Бридж терапия что это

Бридж терапия что это

Глюкокортикоидные гормоны (ГК) триумфально вошли в арсенал противоревматических препаратов в 1949 году, когда Филипп Хенч (Hench P.) сообщил о выраженном клиническом эффекте «субстанции Е» при ревматоидном артрите (РА) [1]. В настоящее время глюкокортикоиды играют ключевую роль в терапии многих воспалительных ревматических заболеваний [2–7] и представляют собой наиболее часто используемый класс противовоспалительных препаратов с ростом частоты использования в последние годы, даже несмотря на появление новых методов лечения, таких как биологические препараты (ГИБП) [8–11]. По данным опроса, ГК назначаются от 14,6 до 90% пациентов с РА [10]. Практически всем пациентам с ревматической полимиалгией, гигантоклеточным артериитом, системными васкулитами и системной красной волчанкой (СКВ) в реальной клинической практике назначаются пероральные и инфузионные ГК.

Понятие «доза глюкокортикоидного препарата» достаточно относительное, однако существует общепринятая классификация, представленная в таблице 1.

Таблица 1. Дозы глюкокортикоидных препаратов (в пересчете на преднизолон)

Использование ГК (доза, длительность, метод введения) зависит от диагноза, показаний к глюкокортикоидной терапии, а также цели лечения. Терапевтические эффекты варьируются от купирования симптомов болезни, например, уменьшения боли при артрите, до модификации течения болезни — эффекты высоких и средних доз при ранней стадии ревматоидного артрита (РА). При системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах (СВ), полимиозите/дерматомиозите (ПМ/ДМ) средние, высокие, очень высокие дозы и используются в качестве основной патогенетической терапии.

Выбор ГК препарата при ревматических заболеваниях

Глюкокортикоиды в лечении некоторых ревматических заболеваний

Системная красная волчанка

ГК при РА не являются базисными препаратами для лечения этого заболевания, однако их назначение возможно в нескольких случаях [22, 23]. У пациентов с ранним, впервые выявленном РА, течение которого сопровождается высокой активностью (полиартрит, длительная утренняя скованность, высокий уровень СОЭ и СРБ), метипред назначается в дозах от 4 до 8 мг в день, одновременно назначается метотрексат от 10–15 до 20–25 мг в неделю. В данном случае ГК способствуют быстрому купированию клинической и лабораторной активности и осуществляют своеобразный «мост» вплоть до начала действия метотрексата.

При достижении стойкого снижения активности РА, доза ГК медленно снижается вплоть до полной отмены у пациентов с длительно сохраняющейся высокой активностью, невозможностью проведения терапии базисными препаратами (метотрексат, лефлюномид) развития побочных эффектов или наличия противопоказаний, а также при отсутствии возможности применения ГИБП. Допускается применение метипреда от 4 до 12 мг в день, при необходимости внутрисуставное введение ГК.

может применяться у больных с очень выраженной клинической и лабораторной активностью с наличием системных проявлений РА: полинейропатия, поражение кожи, лихорадка [24].

ГК являются основным методом лечения ПМ/ДМ. В случаях острого начала при развитии прогрессирующей мышечной слабости, высоком уровне КФК, СОЭ, СРБ метипред назначается в дозах не менее 40 мг (10 таблеток) в день с эскалацией дозы до 60 мг и выше. Терапия высокими дозами ГК проводится длительно, не менее двух месяцев, при достижении стойкого улучшения доза снижается до минимальной поддерживающей (4–8 мг в день) и сохраняется в течение нескольких лет. показана пациентам с нарушением глотания и поражением дыхательной мускулатуры.

При ревматической полимиалгии достаточно высокоэффективной является монотерапия ГК, ремиссия часто может быть достигнута при назначении преднизолона начиная с 15 мг или метипреда 12 мг в день [25]. Такая доза ГК применяется около двух месяцев с последующим медленным снижением. При отсутствии рецидивов через 3–5 месяцев ГК могут быть полностью отменены. У пациентов с гигантоклеточным артериитом (болезнь Хортона) начальная доза ГК должна составлять не менее 40–60 мг в день, при угрозе потери зрения проводится [26].

