низкомолекулярные гепарины что это такое в таблетках
Клинико-экономический анализ применения низкомолекулярных гепаринов в рутинной клинической практике
В.В.Ряженов, С.Г.Горохова Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Проблемы профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий являются актуальной клинической проблемой. Наиболее часто тромбоз возникает после оперативных вмешательств. В ходе проведенного клинико-экономического анализа прямых затрат на фармакотерапию венозных тромбозов и тромбоэмболий низкомолекулярными гепаринами в ортопедической практике выявлено, что препарат бемипарин имеет фармакоэкономические и клинические преимущества в сравнении с препаратом эноксапарин, и его применение позволяет снизить затраты бюджета здравоохранения.
Ключевые слова: фармакоэкономический анализ, низкомолекулярные гепарины, затраты-эффективность, бемипарин, эноксапарин.
Clinical and economic analysis of LMWHs use in day-to-day clinical practice
V.V.Ryazhenov, S.G.Gorokhova I.M.Sechenov FMSMU, Moscow
Thrombosis and embolism prevention and treatment belong to important clinical problems. Thrombosis occurs mostly after surgery. Our clinical and economic analysis of venous thrombosis and embolism using LMWGs in orthopedic practice shows benefits of bemi-parin in comparison with enoxaparine. Use of bemiparin reduces the cost of health care.
Keywords: pharmacoeconomic analysis, LMWGs, cost-effectiveness, bemiparin, enoxaparin.
В клинической практике профилактику тром-боэмболических осложнений проводят с помощью антикоагулянтных лекарственных средств. Антикоагулянты включают неоднородные по своим фармакологическим характеристикам препараты. К ним относятся нефракционированные гепарины, низкомолекулярные гепарины, а также ингибиторы фактора Ха и прямые ингибиторы тромбина, применяемые в терапии гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Применение указанной группы препаратов в целом позволяет добиться удовлетворительного результата, в связи с чем они включены во все современные клинические рекомендации по профилактике и лечению венозных тромбозов и ТЭЛА. При этом предпочтение отдают низкомолекулярным гепаринам по сравнению с нефракцио-нированым гепарином. Это обусловлено тем, что антитромботическая активность гепарина широко варьирует в зависимости от врожденных и приобретенных особенностей синтеза антитромбина III и, соответственно, трудно предсказуема, что требует постоянного индивидуального лабораторного контроля показателей коагуляции. В 1-3% случаев на фоне введения гепарина развивается иммунная тромбоцитопения с последующим тромбозом. Группа низкомолекулярных гепаринов (с молекулярной массой менее 6 кД), таких как бемипарин, дальтепа-рин, надропарин, эноксапарин, обладают несколько иным механизмом действия, основанном на ингиби-ровании активности фактора Ха. В значительно меньшей степени препараты указанной группы влияют на активность тромбина, фактора 11а, а также незначительно связываются с белками плазмы и с клетками эндотелия. К преимуществам гепаринов с низкой молекулярной массой относится меньшая вероятность развития тромбоцитопении. Эти свойства выражаются в стабильном антитромботиче-ском эффекте и низком риске геморрагических осложнений, отсутствии необходимости в частом лабораторном мониторинге по сравнению с нефрак-ционированными препаратами.
В последнее десятилетие было проведено значительное количество сравнительных исследований по оценке эффективности и безопасности клинического применения нефракционированных и низкомолекулярных препаратов гепарина при профилактике венозных тромбозов и тромбоэмболий. Установлено, что гепарины низкой молекулярной массы значительно превосходят нефракционированные гепарины по фармакологическим и фармакокине-тическим свойствам (табл. 1), обладают большей биодоступностью при подкожном введении, более длительным периодом полувыведения, в связи с чем препараты низкомолекулярных гепаринов можно вводить 1-2 раза в сутки. В то же время лекарства этой группы различаются между собой по ряду характеристик.
Таблица 1. Преимущества и недостатки препаратов гепарина в профилактике и лечении венозных тромбозов и тромбоэмболии
Недостатки нефракционированного гепарина в профилактике и лечении тромбоза глубоких вен и ТЭЛА
Преимущества низкомолекулярных гепаринов (НМГ) перед нефракционированными гепаринами
Быстрая элиминация из организма
Более высокая клиническая эффективность
Необходимость многократного введения
Пролонгированный эффект, сокращение частоты введения
Высокая вероятность геморрагических осложнений
Отсутствие необходимости интенсивного лабораторного мониторинга
Необходимость интенсивного лабораторного мониторинга систем свертывания
Менее выраженное влияние на функции тромбоцитов
Меньшая вероятность развития осложнений и побочных эффектов
В европейских исследованиях показано фармакоэ-кономическое преимущество бемипарина по сравнению с эноксапарином, применяемым для профилактики венозных тромбоэмболий при ортопедических вмешательствах на коленных суставах, а также по сравнению с оральными антикоагулянтами и нефракционированным гепарином при лечении глубоких венозных тромбозов [3, 10, 13, 15]. Кроме того, показаны преимущества в увеличении качества жизни у больных, получавших бемипарин[3].
