саркоидоз мозга что это такое

Саркоидоз мозга что это такое

Перевод А. Белоусов, sarcoidosis@yandex.ru

E. Hoitsma, O.P. Sharma
Dept of Neurology and Sarcoidosis Management Centre, University Hospital Maastricht, Maastricht, The Netherlands, and Dept of Pulmonary and Critical Care Medicine, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA. Correspondence: O.P. Sharma, Room 11-900, LACzUSC Medical Center, 1200 North State Street, Los Angeles, CA 90033, USA. Fax: 1 3232262728; E-mail: osharma@usc.edu

Неврологические симптомы могут возникать у пациентов с бездействующим саркоидозом. В таких ситуациях, нейросаркоидоз может занимать первое место в списке дифференциальных диагнозов, но гистологические свидетельства гранулематозного поражения нервной системы в этих случаях являются необходимыми. Кроме того, у небольшого числа пациентов, саркоидоз может происходить как изолированное поражение нервной системы [14, 15]. В таких случаях, важно различать местную неспецифическую саркоидную реакцию и мультисистемный саркоидоз [16]. Нейросаркоидоз относительно редок; большинство публикаций сообщает о небольшом числе пациентов или историй болезни. Проспективных исследований нейросаркоидоза мало [17].

Неврологические проявления саркоидоза

Таблица 1. Черепные невропатии при нейросаркоидозе

Другие черепные нервы также могут быть поражены. Черепные невропатии могут быть одиночными или множественными [37, 38]. Синдром Хеерфордта состоит из черепной невропатии (главным образом лицевого нерва), увеита, увеличения околоушных желез и лихорадки. Этот синдром высоко суггестивен для саркоидоза. Наконец, при саркоидозе были описаны синдром Хорнера вследствие разрушения цервикальных симпатических нервов [1], зрачковые ненормальности, включая внутреннюю офтальмоплегию, зрачок Аргайлла Робертсона и зрачок Эйди [18, 39-42].

Диагноз нейросаркоидоз нужно подозревать у молодых взрослых, особенно женщин детородного возраста, с быстрым развитием папиллоэдемы, особенно связаной с параличом седьмого или другого черепного нерва. У пациентов с саркоидозом всегда должна выполняться фундоскопия.

Менингеальные симптомы могут быть острыми или хроническими. Симптомы и признаки включают лихорадку, головную боль, ригидность шеи и стерильную цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) с плеоцитозом (особенно лимфоциты) [43]. Уровни глюкозы в ЦСЖ могут быть низкими у приблизительно у пятой части пациентов [44]. Иногда присутствуют изменения когнитивного статуса и полирадикулоневрит [45, 46]. Поражение базальной мозговой оболочки может приводить к черепным невропатиям. Хронический менингит часто бывает рекуррентным и требует продолжительной терапии, принимая во внимание, что острый менингит хорошо отвечает на кортикостероиды.

Гидроцефалия при саркоидозе является редкой и может происходить из-за нарушения абсорбции в синусах твердой мозговой оболочки [12, 14, 47] или обструкции [48, 49]. Помимо головной боли и сонливости, гидроцефалия может производить амнезию, деменцию, недержание мочи и нарушения походки [50, 51].

Повреждения мозга при саркоидозе

Гранулемы могут оставаться маленькими или формировать большие внутричерепные опухоли, могут быть одиночными или множественными. Они могут располагаться экстрадурально, субдурально и в мозговой паренхиме 54. Иногда наблюдаются перивентрикулярные повреждения белого вещества (рис. 1a). Последние могут походить на рассеянный склероз или сосудистые изменения. Бессимптомные перивентрикулярные повреждения белого вещества без менингеального утолщения у пациентов с саркоидозом в возрасте более 50 лет наиболее вероятно происходят не из-за саркоидоза и могут быть расценены как возрастные изменения мелких сосудов.

Клинические особенности гранулематозных масс подобны особенностям любой объемной внутричерепной массы. Гранулематозные повреждения относительно часто были найдены в гипоталамусе и/или гипофизе 57, что может вызывать эндокринные нарушения, например несахарный диабет [61], аденогипофизарную недостаточность [62, 63] и синдром аменореи-галактореи [59], изолированные или в различных комбинациях. Инфратенториальные гранулемы менее обычны, чем супратенториальные; также наблюдались гранулематозные массы мозжечка [22]. Когда не найдено никаких признаков системного саркоидоза, дифференциальный диагноз повреждений гипофиза включает аденому гипофиза и лимфоцитарный аденогипофизит [64].