Базисными препаратами в лечении СВ являются цитостатики, среди которых наиболее эффективными считаются циклофосфамид и микофенолата мофетил (Селлсепт). ГК в качестве монотерапии назначают для индукции ремиссии при гигантоклеточном артериите и артериите Такаясу, а также при некротизирующих васкулитах в отсутствии признаков прогрессирования (синдром без АНЦА). ГК с успехом применяются в терапии тяжелых форм геморрагического васкулита с поражением ЖКТ и почек. ГК в виде монотерапии не используют для лечения грануломатозного полиангиита, микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита [27]. Также как и при других ревматических заболеваниях метилпреднизолон (метипред) остается препаратом выбора ГК терапии. В дебюте СВ или при обострении ГК назначаются в качестве подавляющей терапии в дозе не более 60 мг в день в течение 3–4 недель, при достижении стойкого улучшения доза снижается по 2–4 мг в 2 недели до поддерживающей (1–2 таблетки в день). применяется при остром начале и тяжелом течении и/или у больных с рефрактерностью к проводимой терапии. Помимо цитостатиков и ГК в лечении СВ с успехом применяется ритуксимаб, внутривенный иммуноглобулин, плазмаферез.

Большинство побочных эффектов ГК терапии ассоциировано с высоким риском развития инфекций, остеопороза, сахарного диабета, катаракты, заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония, инсульт, тромбоз), поражения ЖКТ (язвенное поражение желудка, кишки, жировой гепатоз, колит), нарушением жирового обмена и когнитивными расстройствами. Многолетние когортные исследования продемонстрировали повышение риска развития побочных эффектов при длительном многомесячном или даже многолетнем приеме ГК в дозах более 7.5 мг в день в пересчете на преднизолон. С целью снижения риска развития побочных эффектов стратегия терапии должна быть направлена на минимизацию дозы ГК, применение средних, высоких и сверхвысоких доз только для подавления высокой активности в течение максимально короткого промежутка времени [28–37]. С целью профилактики побочных эффектов необходимо тщательное мониторирование больных (не менее 4–5 раз в год), всем пациентам, получающим ГК терапию, необходимо назначать препараты кальция, витамин Д, при развитии остеопороза — бисфосфонаты. В большинстве случаев необходимо применять комбинированную терапию: ГК + цитостатики + ГИБТ и другие методы лечения, способствующие уменьшению дозы ГК и достижения ремиссии.

В центре МЕДСИ на Белорусской в последние годы для лечения больных с системными аутоиммунными ревматическими заболеваниями с успехом применяется инновационный метод терапии: последовательное применение каскадной плазмафильтрации (удаление патогенных молекул — аутоантител, криоглобулинов, иммунных комплексов), МП и ЦФ, Ритуксимаба и Белимумаба. Такой подход к лечению СКВ, болезни Шегрена и системных васкулитов способствует быстрому подавлению активности, длительной многомесячной ремиссии и значительному уменьшению дозы глюкокортикоидов вплоть до полной отмены.

Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc. 1949; 24:181–197.

Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, et al. Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. 2008;67:195–205. doi: 10.1136/ard. 2007. 070367.

Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, Houman MH, Kotter I, Olivieri I, Salvarani C, Sfikakis PP, Siva A, Stanford MR, Stübiger N, Yurdakul S, Yazici H. EULAR Expert Committee: EULAR recommendations for the management of Behcet disease. Ann Rheum Dis.2008; 67:1656–1662. doi: 10.1136/ard. 2007. 080432. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:310–317. doi: 10.1136/ard. 2008. 088096. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 318–323. doi: 10.1136/ard.2008.088351.

Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 1010–1014. doi: 10.1136/ard.2009. 127332.

Luijten RK, RD, Bijlsma JW, Derksen RH. The use of glucocorticoids in systemic lupus erythematosus. After 60 years still more an art than science. Autoimmun Rev. 2013; 12: 617–628. doi: 10.1016/j.autrev. 2012.12.001.

Thiele K, Buttgereit F, Huscher D, Zink A. Current use of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis in Germany. Arthritis Rheum. 2005; 53: 740–747. doi: 10.1002/art.21467.

Buttgereit F, Seibel MJ, Bijlsma JW. Clinical Immunology: Principles and Practice. 3. Chapter 87. Amsterdam: Elsevier Health Sciences; 2008. Glucocorticoids.