При различиях в механизмах действия, режимах применения, клинических результатах указанных антикоагулянтных лекарственных средств, становится важным проведение фармакоэкономического анализа разных стратегий профилактики и лечения ТЭ в российской практике. В связи с этим целью настоящей работы стала сравнительная оценка прямых затрат на фармакотерапию тромбозов и эмбо-лий низкомолекулярными гепаринами бемипарин и эноксапарин в ортопедической практике при эндо-протезировании коленного сустава.
Методология
Фармакоэкономический анализ различных стратегий лечения венозных тромбозов при эндопроте-зировании коленного сустава проводили методом моделирования с применением методики «затраты-эффективность» в рамках анализа влияния на бюджет (Budget Impact Analysis, BIA) [2, 17]. При разработке модели новой внедряемой стратегией считали стратегию терапии бемипарином (препаратом Цибор ® ), альтернативной используемой стратегией — терапию эноксапарином (препаратом Клексан).
Построение модели, определение показателя затратной эффективности проводили на основании данных многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного исследования эффективности и безопасности бемипарина и энокса-парина в профилактике венозных тромбозов и эм-болий при эндопротезировании коленного сустава у 381 пациента [18]. В ходе этого исследования оба препарата вводили подкожно 1 раз в сутки: бемипа-рин в дозе 3500 МЕ с началом введения через 6 часов после операции, эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) с началом введения за 12 ч до операции. Временной горизонт исследования составил 10 дней с начала терапии.
Показатель «затраты-эффективность» (cost-effectiveness ratio, CER) рассчитывали по формуле: CER = C/Ef
где: С — общие прямые затраты в группе пациентов (в рублях); Ef — эффективность терапии в группах.
Ставку дисконтирования в расчеты не включали в соответствии с рекомендациями к проведению анализа влияния на бюджет.
Показателем эффективности и безопасности бе-мипарина и эноксапарина в профилактике венозных тромбозов и эмболий при эндопротезировании коленного сустава считали количество состоявшихся венозных тромбозов, определяемых по данным билатеральной венографии. В расчет затрат включали только прямые затраты на фармакотерапию препаратами НМГ, допуская отсутствие различий в сопутствующей терапии и непрямых затратах при данных стратегиях лечения.
Таблица 2. Цены на препараты Клексан и Цибор® в условиях разработанной модели
Лекарственный препарат
Стоимость упаковки лекарства, руб.
Затраты на суточную дозу лекарства, руб.
Цибор®, раствор для подкожного введения 3500 анти-Ха МЕ /0,2 мл, шприцы № 10
Таблица 3. Общие затраты и показатель «затраты-эффективность» в группах из 100 пациентов с эндопротезированием коленного сустава в условиях разработанной модели
Группа пациентов
Затраты на фармакотерапию, руб.
Результаты
Заключение
АНТИКОАГУЛЯНТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПРОЦЕСС ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ
Ч. 1 Тромбоэмболия легочной артерии и тромбоз глубоких вен — самые распространенные причины смертности и инвалидности при сердечно–сосудистых заболеваниях.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Единственным доказательным по эффективности методом профилактики тромбозов и тромбоэмболических осложнений является применение антикоагулянтов, изменяющих вязкость крови, способствующих разжижению и повышению текучести крови. Стандартная схема лечения рекомендует начинать использовать антикоагулянты сразу после диагностирования таких заболеваний. Применение антикоагулянтов с момента появления симптомов позволяет предотвратить формирование сгустка крови, его увеличение и закупоривание сосудов. Большинство антикоагулянтов оказывают влияние не на сам кровяной сгусток, а на активность свертывающей системы крови.
Низкомолекулярные гепарины для парентерального введения (селективные ингибиторы фактора Ха)
Низкомолекулярные гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 2000 до 10 000 (в среднем 4000–5000 Да), получают путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного нефракционированного гепарина. В отечественной практике используют следующие препараты низкомолекулярных (фракционированных) гепаринов:
Эти препараты неоднородны по своему составу, т.к. содержат разные фракции гепарина и отличаются друг от друга антикоагулянтной активностью, физико-химическими и фармакокинетическими свойствами, но обладают антикоагулянтным и антитромботическим действием. Антикоагулянтный эффект продолжительный и зависит от действующего вещества (от 6 до 18 час.). При выборе антикоагулянта не учитывается возраст больных, тяжесть сопутствующих заболеваний, уровень тромбоза и степень нарушения внутрисердечной гемодинамики.
Низкомолекулярные гепарины блокируют процесс свертывания крови, угнетая в большей степени преимущественно активность фактора Ха, некоторые из них незначительно оказывают влияние на снижение образования протромбиназы (активатора протромбина) и активность фактора IIа. Протромбиназа (prothrombinase complex) — сложный комплекс, состоящий из активированных факторов свертывания Ха и Vа и др. факторов, который формируется на поверхности мембран тромбоцитов в присутствии ионов кальция. В процессе свертывания крови образуется как тканевая, так и кровяная протромбиназа. При применении антикоагулянтов количество образовавшейся протромбиназы очень мало, оно недостаточно для перевода протромбина в тромбин.
