трансплантация костного мозга при лимфоме неходжкинской первый раз
Трансплантация костного мозга при лимфоме неходжкинской первый раз
Особым предметом дискуссии при остром лимфобластном лейкозе в отличие от острого миелобластного лейкоза является обоснованность выполнения ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Применение ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток взрослым больным острым лимфобластным лейкозом возможно в ПР 1 и последующих ремиссиях, что связано с отсутствием удовлетворительных результатов при назначении стандартной химиотерапии и необходимостью поиска новых направлений лечения.
Эффективность ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе у взрослых зависит от стадии болезни и наличия прогностически неблагоприятных факторов в момент постановки диагноза. По результатам CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость после ауто-ТГСК у больных острым лимфобластным лейкозом в ПР 1 равна 43 %, во ПР 2 — 37 %, при выполнении трансплантации в период рецидива — 15 %.
По данным ЕВМТ, при проведении ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе 5-летняя общая и безрецидивная выживаемость составила в ПР 1 42 и 36 % у взрослых, 54 и 50 % у детей, в ПР 2 — 24 и 21 % у взрослых, 41 и 37 % у детей соответственно.
Применение ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе оправдано в случае наличия показаний к интенсификации лечения и отсутствии аллогенного донора гемопоэтических стволовых клеток. Так, при сравнении неродственной алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов в возрасте до 50 лет 3-летняя общая выживаемость при остром лимфобластном лейкозе в ПР 1 была равна 51 и 44 %, в ПР 2 — 40 и 33 % соответственно.
Различия между неродственной алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток нивелировались за счет увеличения смертности, связанной с развитием осложнений после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (42 и 20 % соответственно) и высоким риском рецидива при ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (14-25 и 49-64 % соответственно).
Не исключено, что проведение ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в качестве консолидации ремиссии может быть оправдано у больных острым лимфобластным лейкозом при наличии факторов, свидетельствующих о неблагоприятном прогнозе течения болезни. Так, после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 3-летняя безрецидивная выживаемость у больных с Ph(+) острым лимфобластным лейкозом составила от единичных наблюдений до 25 %. Отдаленные результаты ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при Ph(+) остром лимфобластном лейкозе могут быть значительно лучше при ее выполнении в ПР 1, длительность которой превышает 6 мес, а также у больных с количеством лейкоцитов в момент постановки диагноза менее 20,0*10 9 /л и хорошим ответом на первичную терапию глюкокортикоидами.
Риск возникновения рецидива после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе коррелирует с количественным определением методом ПЦР признаков «минимальной остаточной болезни», свидетельствующих об отсутствии молекулярно-биологической ремиссии после химиотерапии, во время получения ГСК, непосредственно перед трансплантацией или после ее проведения. Значение этих данных превышает такие важные параметры, как иммунофенотипический вариант острого лимфобластного лейкоза, возраст пациента, показатель риска и число лейкоцитов в момент постановки диагноза.
В связи с важностью указанных факторов прогноза анализируется влияние очистки ex vivo аутологичных гемопоэтических стволовых клеток от примеси злокачественных клеток на результаты ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных острым лимфобластным лейкозом. По данным ЕВМТ, не установлено, что этот фактор увеличивает продолжительность жизни больных. В ряде исследований показано, что «очистка» трансплантата влияла на отдаленные результаты терапии: 5-летняя безрецидивная выживаемость пациентов после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в группе неблагоприятного прогноза в полной ремисии 1 острого лимфобластного лейкоза составила 52 % при «очистке» и 12 % без «очистки» трансплантата.
Для окончательных выводов о необходимости выполнения «очистки» у больных острым лимфобластным лейкозом при ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток необходимо проведение многоцентрового рандомизированнного исследования.
При использовании ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у больных острым лимфобластным лейкозом не получено данных, свидетельствующих о прямом влиянии источника трансплантата (костный мозг (КМ) или периферические стволовые клетки крови (ПСКК)) на общую и безрецидивную выживаемость.
Для повышения эффективности ауто-острым лимфобластным лейкозом при остром лимфобластном лейкозе изучали роль поддерживающей терапии метотрексатом в сочетании с 6-меркаптопурином, а также преднизолоном в комбинации с винкристином, длительность которой составляла до 2 лет после трансплантации.