Sokka T, Toloza S, Cutolo M, et al. Women, men, and rheumatoid arthritis: analyses of disease activity, disease characteristics, and treatments in the study. Arthritis Res Ther. 2009; 11: R7.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Prevalence of oral glucocorticoid prescriptions in UK over the past 20 years. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 1982–1990. doi: 10.1093/rheumatology/ker017.

Buttgereit F, Straub RH, Wehling M, Burmester GR. Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action. Arthritis Rheum. 2004; 50: 3408–3417. doi: 10.1002/art.20583. [PubMed] [Cross Ref].

Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005; 353: 1711–1723. doi: 10.1056/NEJMra050541. [PubMed] [Cross Ref].

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533 [PubMed].

Coutinho AE, Chapman KE. The and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 2–13. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.005.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533.

Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH, Seibel MJ, Zhou H. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011; 63: 1–9.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M, Jacobs J, Kirwan J, Kohler L, Van Riel P, Vischer T, Bijlsma JW. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Gotzsche PC, Johansen HK. corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 3: CD000189.

Weusten BL, Jacobs JW, Bijlsma JW. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1993; 23: 183–192. doi: 10.1016/ (05) 80039–3.

J, Cid MC, A, G, Bosch X. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic review. Arch Intern Med. 2009; 169: 1839–1850. doi: 10.1001/archinternmed. 2009. 352.

MA, C, Agudo M, Pompei O, et al. Giant cell arteritis: epidemiology, diagnosis, and management. Curr Rheumatol Rep. 2010 Dec; 12 (6): 436–42.

Huscher D, Thiele K, E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. patterns of side effects. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1119–1124. doi: 10.1136/ard.2008.092163.

Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1560–1567. doi: 10.1136/ard.2007.072157.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T, MA, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Kirwan JR, Rovensky J, Severijns G, Webber S, Westhovens R, Bijlsma JW. Monitoring adverse events of glucocorticoid therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1913–1919. doi: 10.1136/ard. 2009. 124958.

Duru N, van der Goes MC, Jacobs JW, Andrews T, Boers M, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Halliday S, Da Silva JA, Kirwan JR, Ray D, Rovensky J, Severijns G, Westhovens R, Bijlsma JW. EULAR and recommendations on the management of medium to glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1905–1913. doi: 10.1136/annrheumdis — 2013–203249.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Jurgens MS, et al. Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied? Osteoporos Int. 2013; 24: 1429–1436. doi: 10.1007/s00198-.

Den Uyl D, van Raalte DH, Nurmohamed MT,et al. Metabolic effects of prednisolone treatment in early rheumatoid arthritis: balance between diabetogenic effects and inflammation reduction. Arthritis Rheum. 2012; 64: 639–646. doi: 10.1002/art.33378.

Garcia Rodriguez LA, S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents. Arthritis Res. 2001; 3: 98–101. doi: 10.1186/ar146.

Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 325–331. doi: 10.1136/ard.2009.113696.

Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, Ray DW, Bernatsky S, Suissa S, Sylvestre MP. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested analysis. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1128–1133. doi: 10.1136/annrheumdis — 2011–200702.

Crowson CS, Hoganson DD, PD, Matteson EL. Development and validation of a risk score for serious infection in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2847–2855. doi: 10.1002/art.34530.

Источник

Современная стратегия терапии ревматоидного артрита

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое, системное иммуно–воспалительное заболевание суставов, которым страдает приблизительно 1% населения [1]. Болезнь поражает людей всех возрастов, но наиболее часто встречается в 40–60 лет. Главной клинической характеристикой болезни является полиартикулярное синовиальное воспаление с такими симптомами, как припухлость, болезненность и скованность в суставах, нарушающие их функции. Со временем синовит приводит к повреждению суставного хряща, появлению костных эрозий, подвывихам, вплоть до разрушения суставов, включая костный анкилоз, что ведет к стойкой инвалидности. Кроме того, у пациентов с РА повышена смертность по сравнению с населением в целом, что в первую очередь объясняется повышенным риском сердечно–сосудистых заболеваний вследствие быстрого развития атеросклероза на фоне иммунного воспаления [1,2].