Прямые антикоагулянты катализируют образование комплекса с антитромбином III, тромбином и др. активированными факторами. Образуется тройной комплекс с антитромбином III, они необратимо изменяют его конфигурацию и сокращают период его полужизни до 3–6 часов. Связывание с антитромбином III усиливает угнетающее действие на активность фактора Ха, тем самым снижается переход протромбина в тромбин. В результате нейтрализации происходит ингибирование тромбина и формирование тромбов. В отличие от гепарина низкомолекулярные гепарины не связываются с фактором фон Виллебранда, легко инактивируются на поверхности тромбоцитов, что снижает риск геморрагических осложнений, реже развивается тромбоцитопения и остеопороз.
Низкомолекулярные гепарины, так же, как и гепарин, действуют на факторы свертывания через антитромбин III, но отличаются от гепарина следующими свойствами:
Низкомолекулярные гепарины способны блокировать каскад коагуляции на более ранних его этапах, обладают быстрым, выраженным, стабильным и более предсказуемым антикоагулянтным эффектом. Они имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают побочные эффекты. Фактор 4 тромбоцитов — антигепариновый, обладает выраженной антигепариновой активностью, устраняет эффект гепарина, его влияние на образование протромбиназы и на увеличение проницаемости сосудов. Антигепариновой активностью обладают также разрушенные и интактные тромбоциты, что связано со способностью тромбоцитов адсорбировать гепарин и его фрагменты и выделять фактор 4 тромбоцитов в плазму крови.
Применяют низкомолекулярные гепарины в основном для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии. Низкомолекулярные гепарины показаны при нестабильной стенокардии, остром ишемическом инсульте и инфаркте миокарда, для профилактики и терапии тромбозов в акушерско–гинекологической практике, колоректальной и ортопедической хирургии. Их используют для профилактики свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при длительном проведении гемодиализа или гемофильтрации.
Важно! При применении низкомолекулярных гепаринов могут возникать кровотечения. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повышают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции и при длительном применении возникает опасность развития остеопороза. При передозировке протамин сульфат полностью не устраняет эффекты низкомолекулярных гепаринов (≤ 60%). Противопоказанием к их применению является повышенная чувствительность к тому или иному препарату, тяжелая почечная дисфункция, внутричерепное кровоизлияние, беременность, кормление грудью и др.
Формы выпуска низкомолекулярных гепаринов – специальные шприцы-дозаторы разового использования (в блистере по 2 шприца одноразового применения, упак. — 10 шт.).
Доза действующего вещества выражается в международных единицах (МЕ) с активностью подавления фактора Ха в плазме крови и выпускается в виде раствора для инъекций в мл.
Выпускается в растворе для п/к и в/в введения 2,5 м/0,5 мл. 0,5 мл помещают в специальный шприц с иглой вместимостью 1 мл, снабженный автоматической системой безопасности. После подкожной инокуляции Фондапаринукс полностью всасывается из места инъекции, выводится почками в течение 3 суток.
Важно! Применяют с осторожностью при повышенном риске развития кровотечений и гиперчувствительности к препарату. Препарат не рекомендуется смешивать с другими медикаментами.
ПРЯМЫЕ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
К пероральным антикоагулянтам, прямым ингибиторам фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра) относят Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто).
Апиксабан (Эликвис, тб., покр. обол., 2,5 мг и 5 мг) является мощным прямым ингибитором фактора свертывания крови Xa. Он избирательно и обратимо блокирует активный центр фермента, угнетает активность протромбиназы. Для реализации его антитромботического действия не требуется наличия антитромбина III. В результате ингибирования фактора свертывания крови Xa изменяются значения показателей системы свертывания крови: удлиняется активированное тромбопластиновое время и протромбиновое время. Препарат опосредованно влияет на агрегацию тромбоцитов, оказывая антиагрегантный эффект. Апиксабан быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Абсолютная биодоступность при приеме 10 мг достигает 50%, максимальная концентрация достигается в течение 3 час. после приема внутрь. Период полувыведения (Т½) составляет около 12 час. Прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетические показатели. С белками плазмы крови связывается на 87%. Основным путем выведения является кишечник.
Важно! При временном перерыве в терапии Апиксабаном (преднамеренном или случайном) возрастает риск тромбоза. Пациентов следует проинструктировать о необходимости избегать таких перерывов. При временной остановке антикоагуляционного лечения по любым причинам оно должно быть возобновлено как можно скорее.
Не рекомендуется применять у пациентов с заболеванием печени и с повышенным риском кровотечений, во время беременности и в период грудного вскармливания.
Ривароксабан (Ксарелто, тб., покр. обол., 2,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг) — высокоселективный дозозависимый прямой ингибитор фактора Ха. Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Высокая биодоступность (80–100%) наблюдается при приеме в дозе 10 мг, которая не зависит от приема пищи. При приеме натощак 20 мг препарата биодоступность составляла всего F=66%. Максимальная концентрация достигается через 2–4 час. после приема. Большая часть Ривароксабана (92–95%) связывается с белками плазмы крови.
