и о высоконормальных уровнях тестостерона у мальчиков с СК в возрасте 3 мес [22]. В этой же работе продемонстрировано повышение соотношения ФСГ/ингибин В (6,5 у детей с СК против 3,0 у детей контрольной группы). Предполагается, что увеличение данного показателя отражает раннюю дисфункцию клеток Сертоли.
Таким образом, у подавляющего большинства детей с СК до наступления пубертата определяются нормальные показатели гормонального профиля, хотя у части пациентов уже в раннем возрасте могут быть обнаружены признаки тестикулярной недостаточности.
Клинико-лабораторные признаки СК в периоде пубертата
Среди клинических признаков СК в подростковом возрасте могут отчетливо проявляться диспропорции тела (длина ног начинает превышать длину туловища), снижение мышечной массы, скудное оволосение лица и груди, маленький объем тестикул, гинекомастия.
Рост увеличивается преимущественно за счет длины ног, которая при СК в среднем на 5,7 см превышает аналогичный показатель у детей контрольной группы [23]. Пропорции тела при СК несколько отличаются от характерных для других видов гипогонадизма, поскольку размах рук в большинстве случаев не превышает длины тела [24]. Увеличение грудных желез определяется примерно у трети взрослых мужчин с СК [23]; оно начиная обращать на себя внимание, как правило, в пубертатном периоде. Одним из предполагаемых механизмов развития гинекомастии считается повышенное отношение эстрадиола к тестостерону [25].
L. Aksglaede и соавт. [26] выявили гинекомастию у 16 (47%) из 34 подростков с СК, а S. Close и cоавт. [18] — у 5 (18,5%) из 27, тогда как ни у одного из 16 детей допубертатного возраста гинекомастия не отмечалась. Сходные результаты были получены N. Pacenza и соавт. [27]: гинекомастия была выявлена у 11 (42,3%) из 26 подростков с СК и не у одного из 18 детей младшего возраста.
В отличие от физиологической юношеской гинекомастии, часто развивающейся в период полового созревания и имеющей транзиторный характер, гинекомастия у подростков с СК, как правило, постоянна. Эффективность медикаментозного лечения гинекомастии (например, ингибиторами ароматазы) при СК остается недоказанной [16]. Поэтому при выраженном дискомфорте из-за увеличенного размера грудных желез следует рассматривать возможность хирургического вмешательства. Несмотря на повышенный риск рака грудных желез при СК (частота встречаемости 0,3%), гинекомастию не считают предрасполагающим к раку фактором [24].
Возраст начала пубертата и раннее его течение у большинства мальчиков с СК существенно не отличаются от нормы: в период с 11 до 14 лет объем тестикул увеличивается примерно до 6—8 мл, уровень тестостерона в крови превышает 10 нмоль/л, обеспечивая увеличение длины полового члена и лобковое оволосение. Половое развитие по Таннеру достигает IV—V стадии [27—29]. Однако в дальнейшем объем тестикул уменьшается (до 94 см у мужчин и >80 см у женщин европеоидной расы) в сочетании с любыми двумя из нижеперечисленных параметров: повышение уровня триглицеридов (>1,7 ммоль/л), снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) до 5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный сахарный диабет 2-го типа [44]. У пациентов с СК МС встречается чаще, чем в общей популяции (примерно у 46%). К основным симптомам МС также относят гиперинсулинемию и инсулинорезистентность, которые могут быть выявлены при СК даже при нормальном ИМТ [45].
A. Bojesen и соавт. [37] в 2006 г. провели крупное исследование с участием 70 пациентов с СК старше 18 лет, из которых 35 получали заместительную терапию тестостероном. Контрольная группа включала 71 человека. МС был выявлен у 16 (44%) из 35 пациентов с СК, не получающих терапию, и у 17 (46%) из 35, получавших ее (в контроле МС диагностировался у 10%). У нелеченых мужчин с СК отмечались более высокий базальный уровень глюкозы и инсулина в крови, снижение чувствительности к инсулину (рассчитанное по индексу HOMA), повышение уровней триглицеридов, ЛПНП, лептина и C-реактивного белка, снижение содержания ЛПВП без повышения АД. У пациентов с СК, получающих терапию, уровень ЛПНП и адипонектина был ниже, чем у нелеченых пациентов. Терапия слабо влияла на композиционный состав тела и чувствительность к инсулину. D. Pasquali и соавт. [46] также отметили высокую частоту компонентов МС у пациентов с СК и незначительное влияние заместительной гормональной терапии на показатели липидного и углеводного обмена.
МС у пациентов с СК может проявляться уже в детском возрасте. Так, M. Bardsley и соавт. [43] у 89 мальчиков с СК в возрасте от 4 до 12 лет обнаружили инсулинорезистентность в 24% случаев, у 30% детей объем талии превышал 90-й процентиль (по сравнению с 21% в контрольной группе); у 36% пациентов были выявлены 2 критерия МС (наиболее часто увеличение объема талии и снижение уровня ЛПНП) и у 7% — 3 критерия этого синдрома.
S. Davis и соавт. [17] при обследовании 93 пациентов с СК в допубертатном возрасте у 80% нашли ≥1 критерия МС, а у — 11% ≥3 критериев; при этом не было обнаружено связи между наличием симптомов МС и ИМТ. У 8 мальчиков с уровнем ингибина В