Распространенность и тяжесть этой патологии, сложность патогенетических механизмов, гетерогенность клинических форм и течения заболевания делают его терапию серьезной задачей. РА негативно влияет не только на пациентов и членов их семей, но и на общество в целом в связи с нетрудоспособностью, снижением производительности пациентов, необходимостью ресурсоемкой медицинской помощи, что подчеркивает важность эффективного ведения больных [3,4].
За последние два десятилетия оптимизация использования синтетических базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и появление генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП) сделали возможными эффективное подавление воспаления, торможение деструкции суставов и улучшение результатов лечения в целом. Цели лечения изменились от контроля симптоматики воспаления и достижения низкого уровня активности заболевания до достижения и поддержания клинической ремиссии у значительного числа пациентов. В дополнение к подавлению воспаления торможение прогрессирования суставной деструкции суставов также стало важной и достижимой целью [5]. Наконец, с помощью современных методов медикаментозной терапии возможны сохранение и восстановление функциональных возможностей, снижение вероятности развития сопутствующей РА патологии (атеросклероз), восстановление качества жизни пациентов, а также сохранение их социальной активности.
Оценка исходов РА, основанная на анализе многолетней динамики активности и прогрессирования болезни в длительных когортных исследованиях и клинических наблюдениях, позволяет сделать следующие основные выводы в отношении возможностей контроля над болезнью [6–14]:
• РА – гетерогенное заболевание по клинико–иммунологическим характеристикам, воспалительной активности и скорости прогрессирования деструктивных изменений;
• основными факторами, определяющими исходы РА, являются выраженность и персистенция воспаления;
• на ранней стадии болезни лечение максимально эффективно;
• рано назначенная патогенетическая терапия позволяет в той или иной степени контролировать активность РА, включая возможность развития стойко низкой активности болезни и клинической ремиссии;
• различные методы патогенетической терапии могут обладать неодинаковым потенциалом в отношении торможения структурных нарушений.
Одним из наиболее важных достижений в лечении РА стало внедрение терапии ГИБП. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрировано для лечения РА 8 препаратов этой группы (табл. 1). Если лечение БПВП, в первую очередь метотрексатом, является основой медикаментозной терапии РА [1,2,13,14], то ГИБП – основное средство преодоления лекарственной резистентности у больных с тяжелым, торпидным течением болезни. Внедрение современных методов агрессивной терапии РА изменило представление о цели лечения – как указывалось выше, это достижение клинической ремиссии у большинства пациентов [15,16].
Несмотря на важность внедрения новых лекарственных препаратов, оптимальная стратегия лечения признается в настоящее время главным компонентом достижения терапевтического успеха. Основными принципами успешного лечения РА на основании данных крупного метаанализа [17] являются:
• немедленное начало активной терапии после установления диагноза;
• активное ведение больного, тщательный контроль его состояния;
• подбор новой схемы терапии при недостаточной эффективности предыдущей.
Эти принципы основаны на достаточно большой доказательной базе. При этом авторы метаанализа специально отмечают, что нет оснований считать, что какая– либо конкретная схема применения препаратов имеет существенные преимущества перед другими.
Парадигма интенсивного лечения
на ранней стадии РА
Для больных ранним РА четко показано, что активная терапия БПВП, в первую очередь метотрексатом, начатая сразу после установления диагноза, эффективна не только в отношении подавления симптоматики (боли и скованности), воспалительной активности, снижения выраженности функциональных нарушений, но и в отношении предотвращения инвалидизации (см. ниже), включая замедление прогрессирования деструктивных изменений в суставах. Лечение с помощью синтетических DMARDs (метотрексат, лефлуномид или сульфасалазин) не только является клинически эффективным [18–21], но и способно подавлять рентгенологическое прогрессирование [20,22]. Для ГИБП также достоверно показана высокая эффективность в отношении клинических симптомов РА и замедления рентгенологического прогрессирования [23].