Ривароксабан, 2,5 мг, применяют с целью профилактики смертности вследствие сердечно–сосудистых осложнений, инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома; 10 мг — в профилактике венозной тромбоэмболии у пациентов, которым проводят обширные ортопедические хирургические вмешательства на нижних конечностях, 15 и 20 мг – для лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также с целью профилактики их рецидивов и для профилактики системной тромбоэмболии и инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения.
Важно! Не рекомендуется применять препарат во время беременности, в период грудного вскармливания, детям и подросткам до 18 лет, при наличии болезней почек, при наличии злокачественных новообразований и гиперчувствительности у пациентов.
Низкомолекулярные гепарины: возможности применения при беременности
Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Невынашивание беременности относится именно к таким заболеваниям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этой патологии имеет особое драматическое значение.
Об эффективности применения низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при невынашивании беременности мы беседуем с главным акушером-гинекологом ПФО, заведующей кафедрой акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ДПО КГМА Минздрава России, профессором Ларисой Ивановной Мальцевой.
— Что такое низкомолекулярные гепарины?
— Гепарин является основным препаратом прямого антикоагулянтного или антитромботического действия. Его эффекты опосредуются несколькими протеинами плазмы: антитромбином III, гепариновым кофактором II, TFPI (ингибитор внешнего пути свертывания). Обычный (нефракционированный) гепарин (НГ) является высокомолекулярным соединением, его молекулярная масса — 15-20 тысяч Да, при этом биодоступность составляет всего 30%. Это определено гетерогенностью структуры, способностью связываться с различными белками и клетками-макрофагами, клетками эндотелия и др. Кроме того, нефракционированнный гепарин подвержен влиянию антигепаринового фактора тромбоцитов, образуя с ним специфический комплекс, который может вызвать гепариновую иммунную тромбоцитопению и тромбоз. Большие дозы гепарина снижают уровень антитромбина III, что может вызвать гиперкоагуляцию и также стать причиной тромбоза. Таким образом, наряду с множеством плюсов обычный гепарин обладает рядом нежелательных эффектов, которых лишен низкомолекулярный гепарин (НМГ). НМГ имеет молекулярную массу в 3-4 раза меньшую, чем нефракционированный гепарин и 100% биодоступность, благодаря чему препараты этой группы дольше циркулируют в крови, обеспечивают продолжительный противотромботический эффект в значительно меньших суточных дозах. Изменение структуры молекулы гепарина, то есть уменьшение молекулярной массы почти в три раза, повлекло за собой изменения в фармакодинамике и фармакокинетике препарата. Одно из важнейших качественных отличий НМГ от НГ — способность существенно не удлинять такие показатели как АЧТВ и ТВ, что связано преимущественно с воздействием на фактор Ха (а не на антитромбин III) и ингибицией внешнего пути свертывания. Меньшая зависимость НМГ от активности антитромбина III позволяет применять препараты НМГ у больных с дефицитом этого фактора. НМГ не вызывают гипокоагуляции и практически не требуют лабораторного контроля при своем использовании. В последнее время активно изучается способность НМГ блокировать системный воспалительный ответ, который является основой таких состояний в акушерстве, как преэклампсия, сепсис, антифосфолипидный синдром, невынашивание беременности. При невынашивании беременности препараты НМГ используются очень широко.
— С чем это связано?
— Дело в том, что более чем в 50% случаев, по некоторым данным, причиной невынашивания беременности являются различные формы тромбофилий, среди которых доминирует антифосфолипидный синдром (АФС). Его роль в невынашивании и недонашивании беременности доказана, и этот очевидный факт уже широко известен в акушерском сообществе. Основным средством лечения являются препараты НМГ. Другие причины невынашивани: острые и хронические инфекционные заболевания, генетические факторы, эндокринная патология, аномалии развития половых органов — имеют меньший удельный вес (особенно при привычном невынашивании), чем тромбофилии.
— Есть ли противопоказания к применению низкомолекулярных гепаринов?
В России зарегистрированы несколько препаратов НМГ, применяемых в акушерстве: надропарин, эноксипарин, дельтапарин. Противопоказанием для их применения являются наследственные или приобретенные тромбоцитопении и/или тромбоцитопатии, дефекты плазменного звена гемостаза — болезнь Виллебранда, носительство гемофилии А или В, редкие геморрагические дефекты (дефицит фактора V, V и VIII, VII, X, XI, XIII, II). Заподозрить патологию гемостаза можно при анализе анамнеза женщины: кровотечения после родов/абортов меноррагии, носовые, десневые кровотечения, при операциях, в т.ч. минимальных (тонзилэктомия, экстракция зуба и др.). Противопоказаны НМГ при кровотечении любого происхождения, высоком артериальном давлении, патологии печени с коагулопатией. В акушерском и гинекологическом отделениях РКБ № 2 широко применяются препараты НМГ для лечения невынашивания беременности и другой патологии, связанной с риском тромботических осложнений.