Применение поддерживающей терапии позволило увеличить 5-летнюю безрецидивную выживаемость после ауто-острым лимфобластным лейкозом у больных в полной ремиссии 1 острого лимфобластного лейкоза до 57 %, при стандартном риске в ПР 1 —до 80 %. Тем не менее, это направление терапии до сих пор не получило распространения ввиду отсутствия подтверждающих данных из других источников.
Таким образом, ауто-трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при остром лимфобластном лейкозе у взрослых может быть эффективным методом консолидации ремиссии, а при отсутствии родственного или неродственного донора гемопоэтических стволовых клеток рассматриваться как альтернативный метод терапии. Решение в пользу ее проведения зависит от факторов риска и стадии болезни, эффективности предшествующей химиотерапии, а также стратегии работы центра трансплантации.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Трансплантация костного мозга при лимфоме неходжкинской первый раз
Все виды трансплантации гемопоэтических стволовых клеток потенциально могут быть использованы в лечении больных со злокачественными лимфомами (неходжкинские лимфомы — НХЛ) высокой, промежуточной и низкой степени злокачественности: аллогенная, аутологичная и сингенная.
По данным Европейской группы по трансплантации костного мозга, количество трансплантаций при неходжкинских лимфомах составляет 22 % от общего числа выполняемых трансплантаций ГСК в год, при этом 90 % из них представлены ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а из этого количества 97 % являются ауто-ТПСКК. Алло-ТГСК при НХЛ различной степени злокачественности применялась у 10 % пациентов.
Оценка результатов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при злокачественных лимфомах достаточно затруднена, так как сложно сравнивать данные, полученные в разных центрах трансплантации из-за меняющихся принципов классификации, несоответствия при определении показаний, режимов кондиционирования и терапии после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Тем не менее, несмотря на чрезвычайную гетерогенность злокачественных лимфом различной степени злокачественности, увеличение общей и безрецидивной выживаемости больных после «стандартной» полихимиотерапии, на фоне применения протоколов с флудараби-ном, 2-CDA, моноклональными антителами показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при неходжкинских лимфомах становятся более определенными.
Использование одного из видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при неходжкинских лимфомах является обоснованным при наличии в момент постановки диагноза факторов прогноза, свидетельствующих о неблагоприятном течении болезни: величина IPI (international prognostic index — международный прогностический индекс) более 1, большой объем опухолевой массы, число курсов химиотерапии, необходимых для достижения ремиссии, гистологический вариант неходжкинских лимфом.
В соответствии с величиной IPI больных неходжкинскими лимфомами различной степени злокачественности делят на 4 группы на основании следующих прогностических критериев: возраст (до 60 лет или старше 60 лет), общее состояние по шкале ВОЗ (менее 0—1 или более 2), повышение уровня лактатдегидрогеназы, стадия НХЛ (I—II или III—IV), число экстранодальных мест вовлечения (до одного включительно или более двух). Отсутствие признака или его хорошее значение расценивается как «0» (первоначально указанный критерий), противоположные признаки —1. Группы риска определяют суммированием значений, в результате чего выделяют категории 0, 1,2, 3, 4, 5. Больные злокачественными лимфомами низкой группы риска относятся к категории 0 или 1, низкого промежуточного риска — 2, высокого промежуточного риска —3, высокого риска—к категориям 4 и 5.
Как правило, больным злокачественными лимфомами низкой и промежуточной степенями злокачественности (гистологические критерии), имеющим низкий показатель IPI, проводят курсы химиотерапии (CHOP, CHOEP, флударабин + циклофосфан) в комбинации с моноклональными антителами или без них либо монотерапии моноклональными антителами. Пациенты с IPI 0 не имеют различия в выживаемости при сравнении стандартной химиотерапии и ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Один из видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток показан молодым (до 45 лет) больным НХЛ низкой и промежуточной степенями злокачественности в 1—2-й ремиссии при наличии неблагоприятных прогностических факторов в момент постановки диагноза. Так, при IPI, равным 1 или более, отмечены преимущества трансплантации гемопоэтических стволовых клеток по сравнению с общепринятой химиотерапией. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток показана также при рецидивах (особенно ранних) больным с первично-резистентными формами заболевания, при этом тип трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (аллогенная, аутоло-гичная) определяется возрастом, степенью поражения КМ, индексом Карновского и доступностью донора ГСК. Один из важных критериев ожидаемой эффективности трансплантации гемопоэтических стволовых клеток — сохранение химиочувствительности НХЛ, определенной до проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
При неходжкинских лимфомах высокой степени злокачественности показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток аналогичны показаниям при ОЛЛ.
