нефропротекторы для почек что это

Достоинства и недостатки нефропротективной стратегии (обзор литературы)

Рассмотрены показания и противопоказания к нефропротекции, являющейся альтернативой иммуносупрессивной терапии и представляющей собой комплекс методов лечения и профилактики прогрессирования хронической болезни почек, механизмы реализации нефропротективны

Indications and contra-indications to nefroprotection are examined which is the alternative of immunosupressive therapy, and which is a complex of methods of treatment and preventive maintenance of progression of chronic renal diseases, mechanisms of nefroprotective methods application, and selection of nefroprotectors combination.

Нефропротекция, часто являющаяся альтернативой иммуносупрессивной терапии, представляет собой комплекс методов лечения и профилактики прогрессирования хронической болезни почек (ХБП).

Нефропротекция: показания и противопоказания

Накоплен успешный опыт применения нефропротективной стратегии при диабетической нефропатии (ДН), нефросклерозе при гипертонической болезни, морбидном ожирении и метаболическом синдроме, а также при мезангиопролиферативном нефрите (IgA-нефропатии) и мембранозном нефрите [1, 2]. Удовлетворительного ответа на нефропротекцию можно ожидать у больного с протеинурией более 0,5 г/л, контролируемой артериальной гипертензией (АГ) и с креатинином крови, не превышающим 300 мкмоль/л без тенденции к быстрому увеличению [1, 3, 4].

Нефропротективные методы не должны применяться при острой почечной недостаточности (ОПН) и хронической терминальной почечной недостаточности, когда единственным жизнеобеспечивающим методом лечения является заместительная почечная терапия. Нефропротекция не эффективна при диффузных заболеваниях почек высокой активности (первичные и вторичные быстропрогрессирующие нефриты, острый лекарственный тубулоинтерстициальный нефрит), когда показаны высокие дозы глюкокортикостероидов и цитостатиков, плазмаферез. Нефропротективные методы нередко уступают по результативности этиотропной (антибактериальной, противовирусной) терапии нефропатий с установленной этиологией — диффузный нефрит при подостром инфекционном эндокардите, ВИЧ-ассоциированные нефропатии, HCV-позитивный криоглобулинемический мезангиокапиллярный нефрит, HBV-позитивная мембранозная нефропатия, малярийная нефропатия, паратуберкулезный нефрит, паранеопластические нефропатии.

Механизмы реализации нефро­протективных методов

Нефропротективные методы неспецифичны: они воздействуют на общие неиммунные механизмы прогрессирования ХБП с целью стабилизации скорости клубочковой фильтрации (СКФ), снижения смертности больных ХБП как от терминальной уремии, так и от экстраренальных проявлений ХБП, в первую очередь — от сердечно-соcудистой патологии. Нефропротективная стратегия направлена на ингибицию протеинурического ремоделирования тубулоинтерстиция с прогрессирующим тубулоинтерстициальным фиброзом. Одновременно она замедляет ремоделирование эндотелия почечных сосудов (фокальный гломерулосклероз), а также тормозит концентрическую гипертрофию миокарда левого желудочка (ГЛЖ) [3, 5, 6]. Нефропротекция отличается от иммуносупрессивной и этиотропной терапии универсальным подходом, а также меньшей тяжестью и большей обратимостью побочных эффектов.

Крайне важно, что при ХБП у нефропротективного и кардиопротективного эффектов имеются ряд общих механизмов реализации и целевых показателей: снижение протеинурии, нормализация АГ, дислипидемии, анемии, фосфорно-кальциевого обмена, инсулинорезистентности (ИР), гиперсимпатикотонии, гиперурикемии.

Снижение протеинурии

По данным ряда исследований [5–7], снижение протеинурии является независимым предиктором стабилизации функции почек и ремиссии хронического нефрита. Наиболее выраженный антипротеинурический эффект характерен для ингибиторов АПФ (иАПФ) и блокаторов АТ1-рецепторов ангиотензина (БРА) и реализуется вследствие подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и коррекции эндотелиальной дисфункции.

При нефросклерозе при гипертонической болезни (ГБ) также обнаружена прямая зависимость между степенью снижения протеинурии и риском исхода в терминальную ХПН, cердечно-сосудистую смертность. При ДН снижение протеинурии с поддержанием ее на уровне остаточной в течение 12 месяцев вдвое уменьшает риск исхода в терминальную ХПН. По данным метаанализа, как при ДН, так и при недиабетических нефропатиях риск исхода в терминальную стадию ХБП коррелирует со степенью снижения протеинурии.

Коррекция артериальной гипертензии

Коррекция артериальной гипертензии является ключевым фактором нефропротекции. Во II–IV стадиях ХБП нормализация артериального давления (АД) снижает общую и сердечно-сосудистую смертность, а также уменьшает частоту исхода в терминальную ХПН. Корреляция нефропротективного эффекта с антигипертензивным обнаружена при нефропатиях, протекающих с гиперфильтрацией, — ДH, метаболическом синдроме. При нормализации АД у больных ДН риск исхода в терминальную ХПН снижается в 3–5 раз [2]. По данным многих исследований [8–10] коррекция АГ тормозит скорость прогрессирования ХБП и исход в терминальную уремию только в том случае, когда сопровождается снижением протеинурии. Степень снижения АД при ХБП должна быть тем выраженнее, чем выше исходная протеинурия [11].