Парадигма раннего интенсивного лечения состоит в максимально быстром назначении агрессивной терапии РА сразу после верификации диагноза. Финское исследование комбинированной терапии синтетическими БПВП по сравнению с монотерапией БПВП (FIN–RACO) в группе раннего РА [24] показало, что в течение 2 лет у 71% больных в группе комбинированной терапии БПВП был достигнут 50% клинический ответ (ACR50) по сравнению с 58% при использовании монотерапии. Интересно, что через 5 лет обе группы имели схожие показатели улучшения клинических параметров активности, но в группе комбинированной терапии было выявлено значимо менее выраженное рентгенологическое прогрессирование [25]. Метаанализ, сравнивающий раннее (длительность заболевания менее 2 лет) назначение БПВП по сравнению с отсроченным на более поздние сроки назначением синтетических БПВП, продемонстрировал значительное снижение долгосрочных темпов рентгенологического прогрессирования у пациентов с РА, получавших БПВП на ранних стадиях заболевания [26].
Целенаправленная терапия
и жесткий контроль при РА
До сих пор многие из решений, принимаемых врачами для инициирования и изменения терапии РА, опираются на субъективные оценки активности заболевания и функциональных нарушений врачом и пациентом. В то же время сейчас разработаны и апробированы, а также рекомендованы врачебными сообществами и во многих странах официально приняты клинические инструменты для количественной оценки активности заболевания и функционального состояния пациента [1,2].
При РА в течение последнего десятилетия активно используется заимствованная из других областей медицины, таких как диабетология, парадигма «жесткого контроля» состояния больного. В нескольких крупных исследованиях (TICORA, BeST, CAMERA, уже упоминавшееся FIN–RACO) были получены важные данные, показывающие, что можно улучшить клинические исходы у пациентов с РА без назначения инновационных препаратов, а только используя активное ведение пациента с определением конкретных целей лечения и применением количественных методов оценки активности болезни [24,27–29].
В исследовании TICORA [28] в группе «жесткого контроля», или группе интенсивной терапии, лечение стандартными БПВП усиливалось, если активность болезни во время визита к ревматологу была выше, чем конкретные целевые значения индексов активности. В группе обычной терапии при осмотре каждые 3 мес. изменения терапии были основаны на решении врача, а не на оценке активности заболевания или проводились с учетом конкретной цели. В результате группа интенсивной терапии характеризовалась более низкой активностью болезни и высокой частотой достижения клинической ремиссии заболевания по сравнению с группой обычной терапии.
В исследовании CAMERA при раннем РА [29] у пациентов в группе интенсивной терапии доза метотрексата пересматривалась ежемесячно в зависимости от ответа на терапию путем количественной оценки активности болезни с использованием компьютерной программы для принятия решения. В результате также наблюдалось значительное улучшение клинического ответа по сравнению с группой с обычной методикой ведения. Таким образом, клинические исследования подтвердили, что целенаправленная терапия РА с использованием количественных оценок активности заболевания приводит к значительному улучшению клинических исходов.
Стратегия «Treat to target» –
«Лечение до достижения цели»
Современная парадигма ведения больных РА была представлена в 2010 г. в международной программе «Treat to target» (T2T) – «Лечение до достижения цели» [30,31]. В программе Т2Т не указываются конкретные методы лечения, но обозначены общие принципы и рекомендации по оптимальному ведению больных. Достигнутый консенсус основывается на данных, полученных при системном анализе литературы, в которой описываются стратегические терапевтические подходы, обеспечивающие наилучшие результаты. Последние положения были приняты в марте 2009 г., в их разработке приняли участие 60 экспертов из 25 стран Европы, Северной и Латинской Америки, Японии и Австралии, а также представители пациентов. В рекомендациях не упоминается никаких конкретных препаратов, а также классов препаратов; первостепенное значение здесь придается терапевтическим стратегиям, нацеленным на улучшение помощи пациентам с РА.
Общие принципы Т2Т сформулированы следующим образом:
А. Лечение РА следует проводить на основании совместного решения пациента и врача–ревматолога.
B. Основная цель при лечении больного РА — обеспечить максимально продолжительное сохранение высокого качества жизни, связанного с состоянием здоровья, путем контроля над симптоматикой, предотвращения структурного поражения суставов, нормализации функции и увеличения социальных возможностей пациента.
C. Подавление воспаления – важнейший способ достижения этой цели.