Общая выживаемость после ауто-ТГСК больных с диффузной крупноклеточной лимфомой в зависимости от стадии болезни.
1-ПР1 (n = 362); 2-ПР2+ (n = 657); 3 — ремиссия не получена (n = 911); 4 — рецидив (n= 1746); р = 0,0001.
По данным CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больных неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности в ПР 1 равна 83 %, в ПР2 — 74 %, при рецидиве — 70 %, а больных, не достигших состояния ремиссии при проведении стандартной ПХТ,-60%. После ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток общая выживаемость больных НХЛ промежуточной степени злокачественности составила в ПР 1 67 %, в ПР 2 — 55%, при рецидиве — 42 %, а больных, не достигших состояния ремиссии при проведении стандартной ПХТ, — 46 %.
При НХЛ промежуточной степени злокачественности после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с использованием режимов кондиционирования в миелоаблативных дозах, по данным CIBMTR, 3-летняя общая выживаемость составила в ПР 1 — 39 %, при рецидиве — 29 %; больных, не достигших состояния ремиссии при проведении стандартной ПХТ, — 25 %.
Данные CIBMTR об эффективности ауто- и алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при фолликулярной и диффузной крупноклеточной неходжкинских лимфомах (НХЛ) представлены на графиках.
При фолликулярной НХЛ 3-летняя общая выживаемость после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в ПР 1 была 81 %, в ПР 2 — 71 %, при рецидиве— 66 %, а больных, не достигших состояния ремиссии при проведении стандартной ПХТ, — 63 %. После алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 3-летняя общая выживаемость больных в ремиссии, рецидиве или не достигших состоянии ремиссии составила 50-60 %.
Общая выживаемость после алло-ТГСК от HLA-совместимого сиблинга больных с фолликулярной злокачественной лимфомой в зависимости от стадии болезни.
1-ПР1-3 (n = 89); 2-ремиссия не получена (n = 126); 3 — рецидив (n = 188); р = NS.
При диффузной крупноклеточной неходжкинской лимфоме 3-летняя общая выживаемость после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток в ПР 1 была 68 %, во ПР2 —53 %, при рецидиве —42 %, а больных, не достигших состояния ремиссии при проведении стандартной ПХТ, — 49 %. После алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 3-летняя общая выживаемость больных в ПР1 составила 46 %, при рецидиве — 32 %, не достигших состояния ремиссии — 24 %.
В соответствии с общей тенденцией выполнены исследования по оценке применения алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с «немиелоаблативными» режимами кондиционирования при НХЛ. По данным ЕВМТ установлено влияние предшествующей химиочувствительности опухоли при проведении алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимами кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы. При сохранении химиочувствительности НХЛ 2-летняя общая выживаемость больных составила 60 %, в случае ее отсутствия — 20 %. В зависимости от гистологического варианта НХЛ 2-летняя общая выживаемость равна при НХЛ низкой степени злокачественности 65 %, при НХЛ высокой степени злокачественности — 46,1 %, при НХЛ мантийной зоны-12,8 %.
В настоящее время интенсивно изучается вопрос о необходимости проведения больным НХЛ поддерживающей терапии после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Лечение «минимальной остаточной болезни» в посттрансплантационном периоде при НХЛ особенно актуально в случае сохранения высокой экспресии онкогена BCL2 из-за непродолжительности ремиссии у данной категории больных. Для этого после ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток используют ИЛ-2, интерферон, моноклональные антитела. Введение донорских лимфоцитов после алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным злокачественными лимфомами способствует усилению развития реакции «трансплантат против лимфомы».