При саркоидозе также происходит гранулематозный васкулит [14, 65]. Для обнаружения васкулита полезно офтальмологическое обследование. Диффузная мозговая васкулопатия может производить психоз, деменцию и эпилептические приступы [47, 66-70]. Сообщалось о псевдоопухолях головного моза из-за тромбоза дуральных синусов как о начальном проявлении нейросаркоидоза [71, 72].

Случай A. 55-летняя женщина в течение 10 месяцев страдала от боли в пояснице, слабости ног, головной боли и атипичного головокружения, независимого от положения тела. Физикальная экспертиза показала двусторонний пирамидальный синдром, 4/5 по шкале UK Medical Research Council (MRC), парапарез обоих подвздошнопоясничных и четырехглавых мышц бедра с нормальным подошвенным рефлексом. Магнитно-резонансная томография (МРТ) показала неспецифические повреждения белого вещества и лептоменингиальные повреждения (рис. 1). МРТ позвоночника показала гиперинтенсивное повреждение. Люмбарная пункция показала плотность клеток 19 лейкоцитов/мм 3 (100% лимфоциты) без признаков злокачественного новообразования, с нормальным уровнем белков, глюкозы и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Рис. 1. МРТ случая A: a) T1-взвешенное изображение показывает неспецифические повреждения белого вещества (стрелки); b) T2-взвешенное изображение, контрастирование с гадолинием, показывает лептоменингиальные повреждения (стрелки).

В истории болезни была пневмония 4 месяца назад, непосредственно перед началом неврологических симптомов и повреждение языка для почти год назад, которое было диагностировано как доброкачественный микоз. Компьютерная томография (КТ) показала лимфаденопатию корней легких и легочные инфильтраты, биопсия повреждения языка показала неказеозные гранулемы, совместимые с диагнозом саркоидоз. Проводимое лечение преднизоном улучшило симптомы. В настоящее время лечение продолжается.

Приступ может быть первым проявлением нейросаркоидоза; может происходить приступ любого типа. Присутствие приступов указывает на хроническое состояние и плохой прогноз [73].

Случай B. 19-летняя женщина поступила в отделение скорой помощи с тоникоклоническим приступом, головной болью, потерей ориентации, частичным затемнением сознания и дисфазией. КТ и МРТ с контрастированием показали повреждение в теменно-затылочной области (рис. 2). Дифференциальный диагноз включал злокачественную опухоль. Люмбарная пункция показала лимфоцитоз без признаков злокачественной болезни. Лабораторные исследования, включая уровни кальция, АПФ, лизоцима и реакцию оседания эритроцитов, не показали никаких ненормальностей. Рентгенограмма легких показала лимфаденопатию корней легких и легочные инфильтраты. Биопсия средостенного лимфатического узла показала неказеозные гранулемы, совместимые с диагнозом саркоидоз. Проводилось лечение преднизоном и вальпроатом, через 1 год пациент не имел ненормальностей на контрольной КТ. Когда дозировка преднизона уменьшалась, произошли два рецидива, с черепной невропатией и множественными повреждениями мозга. Состояние пациента остается устойчивым на 15 милиграммах преднизона.

Рис. 2. Повреждение в теменно-затылочной области случая B: a) компьютерная томография; и b) T2- взвешенное изображение.

Гранулематозные инфильтраты центральной нервной системы (ЦНС) могут производить разнообразные ментальные симптомы. У пациента с мультисистемным саркоидозом и необъяснимым ментальным ухудшением, показана агрессивная оценка ЦНС. Симптомы могут отвечать на кортикостероидную терапию [47, 69]. Некоторые пациенты с саркоидозом могут иметь умеренную амнезию, без объективного ухудшения или неврологической дисфункции. Это состояние может быть связано с усталостью и проблемами концентрации, или, в некоторых случаях, с синдромом ортостатической тахикардии (см. случай E) [74]. Для оценки таких пациентов необходимы нейропсихологические исследования.

Саркоидоз спинного мозга

Рис. 3. T2-взвешенное изображение случая C с гиперинтенсивными повреждениями спинного мозга (стрелки).