D. Лечение до достижения цели с помощью оценки активности заболевания и соответствующего подбора терапии способствует оптимизации исходов при РА.
На основании общих принципов международным комитетом разработаны 10 рекомендаций Т2Т по лечению РА до достижения цели, основанных на научных доказательствах и мнении экспертов.
1. Первичная цель лечения РА – достижение состояния клинической ремиссии.
2. Клиническая ремиссия определяется как отсутствие признаков значимой воспалительной активности.
3. Хотя основной целью остается достижение ремиссии, на основании имеющихся научных данных допустимо считать приемлемой альтернативной целью лечения достижение низкой активности РА, особенно при стабильном состоянии и длительно протекающем заболевании.
4. До тех пор, пока не будет достигнута цель лечения, пересмотр лекарственной терапии необходимо осуществлять не реже 1 раза в 3 мес.
5. Необходимо регулярно оценивать и документировать данные об активности заболевания: у пациентов с умеренной/высокой степенью активности – ежемесячно, у пациентов со стойко низкой активностью или в состоянии ремиссии – реже (1 раз в 3–6 мес.).
6. В каждодневной клинической практике для принятия решений о лечении необходимо использовать валидированные комплексные показатели активности заболевания, включающие оценку состояния суставов.
7. Помимо использования комплексных показателей активности заболевания при принятии клинических решений необходимо учитывать структурные изменения и нарушения функции.
8. К желаемой цели лечения необходимо стремиться в течение всего периода заболевания.
9. На выбор (комплексного) показателя активности заболевания и целевых параметров могут повлиять сопутствующие заболевания, индивидуальные особенности пациента и риски, связанные с приемом лекарственных препаратов.
10. Пациент должен быть в достаточной степени информирован о цели лечения и запланированной стратегии для достижения этой цели под наблюдением ревматолога.
Алгоритм ведения больного с РА в соответствии со стратегией Т2Т может быть представлен в графической форме (рис. 1).
Для российской ревматологической практики особенно важны следующие принципы инициативы Т2Т [31]:
1. Нацеленность на сохранение качества жизни и социальной активности (в противовес зачастую имеющей место практике быстрого определения инвалидности).
2. Тщательный контроль над процессом лечения с использованием современных интегральных показателей активности болезни и, соответственно, повышение роли специалиста–ревматолога в системе оказания медицинской помощи.
3. Активное подавление воспалительного процесса с целью достижения ремиссии, что стало возможным благодаря внедрению ГИБП.
4. Поддержание достигнутого улучшения при помощи целенаправленной терапии в период заболевания (фактически – на протяжении всей жизни больного), что диктует необходимость улучшения медикаментозного снабжения.
Относительно конкретных препаратов и схем лечения рекомендации основываются на данных крупных метаанализов. В отношении традиционных (синтетических) БПВП, таких как метотрексат, лефлуномид и др., которые до сих пор являются основой патогенетической терапии РА, обоснованы следующие выводы [32]:
• метотрексат среди всех синтетических БПВП наиболее эффективен в отношении активности РА и структурных повреждений;
• лефлуномид близок к метотрексату по эффективности;
• сульфасалазин и соли золота (инъекционные) эффективны в отношении симптоматики и структурных повреждений;
• циклоспорин, гидроксихлорохин, миноциклин, такролимус эффективны в отношении суставного синдрома;
• ауранофин и Д–пеницилламин не имеют строго доказанного превосходства над плацебо;
• циклофосфамид и азатиоприн повышают риск развития опухолей и инфекций.
Таким образом, систематический анализ подтвердил, что метотрексат заслуженно занимает позицию «золотого стандарта» патогенетической терапии РА и должен назначаться (при отсутствии противопоказаний) в качестве препарата первой линии среди БПВП.
Важным компонентом лечения РА остаются глюкокортикоиды (ГК). Известны следующие основные факты, касающиеся их применения при РА [33]:
• ГК эффективны в качестве бридж–терапии (то есть при относительно кратковременном назначении в низких и средних дозах на период до развертывания действия БПВП либо при смене базисных препаратов);
• при раннем РА низкие дозы ГК (≤7,5 мг/сут. в пересчете на преднизолон) могут уменьшать рентгенологическое прогрессирование;
• при развернутом и позднем РА дозы ГК ≤15 мг/сут. способствуют снижению активности болезни;
• доза ГК может медленно снижаться по достижении успеха.