Комбинированная нефропротекция

Для достижения нефропротективного эффекта часто требуются превышающие среднетерапевтические дозы блокаторов РААС, антагонистов кальция (АК), бета-1-адреноблокаторов (БАБ), диуретиков, статинов, аллопуринола, что при монотерапии может привести к нестабильности гемодинамики, водно-электролитного обмена, острому повреждению почек, печени, других органов. Тем более что по мере увеличения стадии ХБП со снижением почечного клиренса лекарств нарастает риск токсических и гемодинамических побочных эффектов. Так, использовать нефропротективные эффекты метформина и глитазонов возможно в полной мере только в 1-й стадии ХБП [12]. На более поздних стадиях ХБП увеличивается риск лактацидоза, гипергидратации. По той же причине даже на ранних стадиях ХБП должны применяться низкие дозы аллопуринола (до 300 мг/сут), которые нормализуют уровень мочевой кислоты лишь у половины больных [13]. Применение более высоких доз при ХБП приводит к некротизирующему васкулиту с острым тубулоинтерстициальным нефритом и токсическим гепатитом. В 3–4 стадиях ХБП учащаются побочные мио- и гепатотоксические эффекты статинов и фибратов, хотя начиная с 2–3 стадии ХБП максимально высок риск сердечно-сосудистых осложнений и гиполипидемическая терапия рекомендуется независимо от уровня липидов крови [14–16]. Терапия ХБП блокаторами РААС должна проводиться под контролем содержания креатинина и калия в сыворотке крови, особенно начиная с 3-й стадии ХБП и у больных пожилого возраста. Наряду с известными обратимыми формами преренальной ОПН, ассоциированной с двусторонним стенозом почечных артерий, приводятся описания необратимой ОПН, осложняющей длительное применение блокаторов РААС (late onset renal failure from angiotensin blockade — LORFFAB) [17].

Комбинированная нефропротекция (multidrug подход), воздействующая одновременно на разные механизмы прогрессирования ХБП и использующая как основной, так и плейотропные эффекты препарата, часто позволяет добиться цели быстрее и с большей безопасностью вследствие применения более низких доз за счет синергизма препаратов.

По данным P. Ruggenenty и соавт. [7], при комбинированной терапии ХБП скорость утраты СКФ замедлилась более чем в 8 раз по сравнению с монотерапией иАПФ. При исследовании STENO-2 [18], включавшем больных инсулинонезависимым сахарным диабетом (ИНСД), при достижении одновременного контроля за гликемией, АГ и дислипидемией риск развития ДН уменьшился в 2 раза, а риск сердечно-сосудистых осложнений снизился в 1,5 раза.

За счет использования в комбинации с иАПФ низких доз тиазидов (в расчете на гипотиазид — 12,5–25 мг в сут) индуцированные тиазидами осложнения (гипокалиемия, вторичная активация РААС, негативное влияние на инсулинорезистентность, липидный и пуриновый обмен, кислотно-основное состояние крови (КОС)) нейтрализуются блокаторами РААС, а доза последних в комбинации может быть уменьшена [19]. Высокоэффективна комбинация блокаторов РААС с индапамидом [20, 21]. Комбинация иАПФ или БРА с антагонистами кальция II–III поколения (амлодипином, верапамилом МВ, лацидипином, нитрендипином) позволяет увеличить контроль за АД высокого риска в 2 раза и дополнительно снизить протеинурию, не увеличивая дозу блокаторов РААС [22–24].

Присоединение БАБ или карведилола повышает эффективность блокаторов РААС в отношении распространенной при ХБП трудноконтролируемой гипертензии с гиперрениемией и гиперсимпатикотонией [25, 26]. Уникальным является антиангинальный и антиаритмический эффекты БАБ и их влияние на кардиомиопатию с ХСН. Дополнительное усиление антипротеинурического и кардиопротективного эффектов дает присоединение к антиадренергическим средствам метаболических препаратов — активных метаболитов витамина D (кальцитриола, парикальцитола), препаратов железа и эритропоэтина [27, 28].

Несмотря на неспецифичность нефропротекции, выбор комбинации нефропротективных препаратов не должен быть случайным [4]. Он определяется формой и стадией ХБП (табл. 1). Так, периндоприл с индапамидом или трандолаприл в сочетании с верапамилом МВ замедляют развитие ДН вследствие максимального влияния на протеинурию [2]. Аналогичный нефропротективный эффект при недиабетических нефропатиях, по данным исследований REIN и AASK, обеспечивается рамиприлом, что связывают с его нормализующим действием на проницаемость гломерулярного фильтра и апоптоз [5]. Телмисартан, наиболее липофильный БРА, по антипротеинурическому эффекту не уступает рамиприлу, но реже приводит к осложнениям. Содержащие SH-группу иАПФ (каптоприл, зофеноприл) или комбинация БРА с дигидропиридиновыми АК и статинами наиболее эффективны для вторичной профилактики острого инфаркта миокрада и острого нарушения мозгового кровообращения у больных ХБП. Другим основанием для индивидуальной комбинированной терапии ХБП является преодоление резистентности к блокаторам РААС (табл. 2). Резистентность к блокаторам РААС, формирующаяся у 15–20% больных ХБП на 2–3 месяце лечения, проявляется рецидивом протеинурии и АГ с ускорением темпа прогрессирования ХБП, ГЛЖ и фиброза миокарда. Выбор препарата, присоединяемого к иАПФ, зависит от причин и механизмов формирования резистентности. Так, на феномен «ускользания» альдостерона от действия блокаторов РААС эффективно влияют спиронолактоны (Верошпирон, эплеренон) [29]. Феномен «ускользания» ренина от блокаторов РААС нейтрализуется БАБ, активными аналогами витамина D (кальцитриол, парикальцитол), особенно полно блокируют почечную продукцию ренина его прямые ингибиторы — алискирен (Расилез) [30].

Заключение

Нефропротекция результативна при диабетической и недиабетических нефропатиях на разных стадиях хронической болезни почек.

Нефропротекивный эффект может сопровождаться кардиопротекцией.

Наиболее эффективна и безопасна комбинированная нефропротекция — с использованием блокаторов РААС, диуретиков, антагонистов кальция II–III поколения, бета-1-адреноблокаторов, а также препаратов, нормализующих липидный, фосфорно-кальциевый, пуриновый обмен и эритропоэз.

Литература

А. Ю. Николаев, доктор медицинских наук, профессор

ГБОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, Москва

Источник

Возможности нефропротекции у коморбидного больного артериальной гипертензией

Рассмотрено применение гипотензивных препаратов в повседневном ведении коморбидных больных артериальной гипертензией. Уделено внимание профилю нефропротекции современных гипотензивых препаратов, знание о котором необходимо терапевтам и врачам общей практи

Use of hypotensive preparations in daily management of patients with arterial hypertension was considered. Nephroprotective profile of modern hypotensive preparations was covered, which is necessary to know for therapists and general practitioners.