Невропатия мелких волокон

Недавно было показано, что при саркоидозе происходит невропатия мелких волокон (SFN) 103 и что она является относительно частой [104]. Однако, поскольку стандартные тесты проведения нервов оценивают только функцию крупных нервных волокон и количественные методы для оценки невропатии мелких волокон маленьких обычно не используются, SFN может быть легко пропущена. SFN относительно недавно была признана как самостоятельное клиническое состояние. До этого, эти симптомы являлись загадкой и для пациента и для врача. SFN может поражать пучки вегетативных нервных волокон и вызывать денервацию сердца [106]. Возникают ли жизнеугрожающие состояния, например аритмия, когда происходит денервация сердца, требует дальнейшего исследования. SFN также может производить синдром »беспокойных ног» (RLS) [107]. RLS и синдром периодических движений конечностей (PLMD), часто связаны с нарушениями сна и часто присутствуют при саркоидозе [108]. В таблице 2 представлены симптомы, суггестивные для SFN. Патофизиология и лечение SFN при саркоидозе неизвестны и нуждаются в дальнейшем исследовании.

Таблица 2 Симптомы, суггестивные для невропатии мелких волокон

Случай D. 55-летний мужчина с легочным саркоидозом, диагностированным 2 года назад поступил в отделение неврологии с серьезной болью в руках и ногах с парестезиями. Он не использовал постельное белье и носил короткие брюки без носков даже зимой, потому что не мог переносить прикосновение к голеням. Кроме того, он имел серьезную усталость, сильную потливость, диарею, трудности опорождения мочевого пузыря, синдром сухости, учащенное сердцебиение с головокружением и обмороками и эректильную дисфункцию. Неврологическая экспертиза не показала никаких ненормальностей, кроме дизестезии голеней и ступней. Дифференциальный диагноз включал невропатию с поражением вегетативных нервных волокон. Электромиография (ЭМГ) не показала ненормальностей. Проверка теплового порога (TTT) показала патологию чувствительности к температуре, совместимую с SFN. Проводилось лечение преднизоном и впоследствии метотрексатом без улучшения. Лечение габапентином, амитриплитином, карбамазепином и капсаицином местно также не дало результатов 110. Опиаты дали некоторое уменьшение боли и улучшение диареи. Однако, через несколько недель, развилась задерка мочи. В настоящее время пациент нетрудоспособен, главным образом из-за серьезной боли и усталости.

Случай E. 39-летний мужчина с легочным саркоидозом и неврологической болезнью (гидроцефалия) начиная с 2000 г. поступил в отделении неврологии в 2003 г. с симптомами чрезвычайной усталости, ментальными нарушениями, болью в ладонях и ступнях, слабостью ног, головокружением и ухудшеним резкости зрения в вертикальном положении. Он страдал от этих симптомов в течение 2 лет. МРТ головного мозга показала гидроцефалию без паренхиматозных повреждений, люмбарная пункция показала нормальное давление и нормальные индексы клеток и уровни глюкозы и белка. Симптомы, зависимые от положения тела вместе с болью в ладонях и ступнях, были суггестивны для SFN.

Была выполнена ТТТ, которая показала нарушение температурной чувствительности. Была обнаружена вегетативная дисфункция. Хотя имелся нормальный ответ кровяного давления после изменения положения тела с горизонтального (лежа на спине) на вертикальное, наблюдалось патологическое увеличение частоты сердечных сокращений (до 63 ударов в минуту, норма менее 30 ударов в минуту). Кроме того, частота модуляции кровяного давления в вертикальном положении была слишком низкой (0.051 Гц). Эти результаты являются совместимыми с диагнозом ортостатической тахикардии [74]. Проводилось лечение гидратацией, увеличенным потреблением соли, больной носил элластичные поддерживающие чулки без большой выгоды. В настоящее время, он находится на 50 милиграммах флюдрокортизона ежедневно, с некоторым улучшением симптомов.

Поражение мышц может быть симптоматическим или бессимптомным [113, 114]. Бессимптомное гранулематозное поражение мышц при саркоидозе наблюдается в 50-80 % случаев [115], принимая во внимание, что симптоматическое поражение мышц является намного менее обычным (1.4-2.3 %) [116]. Пациенты обычно имеют боль и слабость пораженных мышц, атрофию и иногда даже судороги и контрактуры [116]. Симптоматическое поражение может быть разделено на следующие типы: 1) пальпируемые узловые повреждения, которые происходят относительно редко; 2) острый миозит, который является редким и обычно наблюдается у женщин; и 3) хроническая миопатия, которая является более обычной и редко происходит в начале болезни [114, 116-118]. Так как в большинстве случаев, гранулематозные инфильтраты находится в структурах соединительной ткани и некроз мышечных волокон редок, результаты ЭМГ могут быть нормальны [113]. Однако, ЭМГ может показать миопатию. Различить саркоидную миопатию и миопатию, индуцированную стероидной терапией, особенно при хронической миопатии, сложно. В первом случае, использование стероидов показано, во втором случае, дозировка стероидов должна быть снижена. Стероидная миопатия замечена при использовании фторированных кортикостероидов (дексаметазон, триамцинолон и бетаметазон). Различия между этими двумя видами миопатии представлены в таблице 3. Биопсия мышц в этом случае является наиболее полезной. При саркоидной миопатии, повреждения имеют форму гранулем в соединительной ткани, расположенных периваскулярно. Повреждения являются фокальными и биопсия увеличивает возможность установления диагноза [114. При стероидной миопатии, обычно наблюдается атрофия волокон типа II.