— Какие исследования в этом направлении ведутся на кафедре?
— Сфера научных интересов кафедры связана с оптимизацией лечения привычного невынашивания беременности, преждевременных родов и плацентарной недостаточности. Нами было установлено, что АФС часто сочетается с хроническими воспалительными заболеваниями половых органов: хроническим эндометритом, цервицитом, кольпитом. Антифосфолипидные антитела поддерживают воспалительный процесс, усиливая аутоиммунный компонент воспаления и не всегда НМГ могут снизить уровень воспалительного ответа. Отсюда, по нашему мнению, неэффективность лечения невынашивания в ряде случаев при доказанном АФС. Включение в комплекс лечения натурального прогестерона и аспирина в небольших дозах, а также обоснованной терапии иммуноглобулинами для внутривенного введения достоверно снижает уровень провоспалительных цитокинов, продуктов деградации фибрина, повышая эффективность лечения. Кроме того, различные препараты обладают неодинаковой противовоспалительной активностью. Исследования продолжаются.
Таким образом, созданные в 1995 году НМГ оказались практически незаменимыми препаратами при определенной патологии в акушерстве и гинекологии. Альтернативные методы лечения АФС при невынашивании беременности в виде плазмафереза, больших доз имунноглобулина для внутривенного введения, аспирина значительно уступают НМГ как по эффективности, так и по безопасности. Вместе с тем врач должен четко представлять себе, что применение НМГ требует навыков и четких знаний.
Гепарин инъекции : инструкция по применению
Описание
Бесцветная или светло-желтого цвета прозрачная жидкость.
Состав
Действующее вещество – гепарин натрия.
1 мл раствора содержит 5 000 ME гепарина натрия. Каждый флакон содержит 25 000 ME гепарина натрия.
Вспомогательные вещества: 1 мл раствора содержит 9 мг бензилового спирта и 3,4 мг натрия хлорида, воду для инъекций.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромболитические средства. Прямые антикоагулянты на основе гепарина и его производных.
Показания к применению
— профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии;
— лечение тромбоза глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, нестабильной стенокардии, острой окклюзии периферических артерий;
— профилактика пристеночного тромбоза после инфаркта миокарда;
— профилактика свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.
Противопоказания
Гиперчувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.
Новорожденные, в особенности недоношенные или имеющие низкую массу тела (в состав препарата входит спирт бензиловый) (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Гепарин не следует вводить внутримышечно или после обширных травм.
Применение гепарина противопоказано пациентам:
— употребляющим алкоголь в больших количествах, с активными кровотечениями, гемофилией или другими нарушениями свертываемости крови, с тяжелыми заболеваниями печени (включая варикозное расширение вен пищевода), пурпурой, тяжелой гипертензией, активной формой туберкулеза или повышенной проницаемостью капилляров;
— с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе или в настоящее время. Пациентам с тромбоцитопенией дальнейшее подкожное или внутривенное введение гепарина противопоказано ввиду риска развития некроза кожи;
— получающим гепарин в терапевтических, а не профилактических дозах, противопоказана локорегиональная анестезия при выполнении плановых хирургических вмешательств. Перед проведением плановых вмешательств необходимо прекратить терапию гепарином и отложить операцию до нормализации АЧТВ. Эпидуральная анестезия во время родов противопоказана женщинам, получающим терапию гепарином (см. раздел «Применение при беременности и в период лактации»);
— во время и сразу после хирургических вмешательств на головном, спинном мозге или глазах, при других состояниях, сопровождающихся повышенным риском развития кровотечений, а также перед люмбальной пункцией или регионарной анестезией ввиду высокого риска развития послеоперационного кровотечения;
— при одновременном применении внутривенного диклофенака (в т.ч. с низкой дозой гепарина).
Следует провести тщательную оценку соотношениям ожидаемой пользы и потенциального риска при использовании препарата у пациентов:
— склонных к развитию кровотечений, или при заболеваниях с текущим или потенциально возможным кровотечением, например, хиатальная грыжа, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, новообразования, бактериальный эндокардит, ретинопатия, кровоточащий геморрой, инсульт или угрожающий аборт, при подозрении на внутричерепное кровоизлияние.
Гепарин не противопоказан в период менструации.
Применение при беременности и в период лактации
Применение препарата во время беременности и в период лактации допускается только под наблюдением врача после тщательной оценки соотношения польза/риск. Гепарин не проникает через плаценту и не выделяется с грудным молоком.
При длительном применении гепарина во время беременности возможно развитие остеопороза.
В связи с риском маточно-плацентарного кровотечения применение гепарина следует прекратить, как только начнутся схватки.
Если предполагается использование эпидуральной анестезии в родах, лечение гепарином следует по возможности прекратить.
Применение гепарина в случае угрожающего аборта противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).
Особые указания и меры предосторожности
Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) и ГИТ с тромбозом
У пациентов, получающих терапию гепарином более 5 дней, необходимо проводить оценку количества тромбоцитов. При развитии тромбоцитопении, лечение следует немедленно прекратить.