Нужно ли говорить о биологической роли почек и значимости выполняемых ими функций? Вероятно, нет. Совершенно очевидно, что их деятельность обеспечивает сохранение объемов жидкостных сред организма, поддерживает в них адекватное количество ионов и осмотически активных веществ, сохраняет кислотно-щелочное равновесие, экскрецию эндогенных метаболитов и экзогенно вводимых веществ, обеспечивает синтез ряда биологически активных веществ (ренин, простагландины, активные метаболиты витамина D₃, натрийуретический пептид), а также регулирует метаболизм белков, липидов и углеводов.

Нарушения этих функций влекут за собой разнообразную клиническую симптоматику, нарастающую по мере ухудшения функции почек. В настоящее время распространенность заболеваний, при которых развивается хроническая болезнь почек (ХБП), существенно увеличивается.

Так, по нашим данным, основанным на анализе протоколов аутопсий больных общетерапевтического профиля, 89% всех причин ХБП ассоциировано именно с «сосудистой патологией», в структуре которой 24% принадлежит артериальной гипертензии (АГ), 37% — атеросклерозу почечных сосудов и 28% — сахарному диабету (СД) 2 типа (рис.).

По этим же данным в остальных случаях причины ХБП, как правило, спе­цифичны и включают в себя тяжелую обструкцию мочевых путей (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, мочекаменная болезнь), пиело-, гломеруло- и интерстициальные нефриты, опухоли почек, амилоидоз, подагру, ревматоидный артрит, нефропатии при системной красной волчанке и других коллагенозах, а также системные васкулиты, туберкулез почек и ятрогенную патологию.

Разнообразие предрасполагающих факторов (мужской пол, пожилой возраст, курение, избыточная масса тела, повышенное артериальное давление (АД), гипергликемия, анемия, гиперлипидемия, высокосолевая и высокобелковая диета, недостаточное потребление жидкости, бесконтрольный прием ряда лекарств) и причин ХБП у коморбидных больных способствует многроокомпонентному снижению скорости клубочковой фильтрации (СКФ), с которой тесно ассоциированы гиперинсулинизм, инсулинорезистентность тканей и нарушение толерантности к глюкозе, дальнейшее повышение АД, устойчивое к проводимой гипотензивной терапии, а также прогрессирование атеросклероза, подавление функции тромбоцитов и уменьшение выработки эритропоэтинов. Все это, несомненно, ухудшает прогноз данной категории пациентов посредством увеличения рисков как тромбозов, так и кровотечений.

Вот уже более 10 лет общеизвестно, что ХБП является независимым фактором увеличения риска смерти как от всех причин, так и от болезней сердечно-сосудистой системы [1]. Неспособность почек обеспечивать водно-электролитный баланс ведет к накоплению в организме избытка воды и натрия, к тотальной гипергидратации и усугублению АГ. Повышенная экскреция натрия приводит к выраженным воспалительным изменениям в почечной ткани, в результате которых запускается ее склерозирование и стойкое снижение секреции и реабсорбции натрия.

Уже с началом снижения СКФ возникает отчетливая тенденция к повышению АД, формированию гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка. Рано возникающие гипер­инсулинизм, вторичный гиперпаратиреоз и изменения липидного профиля крови предрасполагают к формированию метаболических нарушений с высоким индексом атерогенности у подобных больных. Как правило, ХБП прогрессирует, при этом факторами риска ее прогрессирования, независимо от исходного заболевания, являются все те же: АГ, СД 2 типа, выраженная протеинурия, курение, гиперлипидемия и гипергомоцистеинемия [2]. В результате на каждом этапе сердечно-сосудистого континуума почечный кровоток неуклонно падает.

Несомненно, что на величину почечного кровотока влияет гипер­активность ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС), кинин-калликреиновой (ККС) и симпатической нервной (СНС) систем, участвующих в регуляции АД, которые в совокупности с усилением выраженности атеросклеротических изменений в сосудах почек приводят к ухудшению почечной перфузии.

У человека с нормальными цифрами АД изменение тонуса симпатической нервной системы не оказывает существенного влияния на почечный кровоток, в то же время у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС) уровень эпинефрина повышен, а почечный кровоток и СКФ снижены. Эффекты ангиотензина II приводят к повышению клубочкового давления и снижению СКФ. Это сопровождается развитием оксидативного и механического стресса, повреждением мезангиальных клеток и, в конечном итоге, развитием протеинурии. Хроническое воспаление, которому способствуют повышение клеточной адгезии, секреции фактора некроза опухоли и апоптоз клеток, проводит к развитию гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза, гибели нефронов и развитию ХБП. Гибель нефронов, в свою очередь, приводит к повышению нагрузки на неповрежденные нефроны, замыкая «порочный круг».

Кроме того, гиперальдостеронизм, развивающийся на фоне повышенной активности перечисленных нейрогуморальных систем и влекущий за собой водно-электролитный дисбаланс, также способствует нарастанию ХБП на фоне усугубления симптомов АГ и ХСН, а также стимуляции синтеза коллагена фибробластами.

Сегодня не вызывает сомнений, что вероятность развития ХБП увеличивается прямо пропорционально величинам систолического и диастолического АД [3], поэтому лечение АГ в целом и тем более терапия впервые возникшей АГ должны включать в себя обязательный нефропротективный компонент, позволяющий максимально длительно поддерживать почечный кровоток на должном исходном уровне.

Таким образом, среди больных АГ, ИБС, ХСН или СД 2 типа крайне затруднительно обнаружить пациентов, обладающих СКФ, сохраненной на референсных значениях. Начальные стадии ХБП зачастую присутствуют у пациентов, которые не переносили инфарктов или инсультов, а потому расценены врачом в качестве больных умеренного риска, что является заблуждением, так как почки: а) являются одним из первых звеньев в хронологической последовательности поражения органов-мишеней «сосудистой» коморбидности; б) любая экстракардиальная коморбидность также дополнительно отражается на почечной функции; в) чем тяжелее ХБП, тем хуже прогноз больного.

Следовательно, очевиден вывод о введении в комплексный подход лечения пациента с сочетанной «сосудистой» патологией превентивной нефропротекции как залога своевременной профилактики осложнений сердечно-сосудистых заболеваний.