Таблица 3. Различия между саркоидной и стероидной миопатией

MUP: единица моторного потенциала.

Таблица 4. Нейросаркоидоз: дифференциальный диагноз

ЦСЖ: цереброспинальная жидкость; АПФ: ангиотензинпревращающий фермент; F: женщины; M: мужчины.

Фактически любая неврологическая проблема может происходить из-за нейросаркоидоза, но только немногие комбинации симптомов суггестивны для нейросаркоидоза (таблица 4). Диагноз нейросаркоидоз требует совместимой клинической или радиологической картины саркоидоза и гистологического подтверждения наличия неказеозных гранулем [119, 120]. У пациентов с нейросаркоидозом могут наблюдаться три клинические ситуации: 1) пациенты с неврологическими проявлениями и гистологически подтвержденным активным системным саркоидозом; 2) пациенты с неврологическими проявлениями и историей саркоидоза без любых признаков активности; и 3) пациенты с неврологическими проявлениями без истории или любых признаков системного саркоидоза.

В первой ситуации, неврологические симптомы наиболее вероятно связаны с системным саркоидозом и начало стероидной терапии является оправданным (рис. 4). Однако, когда терапия терпит неудачу, диагноз должен быть переоценен и должна быть сделана биопсия, чтобы установить правильный диагноз. Во второй ситуации, у пациентов с историей саркоидоза, у которых развились неврологические симптомы, нейросаркоидоз должен рассматриваться как дифференциальный диагноз. Потребность в биопсии в этом случае является максимальной. В третьей ситуации, нейросаркоидоз редко должен рассматриваться на ранней стадии. В этих случаях, нейросаркоидоз остается одной из более серьезных диагностических проблем [121, 122]. Авторы полагают, что диагностический подход во второй и третьей ситуации должен быть одинаковым (рис. 5). Предшествующая история саркоидоза не обязательно подразумевает, что любая новая проблема должна автоматически быть связана с саркоидозом. По мнению авторов, подход к пациентам с предшествующей историей саркоидоза без свидетельств активной болезни, должен быть таким же, как для пациентов без истории саркоидоза.

На рис. 4 и 5 представлен возможный алгоритм установления диагноза [109, 120]. Сцинтиграфия легких с галлием-67 всего тела [123, 124] или позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с флюродеоксиглюкозой [125] могут использоваться для обнаружения подходящих участков для биопсии. Конъюнктивальная биопсия, технически простой, недорогой и безопасный метод, также может использоваться для постановки диагноза. Учитывая, что 54.1 % пациентов с саркоидозом имеет поражение глаз, в случаях подозреваемого саркоидоза должна проводиться офтальмологическая оценка и рассматриваться возможность проведения конъюнктивальной биопсии 126.

Рис. 4. Диагностическая диаграмма для пациентов с активным системным саркоидозом и неврологическими симптомами.

Рис. 5. Диагностическая диаграмма для пациентов с неврологическими проявлениями и историей саркоидоза без любых признаков активности и пациентов с неврологическими проявлениями без истории или любых признаков системного саркоидоза. BAL: бронхоальвеолярный лаваж; Hb: гемоглобин; ESR: реакция оседания эритроцитов; ACE: ангиотензинпревращающий фермент; sIL-2R: растворимые рецепторы интерлейкина-2.

Таблица 5. Дифференциальный диагноз нейросаркоидоза

Когда исключены другие причины, в качестве дифференциального диагноза должен быть рассмотрен саркоидоз (таблица 5). Наконец, если никаких свидетельств системного саркоидоза найдено не было, но биопсия ЦНС показала саркоид-подобную гранулематозную реакцию, врач должен понимать различия между системным нейросаркоидозом и местной неврологической саркоид-подобной реакцией, например связанной со старым шрамом [129] или реакцией на гельминты [16, 109, 130].

Различные методы визуализации, особенно МРТ, являются наиболее чувствительными диагностическими инструментами для обнаружения и локализации неврологических повреждений. Эти исследования, однако, не специфичны, так как радиологическая экспрессия болезни высоко вариабельна [131, 132].