В настоящее время наиболее динамично развивающаяся группа антиревматических средств – ГИБП представлена в России 8 препаратами, имеющими различные механизмы действия и направленными против различных молекул–мишеней (табл. 1). Наиболее длительно и широко применяющимися в ревматологии препаратами среди ГИБП являются ингибиторы фактора некроза опухоли–α (ФНО–α), к которым относятся моноклональные антитела инфликсимаб, адалимумаб и голимумаб, рекомбинантная молекула, содержащая растворимый рецептор ФНО–α, – этанерцепт, и препарат, содержащий ПЭГилированный Fab–фрагмент антитела к ФНО–α цертолизумаба пэгол. Ингибиторы ФНО–α традиционно считаются препаратами первого ряда биологической терапии, поскольку именно они (точнее, инфликсимаб и этанерцепт) были первыми в мире представителями ГИБП и в отношении них имеется наибольшая доказательная база при РА. В то же время накопленные за последние годы данные говорят о возможности применения в качестве препаратов первого ряда биологической терапии и других ГИБП, таких как ритуксимаб или тоцилизумаб.
Согласно данным одного из крупных систематизированных анализов [34], наиболее доказательными являются следующие данные относительно применения ГИБП при РА:
• эффективны при первичном назначении у больных, не получавших ранее метотрексат: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, абатацепт;
• эффективны у больных с недостаточной эффективностью метотрексата: инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт, ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт;
• при недостаточном ответе на ингибиторы ФНО эффективен переход на ритуксимаб, тоцилизумаб, абатацепт;
• переключение на другой анти–ФНО при недостаточном эффекте первого препарата из этой группы возможно, но менее подтверждено фактами;
• ингибиторы ФНО повышают вероятность инфекций.
В рамках деятельности Европейской антиревматической лиги (European League Against Rheumatism (EULAR)) в 2010 г. созданы новые клинические рекомендации по лечению РА [35]. Они так же, как и программа Т2Т, содержат основные принципы и собственно рекомендации. Основные принципы сформулированы так:
• ревматологи – специалисты, которые первично занимаются больными РА;
• лечение больных РА должно быть направлено на наилучшие результаты и базироваться на совместном решении врача и пациента;
• РА – дорогое заболевание в отношении медицинских расходов и расходов, связанных со снижением производительности, эти обстоятельства должны рассматриваться лечащим ревматологом.
Рекомендации EULAR по лечению РА в краткой форме представлены ниже:
1. Как только больному устанавливается диагноз РА, ему сразу должно быть назначено лечение синтетическим БПВП.
2. Цель лечения – как можно более быстрое достижение ремиссии или низкой активности болезни у каждого пациента. Если эта цель не достигается, необходим подбор терапии путем ее частого мониторинга (каждые 1–3 мес.).
3. Метотрексат должен быть частью первой стратегической схемы лечения у больных активным РА.
4. В случае противопоказаний к назначению метотрексата (или его непереносимости) следующие БПВП должны обсуждаться в качестве (первой) стратегии лечения: сульфасалазин, лефлуномид и соли золота (инъекции).
5. Для больных, ранее не получавших БПВП, рекомендуется монотерапия, а не комбинированная терапия синтетическими БПВП.
6. ГК могут быть полезны в качестве первоначального метода терапии (кратковременного) в комбинации с синтетическим БПВП.
7. Если после первоначального назначения БПВП цель терапии не достигнута, то при наличии факторов неблагоприятного прогноза (положительные тесты на ревматоидный фактор и антицитруллиновые антитела, раннее появление эрозий, быстрое прогрессирование, высокая активность болезни) должно быть обсуждено добавление ГИБП, а при отсутствии факторов неблагоприятного прогноза – переключение на другой синтетический БПВП.
8. Больным, недостаточно отвечающим на метотрексат и/или другие синтетические БПВП, должны быть назначены ГИБП. Текущая практика состоит в назначении ингибитора ФНО–α, который должен комбинироваться с метотрексатом.
9. При неудаче (неэффективности или непереносимости) терапии первым ингибитором ФНО пациенту должен быть назначен второй ингибитор ФНО, абатацепт, ритуксимаб или тоцилизумаб.
10. При рефрактерном тяжелом РА либо при наличии противопоказаний к ГИБП или указанным ранее синтетическим БПВП может обсуждаться назначение следующих препаратов в монотерапии или комбинации с вышеуказанными средствами: азатиоприн, циклоспорин А, циклофосфамид.
11. Стратегии интенсивного лечения должны применяться у каждого пациента, в первую очередь у больных с неблагоприятными прогностическими факторами.
12. Если у больного стойкая ремиссия, то доза ГК должна быть снижена, возможно обсуждение снижения дозы ГИБП, особенно если эта терапия комбинируется с синтетическим БПВП.