Таким образом, результаты любого из видов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у большинства больных НХЛ различной степени злокачественности, выполненной во 2-й или последующих ремиссиях, у резистентных больных, в период рецидива, ниже по сравнению с эффективностью ТГСК в 1 ПР (за исключением больных НХЛ низкой и промежуточной степеней злокачественности, имеющих IPI-0), что расширяет показания к ее применению. При определении срока и вида ТГСК (ауто-ТГСК, алло-ТГСК) у больных НХЛ должны быть оценены следующие параметры: IPI (низкий, низкий промежуточный, высокий промежуточный, высокий), возраст (до 60 лет), гистологический вариант (низкая, промежуточная, высокая степень злокачественности), индекс Карновского (выше 80%), сохранение химиочувствительности опухоли, наличие донора ГСК.
При определении показаний к ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток оценка указанных факторов позволяет выполнить ее своевременно. В связи с расширением показаний к алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, внедрением немиелоаблативных режимов кондиционирования при НХЛ проведение ауто-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, вероятно, будет иметь преимущество только в случае отсутствия аллогенного донора ГСК.
Отрицательные прогностические критерии злокачественных лимфом, возраст больного до 50 лет, доступность родственного донора ГСК обосновывают проведение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток как в 1 ПР, так и последующих стадиях заболевания. Развитие резистентности НХЛ не исключает выполнения алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток с режимом кондиционирования с уменьшенной интенсивностью дозы. Хорошее общее состояние больного (индекс Карновского выше 80 %) делает возможным расширение возрастного диапазона для алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток до 60 лет.
Применение алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора показано больным неходкинскими лимфомами высокой степени злокачественности в возрасте до 45 лет. В связи с усовершенствованием технологии алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, внедрением «немиелоаблативных» режимов кондиционирования не исключено, что в ближайшие годы ограничения по возрасту при алло-трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от неродственного донора будут также связаны только с оценкой общего состояния пациента.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА В ФИЛИАЛАХ ФГБУ «НМИЦ РАДИОЛОГИИ» МИНЗДРАВА РОССИИ
В ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России для лечения онкологических заболеваний кроветворной и лимфоидной систем применяется высокодозная химиотерапия с последующей трансплантацией аутологичных (собственных) гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток.
Филиалы и отделения, где проводят трансплантацию костного мозга
МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Отделение высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга МНИОИ имени П.А. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Тел. +7 (495) 945 83-85
МРНЦ им. А.Ф. Цыба – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России
Лечащие специалисты
Фалалеева Наталья Александровна
Заведующая отделением противоопухолевого лекарственного лечения МРНЦ имени А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Доктор медицинских наук. Ведущий специалист в области лекарственного лечения онкозаболеваний. Автор уникальных запатентованных методик противоопухолевой терапии.
Команда специалистов
МРНЦ имени А.Ф. Цыба
Некрасова А.В.
Немыкин В.Н.
Терехова А.Ю.
Гривцова Л.Ю.
Шкляев С.С.
Терентьева А.В.
Червонцева Алевтина Михайловна
Ведущий научный сотрудник Отделения высокодозной химиотерапии с блоком трансплантации костного мозга МНИОИ имени ПА. Герцена – филиала ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. Врач-гематолог, кандидат медицинских наук, автор и разработчик уникальных методик по лечению онкозаболеваний кроветворной системы.
Гущина Е.Е.
Черкашина И.В.
Лунин В.В.
Хайруллина Л.С.
Вернюк М.А.
Основная цель трансплантации костного мозга (ТКМ)
Лечение 4 стадии рака кроветворной и лимфоидной систем
Восстановление функции кроветворения
При каких заболеваниях проводят ТКМ
Основными показаниями для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией (пересадкой) аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК) являются:
— Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз) и неходжкинские лимфомы в случаях неэффективности стандартной терапии или при рецидиве этих заболеваний;
— Множественная миелома, когда большинству первичных пациентов (до 65 лет) требуется консолидация (закрепление эффекта) после первой линии терапии;
В МРНЦ им. А.Ф. Цыба проводится высокодозная химиотерапия с ауто-ТГСК ВИЧ-инфицированным больным лимфомой Ходжкина и неходжкинскими лимфомами.