Механизмы нефропротекции ряда лекарственных препаратов, используемых в терапии АГ, сводятся к дилатации афферентных и эфферентных артериол почечных клубочков (диаметр последних регулируется ангиотензином II, вызывая при его избытке стойкий спазм), снижению гидравлического давления в клубочковых капиллярах, торможению пролиферации и гипертрофии фибробластов, а также уменьшению синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Динамика показателей функционального состояния почек (микроальбуминурия (МАУ) и СКФ) на фоне приема основных классов антигипертензивных препаратов неоднократно изучалась в различных клинических исследованиях [4–6], суммация результатов которых представлена в табл. 1.

Анализируя вышеуказанные данные, обращает на себя внимание наибольшая защита почек иАПФ и сартанами (блокаторы рецепторов ангиотензина). Именно поэтому среди всех классов гипотензивных лекарственных средств иАПФ и БРА являются препаратами выбора как в терапии не­осложненной АГ у пациентов молодого и среднего возраста, нуждающихся в максимальной превентивной органо- и, в том числе, нефропротекции, которые могут быть достигнуты при их применении в малых дозах, практически не влияющих на уровень АД и другие гемодинамические параметры, так у «сосудистых» больных ХБП.

В клинике это проявляется преду­преждением развития микроальбуминурии (МАУ) и/или постепенным уменьшением скорости ее прогрессирования, а нередко и нормализацией экскреции белка почками. Таким образом, применение иАПФ и БРА приводит к существенному улучшению функции почек, в том числе на фоне АГ и/или СД 2 типа.

Как следует из ранее приведенных данных, нефропротективный эффект иАПФ и БРА имеет особое значение на ранних стадиях АГ и СД 2 типа, когда у пациентов уже имеется МАУ, но еще возможно не только приостановить прогрессирование нефропатии, но и обеспечить ее обратное развитие. При правильном контроле основных показателей функции почек, к которым относятся СКФ и МАУ, выбор начальной дозы и последующего режима дозирования иАПФ и БРА у пациентов с ХБП не должен вызывать у клиницистов трудности, однако на деле «сосудистым» больным, страдающим ХБП, определение СКФ и МАУ врачи проводят крайне редко, а ингибиторы РААС назначают с опаской, аргументируя это почечной элиминацией большинства представителей данных классов лекарственных средств.

Более того, нередка ситуация, когда в связи с недостаточным контролем АД, а иногда и под давлением пациента или его родственников, врач отменяет или преждевременно заменяет один представитель ингибиторов РААС другим или препаратом из другого гипотензивного класса, что приводит к стремительному увеличению МАУ более чем на 11%. При этом МАУ остается на 47% ниже исходных значений в группе больных, у которых достигнуты целевые цифры АД, а ранее назначенная терапия блокаторами РААС продолжает длительно проводиться в полном объеме [7].

Таким образом, большая часть пациентов, страдающих ХБП, лишена адекватного нефропротективного эффекта медикаментозной терапии, необходимого для успешного лечения основной «сосудистой» патологии, а большинство клиницистов сталкивается с трудностями в подборе гипотензивной терапии пациентам с ХБП.

Индивидуальный подход к пациенту, страдающему АГ и ХБП, а также аргументированный выбор конкретного гипотензивного препарата в зависимости от генеза ХБП, представлен в табл. 2. В процессе подбора наиболее приемлемого медикамента и режима его дозирования в каждом отдельно взятом случае врачи беспрестанно отменяют одни лекарства, которые, вероятно, «не подходят» данному больному, так как не оправдывают обоюдных ожиданий в отношении желанного снижения АД, и назначают другие. При этом подавляющее большинство терапевтов и кардиологов в нехватке времени практически не мониторируют динамику показателей нормального функционирования почек, которые одними из первых реагируют на изменение схем и режимов гипотензивной терапии.

Как следует из данных, представленных в табл. 2, нефропротективные свойства наиболее выражены у следующих препаратов: иАПФ (рамиприл, беназеприл, лизиноприл), БРА (телмисартан, ирбесартан, валсартан), тиазидоподобные (индапамид) и калийсберегающие (спиронолактон) диуретики, а также недигидропиридиновые (верапамил) и дигидропиридиновые (амлодипин, лерканидипин, фелодипин) блокаторы кальциевых каналов, комбинация которых с блокаторами РААС нивелирует нежелательные эффекты последних, особенно на фоне почечной гипоперфузии у лиц пожилого возраста.

При этом следует помнить, что комбинация иАПФ и БРА ассоциирована с повышением риска необходимости в диализе, удвоения уровня креатинина сыворотки, увеличением смертности, а потому в настоящее время данная тактика признана нерациональной, рискованной, не дающей заметных преимуществ в отношении эффективности нефропротекции и значительно повышающей риск осложнений.

Таким образом, большинство гипотензивных препаратов в разной степени обладает самодостаточным профилем нефропротекции, знание о которой необходимо терапевтам и врачам общей практики и должно помочь им в повседневном ведении коморбидных «сосудистых» больных.

Литература

* ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
** ФГБУЗ ЦКБ РАН, Москва
*** АНО НИЦ «Рациональная медицина», Москва

Возможности нефропротекции у коморбидного больного артериальной гипертензией/ А. С. Скотников, А. Э. Никитин, С. С. Сименюра
Для цитирования: Лечащий врач № 9/2018; Номера страниц в выпуске: 29-33
Теги: почки, артериальное давление, факторы риска, сердечно-сосудистые заболевания

Источник

Сартаны и современные воззрения на нефропротекцию.

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Глубокоуважаемые коллеги, дорогие друзья, здравствуйте! Мы начинаем нашу XXXV юбилейную интернет-сессию. Вот уже в 35-й раз мы выходим в эфир, общаемся с вами, получаем результаты общения. Я хочу сказать, что вас, как обычно, ждет очень интересная программа, которая вывешена на сайте. Вы можете наблюдать за тем, кто будет выступать. Мы ждем ваших вопросов, потому что всегда работаем над обратной связью. Вы можете позвонить нам, написать в чат, на почту. Сейчас вся необходимая информация находится на вашем экране, пожалуйста, запишите эту информацию. Мы ждем ваших вопросов, комментариев, согласий или несогласий.

Сегодня нашу сессию открывает профессор Арутюнов Григорий Павлович. Григорий Павлович расскажет нам о сартанах и современных воззрениях на нефропротекцию. Пожалуйста, Григорий Павлович.