ГИТ и ГИТ с тромбозом могут развиться в течение нескольких недель после прекращения лечения гепарином. Пациенты с тромбоцитопенией или тромбозом после отмены гепарина должны находиться под тщательным наблюдением на предмет выявления ГИТ и ГИТ с тромбозом.
Пациенты с нарушением функции печени или почек
Пациентам с тяжелым нарушением функции печени или почек может быть необходимо снижение дозы гепарина. Риск кровотечения повышен у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и пациентов пожилого возраста (особенно женщин).
Так как гепарин представляет собой высокомолекулярную структуру, он обладает способностью, в отдельных случаях, вызывать реакцию гиперчувствительности. Больным, склонным к подобного рода реакциям, перед введением первой дозы препарата следует ввести небольшое количество гепарина (1000 ME).
Пациентам с известной гиперчувствительностью к низкомолекулярным гепаринам нефракционированный гепарин следует назначать с осторожностью.
У большинства пациентов рекомендуемый низкодозный режим применения препарата не сопровождается изменениями в системе гемокоагуляции. Однако, учитывая индивидуальный характер реакции на гепарин, крайне важным является мониторинг эффекта терапии в отношении времени свертывания крови у пациентов перед проведением обширных операций.
Спинальная и эпидуральная анестезия, люмбальная
В связи с риском образования спинальной или эпидуральной гематомы, которая может приводить к длительному или необратимому параличу, рекомендуется соблюдать осторожность при применении спинальной или эпидуральной анестезии, а также при выполнении спинальной пункции у пациентов, получающих гепарин в профилактических дозах. Риск образования гематомы увеличивается при использовании перидурального или спинального катетера, при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз (таких как нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты), а также при травматической или повторной пункции.
При определении интервала между последним введением профилактической дозы гепарина и установкой, либо удалением перидурального или спинального катетера, следует принимать во внимание характеристики изделия и состояние пациента. Следующую дозу следует вводить не ранее чем через 4 часа и только после завершения процедуры.
При необходимости введения антикоагулянта на фоне спинальной или эпидуральной анестезии следует тщательно отслеживать появление симптомов неврологического дефицита, таких как боль в спине, сенсорный и моторный дефицит, дисфункция мочевого пузыря или кишечника. Следует проинформировать пациентов о необходимости немедленно обратиться к врачу или медсестре при появлении любого из этих симптомов.
Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, уже существующим метаболическим ацидозом, высоким уровнем калия в плазме или на фоне приема калийсберегающих диуретиков. Риск развития гиперкалиемии возрастает при длительной терапии, но этот процесс, как правило, обратим. Следует определить уровень калия в плазме пациентов из групп риска перед началом терапии гепарином, а также у всех пациентов, получавших лечение гепарином более 7 дней.
Могут наблюдаться значимые индивидуальные различия антикоагулянтного эффекта препарата.
Гепаринорезистентность выражается неадекватным ответом на стандартную дозу гепарина для достижения терапевтического эффекта и наблюдается приблизительно у 5-30 % пациентов.
Факторы, предрасполагающие к развитию гепаринорезистентности:
— снижение уровня антитромбина III в плазме ниже 60 % от нормы. Снижение уровня антитромбина III в плазме может быть наследственным или, чаще, приобретенным (после предоперационной терапии гепарином при хирургических вмешательствах, хронических заболеваниях печени, нефротическом синдроме, при проведении экстракорпорального кровообращения, слабовыраженном диссеминированном внутрисосудистом свертывании или обусловленным действием других препаратов, например, при одновременном применении с нитроглицерином, эстрогеном или апротинином);
— антитромбин III-независимая гепаринорезистентность (у пациентов с нормальным и повышенным уровнем антитромбина III);
— повышенный клиренс гепарина;
— повышенный уровень гепарин-связывающего белка, фактора VIII, фактора Виллебранда, фибриногена, тромбоцитарного фактора 4 (антигепаринового фактора) или гликопротеинов, богатых гистидином;
— активная инфекция (сепсис или эндокардит);
— предоперационная подготовка перед баллонной контрпульсацией.
— снижение концентрации альбумина в плазме ≤35 г/л;
Гепаринорезистентность также часто встречается у пациентов с острыми заболеваниями, со злокачественными опухолями, а также во время беременности или в послеродовой период.
Препараты, влияющие на тромбоцитарную функцию или систему свертывания крови, как правило, одновременно с гепарином не применяют (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
Присутствие в составе лекарственного препарата Гепарин 9 мг/мл спирта бензилового в качестве стабилизатора, обладающего бактерицидным действием, может вызвать у детей до 3 лет анафилактоидные и токсические реакции, проявляющиеся метаболическим ацидозом, угнетением ЦНС, затруднением дыхания, почечной недостаточностью, артериальной гипотензией. Поэтому применение лекарственного препарата Гепарин у недоношенных новорожденных и младенцев первого месяца жизни противопоказано. У детей младше 3 лет рекомендуется применять данный препарат не более одной недели.