Рутинные исследования цереброспинальной жидкости обычно показывают неспецифические ненормальности, которые включают умеренный плеоцитоз, увеличенное содержание белка и иногда умеренно уменьшенные уровни глюкозы. Также сообщалось об увеличении уровня АПФ 135 и иммуноглобулина G 142, об олигоклональных полосах на электрофореграмме [9, 140, 141], увеличении отношения CD4:CD8 [143] и уровней лизоцима и b ₂-микроглобулинов [144]. Приблизительно треть пациентов с нейросаркоидозом не имеет ненормальностей цереброспинальной жидкости [11, 18, 119]. Кроме того, подобные ненормальности могут быть найдены при рассеянном склерозе и системной красной волчанке.

Уровни АПФ в цереброспинальной жидкости увеличены у более половины пациентов с нейросаркоидозом [134]. Однако, должно быть подчеркнуто, что это не является специфическим для нейросаркоидоза и также происходит при других болезнях ЦНС, например при инфекциях и злокачественных опухолях [134, 139]. Несколько исследований обнаружили значительно более высокие уровни АПФ в цереброспинальной жидкости при активном нейросаркоидозе, по сравнению с контрольной группой и с пациентами с саркоидозом без поражения ЦНС 137. Кроме того, в серии последовательных измерений АПФ в цереброспинальной жидкости, было обнаружено, что они отражают клиническую картину [137, 138, 145].

Корреляции между уровнями АПФ в сыворотке и цереброспинальной жидкости у пациентов с нейросаркоидозом найдено не было. Также не было найдено корреляции между серологическими уровнями АПФ и клинической картиной, или уровнями АПФ и уровнями альбумина в цереброспинальной жидкости (уровень альбумина в цереброспинальной жидкости является индикатором функционирования гематоэнцефалического барьера). Таким образом, АПФ в цереброспинальной жидкости наиболее вероятно синтезируется саркоидными гранулемами ЦНС.

Увеличенные уровни АПФ не специфичны для нейросаркоидоза, но их измерение является полезным при определении активности болезни и ответа на лечение.

Электроэнцефалография может позволить обнаружить раннюю стадию острого менингоэнцефалита и эпилепсии, вызванных нейросаркоидозом. Зрительные вызванные потенциалы, стволовые вызванные потенциалы и тригеминофасиальные рефлексы могут быть полезны при обнаружении черепной невропатии. ЭМГ и исследования проведения нервов показывают невропатию крупных волокон и миопатию, принимая во внимание, что TTT и/или биопсия кожи необходимы, чтобы оценить SFN. Последние методы используются редко. Оценка вегетативной дисфункции требует специального оборудования. Тест Юинга имеет низкую чувствительность для оценки вегетативной дисфункции при SFN [104, 146]. Широко доступное исследование кожной чувствительности к теплу и холоду не является ни специфическим, ни чувствительным [104, 147]. Полисомнография вместе с ЭМГ могут быть полезны для обнаружения PLMD и нарушений сна.

Клинический курс и прогноз

Отдаленный курс нейросаркоидоза всесторонне оценен не был. Низкая распространенность болезни делает продолжительное наблюдение большого числа пациентов трудным. Кроме того, естественный курс болезни остается неясным из-за необходимости терапевтического вмешательства [148]. Прогноз у пациентов с нейросаркоидозом сильно различается. Болезнь может быть самоограниченной, может периодически усиливаться или ослабляться или постоянно прогрессировать.

Более двух третей пациентов с нейросаркоидозом отвечают на лечение с хорошим результатом. В других случаях, прогресс может быть медленным и устойчивым. Смертность при нейросаркоидозе составляет 10 %, что вдвое больше, чем смертность при всех других проявлений саркоидоза [149]. Курс нейросаркоидоза зависит от типа пораженной ткани: пациенты с дуральными повреждениями, периферической невропатией, поражением черепных нервов и в меньшей степени, с мозговыми повреждения на МРТ без контрастирования, имеют лучший прогноз, чем пациенты с лептоменингиальными, мозговыми паренхиматозными и повреждениями спинного мозга [1, 14, 150]. Пациенты с гранулематозными массами или гидроцефалией имеют тенденцию иметь большее количество рецидивов и часто резистентны к терапии 151. Ferriby с колл. [154] обнаружили, что пациенты с саркоидозом, имевшие поражение ЦНС в течение болезни, имели худший результат по шкале Modified Oxford Handicap Scale, чем пациенты с поражением периферической нервной системы (p

Источник