Подготовка к лечению
С целью выявления возможных противопоказаний и своевременной профилактики осложнений, пациентам рекомендовано выполнить следующие обследования в ближайшем месяце перед трансплантацией (пересадкой) аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК):
— клинический (с подсчетом лейкоцитарной формулы) и биохимический анализы крови (мочевая кислота, электролиты, креатинин, кальций, фосфаты, мочевина, печеночные тесты, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа и глюкоза);
— коагулограмма;
— группа крови и резус-фактор;
— клиренс креатинина (суточная моча);
— ПЭТ/КТ всего тела и/или КТ органов грудной клетки, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза;
— эзофагогастродуоденоскопия;
— при подозрении на возможное вовлечение костного мозга – трепанобиопсия костного мозга (с морфологическим, цитогенетическим исследованиями, определением минимальной резидуальной болезни, иммунофенотипированием);
— исследование функции внешнего дыхания;
— пантомограмма зубов с осмотром стоматолога;
— рентгеновское исследование придаточных пазух носа (поиск очагов инфекции);
— осмотр гинеколога/уролога, невролога, ЛОР врача, кардиолога;
— эхокардиография, ЭКГ;
— обследование на вирусные гепатиты, ВИЧ, сифилис, определение титра цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барр, вирусов герпеса, токсоплазмы;
Этапы проведения данного вида лечения
Применение современных программ лекарственной противоопухолевой терапии позволяет достичь длительной полной ремиссии (выздоровления) у значительного числа больных различными видами лимфом. Однако у части больных, применение стандартных доз химиопрепаратов не позволяет добиться полного уничтожения опухоли или противоопухолевый эффект является непродолжительным, т.е. через некоторое время после окончания лечения может развиться рецидив заболевания. В таких случаях, проводится индукционная химиотерапия второй линии (3-4 курса) и далее на пике эффекта от этого лечения становится необходимым проведение высокодозной консолидации (т.е. закрепление эффекта) с последующей трансплантацией (пересадкой) аутологичных (собственных) гемопоэтических стволовых клеток крови (ауто-ТГСК).
У пациентов, страдающих множественной миеломой, согласно современным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению данного заболевания всем первичным пациентам без серьёзной сопутствующей патологии моложе 65 лет после индукционной терапии I линии необходимо применять в качестве консолидации (максимального достижения и закрепления эффекта) высокодозную химиотерапию с ауто-ТГСК.
Под высокодозной химиотерапией подразумевается использование максимально переносимых доз химиопрепаратов, многократно превышающих стандартные. Целесообразность этого вида лечения обусловлена наличием выраженной зависимости между дозой отдельных цитостатиков и их противоопухолевой эффективностью. Такой метод лечения позволяет преодолеть резистентность (устойчивость) опухолевых клеток, уничтожить все выжившие опухолевые клетки и, тем самым, добиться стойкой ремиссии заболевания. Однако при этом неизбежно происходит угнетение и нормальных ростков кроветворения в костном мозге, что приводит к длительному и глубокому снижению показателей периферической крови (лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов) с высоким риском развития тяжелых осложнений.
Пересадка собственных кроветворных клеток, заготовленных до этапа высокодозной химиотерапии, позволяет значительно сократить период угнетения кроветворения, в результате чего существенно уменьшается частота и тяжесть инфекционных и геморрагических (т.е., когда есть повышенный риск кровотечений и кровоточивости) осложнений, развивающихся в пост-трансплантационном периоде. Гемопоэтические стволовые клетки заполняют «опустошенные» области костного мозга, размножаются и дифференцируются в зрелые клетки крови и, таким образом, за относительно короткий срок (7-14 дней) полностью восстанавливают поврежденное после высокодозной химиотерапии кроветворение.
Для пересадки свои собственные кроветворные клетки собираю особым методом. Сначала проводится этап стимуляции их выхода в кровяное русло, при этом ежедневно проверяют их концентрацию в крови, по достижении нужной проводят сеансы сбора этих клеток с помощью специального аппарата. Затем клетки обрабатывают, замораживают и хранят до момента самой трансплантации.
Окончание трансплантации – только первый этап. И, даже если все прошло хорошо, говорить об успехе рано. Следующие несколько недель больные проводят в стерильных боксах – нужно время, чтобы клетки костного мозга «прижились» и иммунитет восстановился. Для пациентов обеззараживают все: от нижнего белья до пищи. И все это время команда врачей отслеживает малейшие изменения в их состоянии. Время пребывания пациента в стационаре составляет в среднем 1 месяц.