Григорий Павлович Арутюнов, профессор:

– Спасибо большое. Я приветствую всех, кто в этот ранний час присоединился к интернет-сессии. Давайте поговорим сегодня о том, как защищать почку. Чтобы знать, как защищать почку, давайте попробуем оценить, что происходит с каждым из нас, когда почка включается в патологический процесс.

Надо твердо запомнить, что красная линия – основной методологический подход к пониманию кардиологического пациента. Это непрерывная череда событий, которая называется кардиологическим континуумом. Она начинается в период внутриутробного развития, когда любое событие, перенесенное беременной женщиной: курение или вирусная инфекция – изменяет эндотелии, и начинает развиваться атеросклеротический процесс. Параллельно с развитием бляшки поражается целый ряд других органов. Обратите внимание на красные прямоугольники в основании пирамиды – абсолютно одинаковые факторы риска: метаболический синдром, курение, высокий уровень холестерина, высокий уровень липопротеидов низкой плотности. Но параллельно идут две грани пирамиды – с одной стороны развивается ишемическая болезнь сердца, а с другой стороны идет непрерывное поражение почки от развития гипертензии внутри клубочка к появлению небольших доз альбумина, снижению скорости клубочковой фильтрации.

Таким образом, по сути надо сказать, что абсолютно любой пациент, имеющий кардиальную патологию, имеет патологию почки. Кто главный дирижер в этом процессе? Это ангиотензин II. Не надо определять истинный уровень ангиотензина II, он и так повышен. Надо запомнить, что он делает. Первое. Он увеличивает синтез или активность вазопрессина. Это означает, что объем циркулирующей крови абсолютно у всех этих пациентов изменен в сторону увеличения. Он изменяет уровень активности альдостерона и заставляет фибробласты откладывать коллаген, в том числе и в почке, что сокращает продолжительность жизни клубочка. Он активирует симпатическую нервную систему. Здесь взаимное влияние. Это означает, что появляется большее число сердечных сокращений, нарушается плавный плазмоток через почку, повреждается почка.

На сегодняшний день перед вами самая главная структура синтеза ангиотензина II. Она общепринята в мировом масштабе. Давайте на нее посмотрим. Где включается паталогический процесс в почке? Ангиотензин, агент, синтезированный в печени, встречает ринит, вышедший из юкстагломерулярного аппарата почки, образуется ангиотензин II, который затем под действием ангиотензинпревращающего фермента перейдет в ангиотензин II. Самое главное, что при этом ангиотензин II свяжется с АТ1-рецепторами, которые обуславливают несколько процессов в организме человека. Первое, что произойдет, – начнется гипертрофия гладкомышечных клеток, но ангиотензин II вызовет ретенцию натрия в восходящем колене петли Генле, что вызовет увеличение объема циркулирующей крови, и он вызовет в первую очередь спазм уносящей артерии, что приведет к развитию внутриклубочковой гипертензии.

Таким образом, врач, смотрящий на кардиологического пациента, должен запомнить, что клубочек изменился у этого пациента, в нем возникла ситуация, приведшая к повышению давления.

Почему нас волнуют сегодня химазы, которые выделены сиреневым цветом на этом слайде? Потому что химазы могут переводить ангиотензиноген в ангиотензин II, минуя помощь ангиотензинпревращающего фермента. Это означает, что почка очень быстро становится органом, который синтезирует свой собственный ангиотензин II.

Итак, если ангиотензин II синтезирован, то он обязательно связывается с АТ1-рецепторами, почка начинает возвращать в большом количестве натрий, воду, ангиотензин II вызывает спазм артерий, в первую очередь уносящей артерии, что радикально перестраивает работу самого клубочка. Терапевт под час не задумывается, что огромное количество препаратов, которые он применяет, вмешиваются в работу ренинангиотензинстероновой системы.

Сегодня мы говорим не о бета-блокаторах, которые уменьшают выход ренина из юкстагломерулярного аппарата, ни о спиролактонах и блокаторах рецепторов минералокортикоидов, которые блокируют отложение коллагена, в том числе и в самой почке. Мы говорим сегодня об антагонистах рецепторов ангиотензина II, о сартанах. То есть из шести классов препаратов, влияющих на ренинангиотензинстероновую систему, мы говорим сегодня об одном – о препаратах сартанах, который блокируют эту работу. Чтобы понять, на что мы влияем, давайте посмотрим, что происходит в почке через несколько лет после начала сердечно-сосудистого заболевания.

Первое перед вами – прижизненный биоптат почки. Так выглядит почка в дебюте артериальной гипертонии. Посмотрите. Так через шесть–восемь лет. Так через десять–одиннадцать лет. Так через 14 лет. Вместо клубочка остается только склеротически измененный участок почки.

Таким образом, первый процесс, который идет неумолимо, – это развитие фиброза самой почки. Второй процесс очень важен для терапевта, именно в него он вмешивается очень быстро. Обратите внимание на цифру 5 и 1. Цифра 1 – это приносящая артерия. Ее диаметр ровно в два раза шире, чем диаметр уносящей артерии (цифра 5). Это означает, что кровь, прошедшая в клубочек, встречает легкое сопротивление, чтобы уйти из клубочка, и этот градиент давления, который возникает на более узкой уносящей артерии, достаточен для того, чтобы стала фильтроваться моча.

Через что фильтруется моча? Вы видите тонкий слой белых клеток – это ножки подоцитов, окружающие клубочек. Ножки подоцитов имеют электрический заряд. Представьте себе больного с высоким уровнем ангиотензина II, он сжал уносящую артерию. Это означает, что кровь пришла через артерию 1, не может или с трудом уходит через уносящую артерию, значит, петли клубочка переполнены кровью. Эти переполненные петли начинают давить на ножки подоцитов, видоизменяя электростатический заряд, а электростатический заряд равен заряду молекулы альбумина.

Посмотрите, как тонко все устроено. Заряд падает, альбумин перестает отталкиваться и проваливается в большом количестве в первичную мочу. Терапевт обнаружит этот процесс по определению микроальбуминурии (пусть устаревший сейчас термин), по малым дозам альбумина или альбумина низких градаций в моче. Таким образом, появление альбумина в моче для терапевта означает, что в клубочке очень высокое давление. Это был второй процесс, от которого надо защищать.