13. В случае длительной устойчивой ремиссии может быть обсуждено осторожное титрование дозы БПВП как общее решение врача и пациента.
14. У пациентов, имеющих факторы неблагоприятного прогноза и ранее не получавших БПВП, может быть обсуждено назначение метотрексата в комбинации с ГИБП (в качестве первой схемы лечения).
15. При подборе терапии, кроме активности болезни, должны учитываться такие факторы, как прогрессирование рентгенологических изменений, сопутствующие заболевания и соображения безопасности лечения.
В клинических рекомендациях EULAR по лечению РА делается акцент на максимально раннее начало терапии сильнодействующими медикаментозными средствами, такими как метотрексат и ГИБП. При этом для пациентов, имеющих серьезный прогноз, признается возможным использование комбинации метотрексата и ГИБП в качестве первой схемы патогенетической терапии.
Для практики необходима конкретизация алгоритма Т2Т. С учетом рекомендаций EULAR может быть представлена принципиальная схема (рис. 2). Лечение должно начинаться с метотрексата, оптимально применение его формы для подкожных инъекций, которая может быть более эффективной и хорошо переносимой по сравнению с пероральными формами. При необходимости больной должен переводиться на комбинацию метотрексата и ГИБП. В случае достижения успеха сохраняется последняя схема лечения, при отсутствии достижения цели терапия вновь пересматривается ежеквартально.
Медико–социальные последствия внедрения современной стратегии лечения РА
В странах, где ревматологическая помощь населению достаточно развита, к настоящему времени получены убедительные данные о значительных положительных сдвигах в плане снижения бремени заболевания для общества. Одним из важнейших последствий внедрения современной стратегии агрессивного лечения РА стало снижение стойкой нетрудоспособности пациентов.
Так, по данным Шведского национального регистра социального страхования (Swedish National Social Insurance Register) [36], в 1990–х гг. РА был причиной почти 2% всех случаев стойкой нетрудоспособности, требовавшей выплаты пенсии. Этот процент существенно (до 1,5%) снизился уже к 2000 г., а к 2009 г. уменьшился вдвое (1%). В Финляндии [37] наблюдалось снижение инвалидизации больных РА с потерей трудоспособности в первые 2 года от начала заболевания с 8,9% в 2000 г. до 4,8% в 2007 г. В сообщении из США [38] отмечено, что снижение риска нетрудоспособности наблюдалось уже при сравнении групп больных РА, взятых под наблюдение в начале и в конце 1990–х гг.
В то же время, несмотря на хорошие результаты в клинической практике в некоторых когортах больных РА, например, при использовании адалимумаба [39,40], другие когортные исследования [41], а также метаанализы [42] показывают, что само по себе назначение ГИБП не дает столь выраженного эффекта в отношении инвалидизации пациентов. Таким образом, именно новая стратегия лечения РА послужила причиной для существенного снижения стойкой нетрудоспособности.
Еще одним важным последствием изменения стратегии лечения РА является снижение потребности в крупных ортопедо–хирургических операциях, таких как эндопротезирование суставов [43]. Ярким примером могут служить сообщения из скандинавских стран. Так, согласно данным шведских регистров [44], за период с 1998 по 2006 г. частота проведения тотального эндопротезирования бедра у больных РА снизилась также практически вдвое (с 12,6 до 6,6 на 1000 пациентов). Справедливости ради надо отметить, что такой закономерности не было выявлено в отношении тотальной артропластики коленного сустава. Подобные сообщения о снижении потребности в ортопедической хирургии при РА опубликованы исследователями различных стран с разными уровнями финансирования медицинской помощи, таких как США [45], Япония [46] и Бразилия [47]. Обращает на себя внимание то, что эта тенденция наметилась уже к началу 2000–х гг., в «добиологическую» эру терапии РА (это говорит о самостоятельном значении концепции ранней агрессивной терапии с использованием метотрексата и других активных БПВП), и продолжила развиваться с широким внедрением ГИБП.
Заключение
С ростом числа препаратов для лечения РА врачи и пациенты сталкиваются с необходимостью принятия трудных решений, касающихся инициирования и прекращения разных видов медикаментозной терапии. Многочисленные исследования подтверждают важность выбора правильной стратегии ведения пациента, которая в настоящее время наиболее концентрированно выражена в рекомендациях Т2Т. Необходимо включение этой стратегии в рутинную клиническую практику с целью оптимизации результатов лечения и снижения ущерба, который РА наносит обществу.

Источник