В организме беременных или кормящих женщин может происходить накопление большого количества спирта бензилового, что приводит к метаболическому ацидозу. Данный нежелательный эффект терапии также может наблюдаться у пациентов с заболеваниями печени и почек.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством и другими потенциально опасными механизмами
Не оказывает неблагоприятного влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Гепарин является несовместимым со множеством инъекционных препаратов (некоторые антибиотики, анальгетики и антигистаминные средства).
Несовместимы с гепарином:
Добутамина гидрохлорид и гепарин не следует смешивать и выполнять инфузию через одну капельную систему, так как это может вызвать образование осадка. Гепарин и ретеплаза несовместимы в одном растворе. Если ретеплаза и гепарин будут вводиться через одну капельную систему, она должна быть тщательно промыта физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы до и после введения ретеплазы.
НПВС, как препараты, влияющие на агрегацию тромбоцитов, например, аспирин следует использовать с осторожностью в связи с повышенным риском кровотечения.
Следует избегать использования совместно с кеторолаком и внутривенным диклофенаком даже низких доз гепарина (см. раздел «Противопоказания»).
Повышенный риск кровотечения возможен при применении совместно с гепарином антикоагулянтов, эпопростенола, клопидогрела, тиклопидина, стрептокиназы, дипиридамола, растворов декстрана, абциксимаба, эптифибатида или любых других препаратов, которые могут тормозить свертывание крови.
Некоторые цефалоспорины, например, цефаклор, цефаксим и цефтриаксон, могут влиять на процесс коагуляции и увеличивать риск кровотечения при одновременном применении с гепарином.
При одновременном применении гепарина с антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и ингибитором ренина алискиреном возможно развитие гиперкалиемии.
На фоне внутривенного введения нитроглицерина возможно уменьшение антикоагулянтного эффекта гепарина.
Никотин может частично ослаблять антикоагулянтный эффект гепарина. Курильщикам может потребоваться увеличение дозы гепарина.
Антикоагулянтное действие гепарина усиливается гидроксихлорохиноном, пробенецидом, этакриновой кислотой, ослабляется – тетрациклинами, антигистаминными препаратами.
Применение препарата Гепарин может оказывать влияние на результаты лабораторных исследований. На фоне терапии данным препаратом возможны ложная гипокальциемия (у пациентов, находящихся на гемодиализе), искусственное завышение уровня общего тироксина и трийодтиронина, картина метаболического ацидоза и ложноотрицательный результат LAL-теста на присутствие эндотоксина. Гепарин может оказывать влияние на определение аминогликозидов иммунохимическим методом.
Способ применения и дозы
Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии в 5% растворе глюкозы или 0,9 % растворе натрия хлорида в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота).
Обычным местом для подкожных инъекций является переднелатеральная стенка живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы).
Объем внутривенной инъекции не должен превышать 15 мл.
Действие гепарина непродолжительно, поэтому предпочтительными способами применения являются внутривенная инфузия или подкожное введение.
Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
За 2 часа до операции по 5000 ME подкожно с последующим подкожным введением каждые 8-12 часов по 5000 ME в течение 7-10 дней, при необходимости – более длительное время.
В случае профилактического использования низких доз гепарина мониторинг лабораторных показателей необязателен. При проведении мониторинга следует контролировать анти-Ха активность, поскольку АЧТВ увеличивается незначительно.
Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Начальная доза гепарина составляет 5000 ME внутривенно (10000 ME при тяжелой тромбоэмболии легочной артерии). Затем применяются поддерживающие дозы по 1000-2000 МЕ/ч в виде внутривенной инфузии, или 10000-20000 ME подкожно каждые 12 часов, или 5000-10000 ME в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.
Пациенты с низкой массой тела
Начальная доза гепарина составляет 50 МЕ/кг внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 15-25 МЕ/кг/ч в виде внутривенной инфузии, или 250 МЕ/кг подкожно каждые 12 часов, или 100 МЕ/кг в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.
Лечение нестабильной стенокардии, острой окклюзии периферических артерий
Начальная доза гепарина составляет 5000 ME внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 1000-2000 МЕ/ч в виде внутривенной инфузии или 5000-10000 ME в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.
Пациенты с низкой массой тела
Начальная доза гепарина составляет 50 МЕ/кг внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 15-25 МЕ/кг/ч в виде внутривенной инфузии или 100 МЕ/кг в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.
Необходимо ежедневно (желательно в одно и то же время, начиная через 4-6 часов после первого введения гепарина) проводить мониторинг лабораторных показателей. Дозы гепарина при внутривенном введении подбирают так, чтобы активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) было в 1,5-2,5 раза больше середины нормального диапазона или контрольного значения.
Профилактика пристеночного тромбоза после инфаркта миокарда
Необходимо вводить по 12500 ME подкожно каждые 12 часов в течение как минимум 10 дней.
Профилактика свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе
Сердечно-легочное шунтирование: начальная доза гепарина составляет 300 МЕ/кг внутривенно, после чего дозу необходимо корректировать для поддержания активированного времени свертывания в диапазоне 400-500 секунд.