Третий процесс – это избыточный кровоток через почку. Если один клубочек погиб, то кровь, которая должна была прийти в этот клубочек, попадает в рядом лежащие клубочки, они не готовы принять такой кровоток.

Наконец, одно из самых страшных событий – если сдавлена ангиотензин II уносящая артерия, то это означает, что в тубулоинтерстициальную ткань попадает меньше крови. Как терапевт увидит ишемию тубулоинтерстициальной ткани? Если там есть ишемия, то там есть неконтролируемый возврат натрия. Неконтролируемый возврат натрия – это видоизменение жесткости сосудистой стенки. Это означает, что, как правило, изменяется профиль ночного давления у этих людей. Они переходят из дипперов в нон-дипперы или даже в найтпикеры.

Вот такие простые наблюдения за жизнью и за измерением давления у своих пациентов терапевтам позволяют сказать, как изменилась почка. Локальная ишемия бесспорно несет очень негативное влияние на жизнь пациента, потому что начинается процесс склерозирования второй структуры почки – тубулоинтерстициальной ткани. Наконец, все это завершается абсолютной олигонефронией. Олигонефрония – это означает уменьшение количества клубочков.

Позволю себе напомнить, что каждый человек рождается примерно с миллионом клубочков в каждой почке. Если вес в момент рождения соответствует ожидаемому, то это так, но если вес меньше на килограмм, он теряет примерно 250 000 клубочков. Таким образом, собирая анамнез, терапевт уже должен предположить, какая почка изначально у его пациента, и как быстро надо вмешаться. Ведь меньшее количество нефронов предполагает совершенно ранний процесс включения почки в этот патологический процесс.

Итак, мы твердо с вами понимаем, что ангиотензин II, который приходит извне, ангиотензин II, который синтезируется непосредственно в почке, навсегда видоизменяет работу клубочка, тубулоинтерстициальной ткани, увеличивает навсегда возврат натрия в организм. Это означает, что видоизменяется само давление у наших пациентов.

Посмотрите на красные линии. Красные линии – это коллаген, который отложился в клубочке. Этот клубочек обречен, но вместо погибшего клубочка новый не вырастит, там будет соединительная ткань, а кровь, которая должна была прийти в этот клубочек, будет обтекать клубочек и попадать в другие клубочки, создавая там гиперфильтрацию, приводя к быстрой смерти этих клубочков.

Итак, мы с вами определились с самыми главными патологическими вещами. Как врач-терапевт увидит все это? Он должен посмотреть на какие-то изменения. Самым главным изменением, который увидит терапевт, анализируя почку своего пациента, – это снижение скорости клубочковой фильтрации.

Перед нами несколько формул, которые должен знать любой терапевт. Они позволяют прямо на приеме рассчитать значение скорости клубочковой фильтрации. Перед нами формула Кокрофта–Голта. При всей ее условности она позволяет в реальной клинической практике знать скорость клубочковой фильтрации. Перед нами формула MDRD, которая расшифровывается как «модифицированная диета заболеваний почек». В этом крупном исследовании была выведена эта формула. Она требует калькулятора, но она позволит врачу, в первую очередь терапевту, сообразить, как далеко зашли изменения в почке.

Одна из самых точных формул сегодняшнего дня – это формула, которая называется хронические заболевания почек. Коллаборация эпидемиологов, которая вывела эту формулу, требуя для ее расчета знания уровня креатинина. Обратите внимание на единицу измерения. Здесь креатинин измеряется в миллиграммах на децилитр. В России принята другая единица измерения – мкмоль на литр. Надо помнить, что один миллиграмм – это 88,6 мкмоль на литр. Это позволит вам легко рассчитать скорость клубочковой фильтрации у каждого пациента.

Давайте посмотрим на современный анализ, как почка теряет белок. Мы отказываемся от понятия «микроальбуминурия», поскольку микроальбуминурия начинается с цифры 30 мг за 24 часа. Вы хорошо видите, что оптимальный уровень – это меньше 10 мг за 24 часа. Микроальбуминурия, о которой мы тогда говорили, – это ничтожные дозы, на самом деле это высокий уровень теряемого белка. Терапевт очень рано сможет понять, что его пациент с измененной почкой.

Посмотрите, измененная почка начинается для терапевта в его профессиональном сознании со скорости клубочковой фильтрации ниже 60-ти. Надо вспомнить великих врачей мира, которые шли к этому пониманию. Бесспорно, это Брайт. Врачи старшего поколения помнят эту фамилию, когда вместо гломерулонефрит говорили Брайтовая болезнь. Это Брайт первым описал изменение почки, связанное с изменением сердца.

Это великий русский врач Тингерстедт. Он первый в мире открыл ренин и описал последующие события. Это великий американский врач Франц Волхард, который ввел понятие органы-мишени. Почка был им первая описана как орган, изменяющий клубочки.

Конечно, это выдающиеся советские врачи, которые оставили мировой след. В первую очередь, Евгений Михайлович Тореев, который описал этапность изменения почки в этих процессах. Я хочу, чтобы мы испытывали ту гордость, которая позволяет нам с особым уважением относиться к русской клинической мысли, которая вывела понятие изменения почки.

Как мы связываем сегодня изменение почки в контексте сердечно-сосудистых заболеваний? В первую очередь, мы говорим, что для терапевта существует две особые связи. Любая хроническая кардиальная патология видоизменяет состояние почки. Любая хроническая патология почки видоизменяет состояние миокарда.

Понимая, что произошло, давайте посмотрим, где и на каких этапах включается в этот процесс сартаны. Напомню, сартаны блокируют АТ1-рецепторы. Это означает, что им все равно откуда пришел ангиотензин II – его синтезировали химазы или ангиотензинпревращающий фермент на рецептор, который воспринимает, – ангиотензин II заблокирован. Надо относится с уважением ко всем сартанам. Все сартаны прошли крупные исследования. Поэтому говорить хороший или плохой сартан недопустимо для терапевта. Посмотрим ниши, где испытывались эти сартаны.

Первое исследование, которое было исторически выполнено, было исследование с лозартаном. Это были больные с тяжелым поражением почки, больные сахарным диабетом. У них был высокий уровень креатинина, высокий уровень теряемого альбумина. Лозартан доказал свою возможность заблокировать скорость удвоения уровня креатинина – важнейший параметр для терапевта. Он должен считать с какой скоростью увеличивается уровень креатинина в крови, и когда это приближается к коэффициенту два – это крайне негативный прогноз. И он доказал в исследованиях ренаал, что замедляет или уменьшает количество теряемого белка. Значит, на последних этапах, на выраженных изменениях почки лозартан доказал свою эффективность.

Посмотрите на препарат «Irbesartan», который доказал свое дозозависимое влияние на ранних этапах болезни (. ) (00:14:51) и в поздних этапах болезни он доказал свое превосходство над антагонистом кальция в защите почки, но самое главное – он доказал свой эффект на ранних и поздних этапах лечения патологии почки. Для нас очень важно, что практически все сартаны доказали такой эффект. Мы знаем, что возможно комбинировать сартан и ингибитор АПФ. Это было доказано в исследованиях Калн. Там кандесартан комбинировали с лизиноприлом и доказали большее снижение уровня теряемого белка. Сегодня это не очень распространенная технология.

Как правило, считают, что если ваш больной имеет больше грамма белка, и вы не можете на монотерапии адекватно снизить уровень теряемого белка, вы можете комбинировать этот процесс. Но самое главное для нас, что все сартаны, я говорю о последнем – это валсартан, который доказал свой эффект на начальных этапах, даже не сартан, а просто мочегонный препарат «Индапамид» доказал свою эффективность у больных сахарным диабетом, уменьшая количество теряемого белка.

Для нас очень важно понять, что за всем этим стоит вопрос: кто эффективнее? Антагонисты кальция или сартаны? Сартаны. Кто эффективнее ингибиторы или сартаны? Они доказали одинаковое влияние. Что мы знаем точно? Для нас важнейшим параметром является уровень количества больных с достигнутым адекватным средним давлением.

Посмотрите на исследования MDRD, оно ответило на ключевой вопрос для терапевта: какое целевое давление следует держать, чтобы уменьшить количество теряемого белка. Вы очень хорошо видите у этих больных, что строгий контроль и не очень строгий контроль показал, что вы на строгом контроле, но не перегибая палку, я прошу вас услышать это слово, не понижая избыточно давление, вы уменьшаете количество теряемого белка у ваших пациентов. Итак, на сегодняшний день все сартаны доказали свою эффективность у больных с наличием болезни.

Давайте посмотрим на этап, предшествующий развитию болезни. И здесь только один сартан на сегодняшний день прошел клиническое исследование. Это этап, когда еще нет микроальбуминурии. Этап, в котором терапевт может задать вопрос: есть сахарных диабет, но нет микроальбуминурии, я могу применить технологию, которая замедлит процесс появления (практически обязательный процесс) микроальбуминурии? Для такой технологии, для такой постановки вопроса было создано в свое время исследование ROADMAP и олмесартан, который, к сожалению, малоизвестен в нашей стране, прошел вот это клиническое исследование.

Давайте запомним базовые вещи, которые были накоплены в этих исследованиях. Первое – введено понятие базовые препараты у больных с низкой скоростью клубочков – хронической болезнью почек. Три месяца скорость ниже 60-ти – вы вправе подумать о хронической болезни почек. Мы знаем с вами совершенно точно: ингибиторы АПФ или сартаны надо назначать таким больным даже при нормальном давлении, если у них уровень теряемого альбумина выше, чем 30 мг 24 часа.

Второй подход. Мы должны твердо с вами запомнить, что если скорость ниже 60-ти, сартаны или ингибиторы являются препаратами выбора, потому что они основная терапия в лечении таких больных.

Скажем самое главное. Лозартан понизил уровень удвоения креатинина, уменьшил уровень теряемого белка. Валсартан оказался высокоэффективным на начальных этапах и переиграл антагонист кальция. Для нас ирбесартан оказался эффективен в начале и в конце болезни, уменьшая количество выделяемого белка, и доказал особенно свою значимость в терминальных стадиях болезни.

Для нас важнейшим вопросом является скорость выхода на целевые уровни артериального давления. Практически абсолютное большинство больных достигли этот этап в интервале 8–12-я неделя. Таким образом, мы с вами говорим об эффективном влиянии олмесартана, сартана на сосудистое русло с измененным изначально морфологическим устройством.

Вернемся к исследованиям ROАDMAP, то есть мы понимаем, что препарат, который был применен в этом исследовании, прошел очень хорошую базу тестирования до этого исследования, и мы знали, что это мощный гипотензивный препарат. Исследование ROАDMAP обросло огромным количеством рассказов и слухов. Давайте разберемся в этом исследовании без эмоций. Примерно 4 500 пациентов включаются в это исследование. Это больные, у которых есть сахарных диабет, 19 стран Европы, но у них нет самого главного – у этих пациентов нет сейчас микроальбуминурии и у них хорошая скорость клубочковой фильтрации, которая явно выше 60, у них 85 мл в минуту. Итак, больные сахарным диабетом до развития диабетической нефропатии, до развития измененного клубочка, до развития и появления микроальбуминурии включаются в это исследование.

Обратите внимание на ключевой момент, я несколько раз сегодня говорил о необходимости титрации олмесартана. Исследование, о котором я рассказывал о гипотензивном эффекте, там титровалось, здесь не титровалось. И это, наверное, одна из основных ошибок в этом исследовании. Сорок миллиграмм олмесартана назначалась как базовая, стартовая дозировка. Итак, сорок миллиграмм олмесартана больным сахарным диабетом без микроальбуминурии против той же базовой терапии, что и получают в этом русле исследования, просто плацебо по отношению к олмесартану. Какая цель стояла?

Давайте измерим время, которое пройдет на терапии олмесартана до развития микроальбуминурии. Если мы сможем замедлить это время, удлинить его, то мы точно скажем, что препарат однозначно влияет как нефропротектор. Скажем самое главное поверх базового лечения все больные сахарным диабетом получают сразу 40 мг. И вот наконец смотрите на сиреневую часть слайда. Какой целевой уровень провозглашается в этом исследовании? Менее 130/80 мм рт. ст. Я прошу вашего внимания особенно к цифрам артериального давления. Это важнейший параметр в этом исследовании.