Гемодиализ и гемофильтрация: начальная доза гепарина составляет 1000-5000 ME внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 1000-2000 МЕ/ч, откорректированные для поддержания времени свертывания > 40 мин.
Особые группы пациентов
Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Рекомендации по дозированию отсутствуют.
Лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
Начальная доза гепарина составляет 50 МЕ/кг внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 15-25 МЕ/кг/ч в виде внутривенной инфузии, или 250 МЕ/кг подкожно каждые 12 часов, или 100 МЕ/кг в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.
Лечение нестабильной стенокардии, острой окклюзии периферических артерий
Начальная доза гепарина составляет 50 МЕ/кг внутривенно. Затем применяются поддерживающие дозы по 15-25 МЕ/кг/ч в виде внутривенной инфузии или 100 МЕ/кг в виде внутривенной инъекции каждые 4 часа.
Профилактика пристеночного тромбоза после инфаркта миокарда
Рекомендации по дозированию отсутствуют.
Профилактика свертывания крови при экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе
Рекомендации по дозированию отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста
Рекомендуется снижение дозы гепарина. При применении гепарина для профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии рекомендуется мониторинг АЧТВ (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Пациенты с нарушением функции печени или почек
Пациентам с тяжелым нарушением функции печени или почек может быть необходимо снижение дозы гепарина (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии
По 5000-10000 ME подкожно каждые 8-12 часов. Дозу необходимо корректировать в соответствии со значениями АЧТВ или анти-Ха активности.
Пациентам с измененной чувствительностью к гепарину или гепаринорезистентностью может потребоваться введение непропорционально более высоких доз гепарина для достижения желаемого терапевтического эффекта (см. раздел «Особые указания и меры предосторожности»).
Передозировка
Симптомы: кровотечения различной степени тяжести.
Лечение: при незначительном кровотечении следует уменьшить дозу или прекратить применение препарата. Если после отмены гепарина кровотечение продолжается, следует определить время свертывания крови и количество тромбоцитов. Увеличенное время свертывания свидетельствует о необходимости нейтрализации избыточной антикоагулянтной активности (1 мг протамина сульфата нейтрализует 100 ME гепарина). Протамина сульфат следует вводить в течение 10 минут. Максимальная доза протамина сульфата составляет 50 мг. Если с момента введения гепарина прошло более 15 минут, потребуется меньшая доза протамина сульфата.
Возможные нежелательные реакции
Подобно всем лекарственным препаратам, ГЕПАРИН может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.
Немедленно обратитесь к врачу, если Вы чувствуете любую из приведенных ниже нежелательных реакций – Вам может понадобиться неотложная медицинская помощь:
• тяжелая аллергическая реакция, признаками которой могут быть лихорадка, озноб,
отек лица, губ или языка, астма, конъюнктивит (воспаление слизистой оболочки глаза), ринит (заложенность носа), цианоз (синюшный оттенок кожи и слизистых оболочек), тахипноэ (учащенное дыхание), зуд, сыпь, крапивница, анафилактический шок. Аллергические реакции могут развиваться на вспомогательные компоненты лекарственного препарата (спирт бензиловый, натрия хлорид, вода для инъекций);
• появление синяков или фиолетовых пятен на коже, кровоточивость десен, носовое кровотечение, кровь в моче, черный дегтеобразный стул, неостанавливающееся кровотечение из операционной раны или при других повреждениях могут быть симптомами угрожающего жизни снижения количества тромбоцитов в крови;
• боль в спине, нарушение чувствительности или движений, нарушение мочеиспускания или работы кишечника после поясничной пункции или введения обезболивающих препаратов в область позвоночника могут быть признаками начинающегося паралича.
Также могут наблюдаться следующие нежелательные реакции:
Часто (могут проявляться менее чем у 1 из 10 человек):
• эритематозные узлы или экземоподобные пятна в месте подкожной инъекции, возникающие через 3-21 день после начала терапии гепарином;
Редко (могут проявляться менее чем у 1 из 1 000 человек):
• повышенный уровень калия в крови, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью или сахарным диабетом;
• раздражение или шелушение кожи вокруг места инъекции.
Частота неизвестна (исходя из имеющихся данных, частоту возникновения определить невозможно):
• преходящая алопеция (выпадение волос) при длительном применении гепарина;
• остеопороз (уменьшение плотности костей) и спонтанные переломы костей при длительном применении гепарина;
• повышенный уровень гормона альдостерона при длительном применении гепарина;
• гиперлипидемия (повышение уровня жиров в крови) после отмены препарата;
• повышение активности печеночных ферментов (как правило, проходит после отмены препарата);
• приапизм (стойкая и болезненная эрекция).
Сообщение о нежелательных реакциях
Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше.
Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов, выявленным на территории государства (УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении М3 РБ», http://www.rceth.by). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата.
Условия и срок хранения
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Не замораживать. Хранить в местах, недоступных для детей.
4 года. Не применять по истечении срока годности.