Итак, начинается это исследование, и первичная точка (еще раз подчеркну) впервые в истории было провозглашено: «Лечим больных без болезни, пытаемся отсрочить наступление болезни – появление микроальбуминурии». Посмотрите на верхнюю строчку, там показано какое количество больных с ишемической болезнью сердца. Казалось бы, один процент разница, но один процент, когда в исследование включено 4 500 пациентов, – это большая цифра. Количество больных в результате, к сожалению, особой рандомизации оказалось в группе олмесартана на один процент больше, чем в группе, получающей плацебо.

Теперь посмотрите главный результат исследования. Удалось достоверно понизить наступление микроальбуминурии. Это очень важный вопрос. Время до появления микроальбуминурии отличалось от группы плацебо на 23 %. Это очень важный для нас успех. Мы понимаем, что в нашем арсенале появился препарат, который может предотвратить развитие болезни. На этом графике можно прочесть плацебо и олмесартан. Кривая, обозначающая олмесартан, существенно ниже кривой плацебо. Это означает, что мы замедлили процесс деструкции почки. Итак, получили самый главный ответ в этом исследовании. Мы доказали, что применение олмесартана приводит к замедлению изменений в структуре почки, замедляет время, когда измененный клубочек точно проявит свою патологическую деятельность потерей белка. Итак, мы продлили тот светлый период жизни больного, который проходил без микроальбуминурии.

Эксперты пришли к выводу, что на сегодняшний день можно со всей уверенностью и ответственностью сказать: олмесартан на сегодняшний день единственный сартан, который с точки зрения доказательной медицины доказал свою эффективность как истинный нефропротекторный препарат. Я подчеркну, что сартаны, примененные до этого тоже доказали свою нефропротекцию, но они работали на этапе «болезнь», а олмесартан работал на этапе «предпотеря белка», «предболезнь» фактически.

Вернемся к сложной стороне этого исследования. Это уровни давления. Вы очень хорошо видите, что систолическое и диастолическое давление различалось между группами, и оно различалось значимо. Вот это различие вылилось в три миллиметра для систолического и два миллиметра для диастолического давления. Более 80 % больных понизили свое давление ниже, чем 130/80. А теперь посмотрите на результаты. Главное, что мы находим, что общая смертность в двух группах одинакова. Сердечно-сосудистая смертность одинакова. Но есть различие, на котором заострили внимание абсолютное большинство людей. Давайте в нем разберемся, оно нас многому научило.

Итак, входя в различие между группами, остановимся на главном их объединяющим. Группы не различаются по причине общей смертности и сердечно-сосудистой смертности, но они различаются по количеству инфарктов миокарда, которое было отмечено в этих группах с летальным исходом. Обратите внимание, 11 событий по сравнению с одним в группе плацебо. Почему это могло произойти? Это требует пояснения, и оно учит терапевта огромному вниманию к уровню артериального давления. Первое, что мы скажем: было больше больных с ишемической болезнью сердца. Перепад давления ниже, чем 130/80, является не самым лучшим для этих пациентов. Второе. Мы обращаем внимание терапевтов на уровень целевого давления. Если вы понижаете давление ниже, чем 130/80, особенно ниже, чем 120, вы должны понимать, что это не самое лучшее, что вы можете сделать для ваших пациентов, имеющих выраженную ишемическую болезнь сердца.

Итак, исследование ROАDMAP показало нам олмесартан – мощный гипотензивный препарат, требующий бережного отношения к себе, требующий обязательной титрации и контроля терапевтом уровня давления. Снижение давления может ухудшить течение болезни у больных с исходной ишемической болезнью сердца, но при всем этом мы должны помнить, что это единственный сартан, доказавший свою эффективность в предотвращении дальнейшей деструкции почки и появления микроальбуминурии.

Я обращаю ваше внимание вот на эту кривую желтых столбиков. Вы видите, что при давлении 160 и при давлении ниже, чем 120, амплитуда желтых столбиков примерно одинакова. Это означает для терапевта overвнимание к уровню артериального давления, которое он создает у своего пациента. Перепад давления ниже, чем 120, крайне негативно скажется на течении ишемической болезни сердца при выраженной ишемической болезни сердца у ваших пациентов. Поэтому помня о мощности препарата, помните и о безопасности.

Сегодняшнее объяснение экспертов, почему возникло это соотношение смерти от инфаркт миокарда, столь разнящееся между группой плацебо, это вообще не было целью исследования, это случайная находка в этом исследовании. В группе плацебо и в группе основного препарата основное объяснение – это отсутствие контроля со стороны терапевта за уровнем артериального давления у этих пациентов.

Обращаю внимание на чисто терапевтический подход к ведению таких пациентов. Когда вы выбрали больного для лечения сартанами и начали терапию сартанами, терапевт должен помнить, что эффект сартана зависит от количества соли, которое съедает его пациент, поэтому он контролирует пищевой дневник как терапевт, он контролирует, что ест его пациент. Если скорость ниже, чем 30, он контролирует количество съеденного белка, потому что большее количество белка устраивает гиперфильтрацию и ухудшает функцию клубочка, поэтому он рассчитывает диету.

Это отдельная лекция по количеству белка в 0,6–0,8 грамм белка на килограмм веса. Представьте себе, что больной весом в 60 кг должен съесть в день 36 грамм белка. Пусть сейчас каждый терапевт задаст себе вопрос: он знает, как рассчитать такую диету? Он не будет говорить общие слова своему пациенту или его супруге, которая будет в весьма сложных условиях? Но он должен контролировать количество съеденного белка, количество съеденной соли.

Третий аспект, который он должен контролировать пожизненно у своих пациентов – это доза стартового препарата. Вы видите в крайней колонке от вас, при скорости клубочка фильтрации от 10 до 30 мл в минуту на 1,73 м2 (это площадь нашего тела) требуется в нескольких ситуациях контроль стартовой дозы. Для кандесартана доза снижается в два раза, для олмесартана доза в этих ситуациях должна быть снижена, по крайней мере начата титрация с дозы в 10 мг, что позволит избежать негативных моментов.

Итак, знание трех вспомогательных вещей: соль, белок и стартовая доза – позволяют сделать терапию с сартанами высокоэффективной, максимально долго продолжаемой у наших пациентов и максимально эффективно нефропротективном аспекте лечения. Благодарю вас за внимание.

Источник