Эхографические особенности лютеиновой фазы менструального цикла
УЗИ аппарат HS40
Лидер продаж в высоком классе. Монитор 21,5″ высокой четкости, расширенный кардио пакет (Strain+, Stress Echo), экспертные возможности для 3D УЗИ в акушерско-гинекологической практике (STIC, Crystal Vue, 5D Follicle), датчики высокой плотности.
Введение
Недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) менструального цикла является функциональной овариальной патологией, характеризующейся гипофункцией желтого тела, и встречается у 46,6 % женщин с бесплодием и регулярным менструальным циклом [1, 2]. Недостаточный синтез прогестерона ведет к неполноценной секреторной трансформации эндометрия, изменению функции маточных труб, нарушению имплантации оплодотворенной яйцеклетки, что клинически проявляется в виде бесплодия либо спонтанного выкидыша в I триместре беременности [3].
Традиционная диагностика НЛФ включает клинические данные, тесты функциональной диагностики, определение содержания гормонов крови, морфологическое исследование эндометрия [4]. Однако многие методы этой диагностики являются продолжительными, дорогостоящими и небезопасными для больного вследствие инвазивности. Некоторые исследования такие, как базальная термометрия, зависят от пунктуальности и ответственности пациенток, что делает их во многом субъективными 3.
Эхография является доступным, безвредным, информативным методом диагностики, который достоверно отражает морфологические изменения, происходящие в эндометрии и яичниках при НЛФ 5.
В доступной литературе мы не встретили данные, характеризующие количественные и качественные показатели эхографической структуры желтого тела, патогномоничные для НЛФ [9,10], что и послужило основанием для проведения нашего исследования.
Материалы и методы
Обследовано 80 пациенток с клиническим диагнозом НЛФ. Контрольную группу составили 80 здоровых фертильных женщин с регулярным менструальным циклом. Ультразвуковое исследование выполнялось с помощью трансабдоминального конвексного (3,5МГц) и трансвагинального конвексного (5МГц) датчиков.
В ходе ультразвукового обследования матки измерялась толщина эндометрия, оценивалась его структура. При исследовании яичников определялись объемы желтого тела и яичника, вычислялось отношение объема желтого тела к объему яичника, оценивалась структура и эхогенность желтого тела, а также толщина и эхогенность его стенки. Мы проследили за процессом формирования желтого тела с момента овуляции. Оценка количественных показателей проводилась в середину секреторной фазы на 20-24-йдень менструального цикла.
Недостаточность лютеиновой фазы
Как известно, менструальный цикл женщины состоит из двух фаз:
Лютеиновая фаза – норма
Таким образом, длительность овуляторного менструального цикла женщины определяется длительностью пролиферативной фазы, так как длительность лютеиновой фазы всегда постоянна. Здесь же необходимо отметить, что эти показатели применимы только к циклам, в которых происходит овуляция, то есть овуляторным. Полноценная лютеиновая фаза цикла является одним из ключевых моментов имплантации, так как известно, что наряду с полноценным эмбрионом, является необходимым компонентом наступления беременности. Необходимые для формирования полноценной лютеиновой фазы изменения эндометрия носят название секреторная трансформация. Этот процесс запускается под воздействием прогестерона, выделяемого желтым телом, функцию которого в свою очередь регулирует лютеинизирующий гормон (ЛГ). Для успешного формирования секреторных изменений в эндометрии, необходима подготовительная пролиферативная фаза, когда под воздействием эстрогенов и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) происходит увеличение толщины слизистой матки, стимулируется экспрессия рецепторов к стероидным гормонам (эстрогенам и прогестерону). Таким образом, при недостаточном влиянии эстрогенов в пролиферативную фазу лютеиновая фаза не может быть полноценной, так как только эстрогены стимулируют экспрессию рецепторов в эндометрии как к себе, так и к прогестерону. В литературе имеются указания на определенную роль эстрогенов и в лютеиновую фазу цикла. Суть секреторной трансформации эндометрия заключается в изменении железистого компонента эндометрия, набухания эпителия желез, накопления запаса питательных веществ для подготовки эндометрия к имплантации.
Окно имплантации
Существует множество предполагаемых маркеров готовности эндометрия к имплантации (пиноподии, интегрины αvβ3, Гликоделин, рецептор гиалуроновой кислоты CD44, Трофинин, Кадгерин, лейкемия-ингибирующий фактор (ЛИФ), гепаринсвязывающий эпидермальный фактор роста и многие другие).
Имплантация возможна только в период строго ограниченного во времени периода, так называемого окна имплантации, формирование которого индивидуально в каждом конкретном менструальном цикле и находится под влиянием гормональных факторов, молекул клеточной адгезии, факторов клеточной пролиферации и других. Рассинхронизация между стадией развития эмбриона, при которой возможна имплантация и готовностью имплантационного окна может приводить к невозможности наступления беременности в данном цикле. Имеются литературные данные о том, что при применении стимуляции суперовуляции в программе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) окно имплантации смещается в более ранние сроки.
Дефект лютеиновой фазы
Очень важным для понимания фактором является то, что ДЛФ – это патологический процесс в эндометрии, соответственно и поставить такой диагноз можно, только изучив эндометрий в лютеиновую фазу цикла. По большому счету, ДЛФ является исключительно гистологическим диагнозом и неправомерно ставить пациентке такой диагноз, ориентируясь, только на уровень прогестерона в сыворотке крови. Хотя безусловно, что при ановуляции или существенно низком прогестероне сыворотки ДЛФ в эндометрии необходимо подразумевать и соответствующим образом корректировать.
Диагностика недостаточности лютеиновой фазы
Коррекция выявленного дефекта лютеиновой фазы представляет собой одновременно и простую и сложную задачу. Для коррекции любого ДЛФ, как правило, достаточно использования любых препаратов прогестинового ряда в течение 5-10 дней, в постовуляторный период. С другой стороны, с позиций механизма формирования ДЛФ оправданным является применение эстрогенов в пролиферативную фазу цикла, для стимуляции экспрессии стероидных гормонов в эндометрии. В определенных ситуациях допустимо использование препаратов хорионического гонадотропина ХГЧ (как структурного аналога ЛГ) для регуляции функции желтого тела, оправдано также применение эстрогенов.
Неполноценная лютеиновая фаза в клинике невынашивания беременности
Однако, принимая во внимание механизм действия гормонов на ткани-мишени, не всегда можно связать неполноценную лютеиновую фазу с низким уровнем гормонов. Может быть нарушена экспрессия генов рецепторного аппарата эндометрия, а могут быть поражены рецепторы эндометрия. При этом, при нормальном уровне гормонов в крови по тестам функциональной диагностики будет определять НЛФ. Кроме того, серия исследований по определению уровня прогестерона в крови у женщин с невынашиванием беременности в анамнезе показала – диагностика НЛФ по уровню прогестерона несостоятельна, т.к. продукция прогестерона имеет пульсовой характер и колебания его уровня за 24 часа составляют от 2,3 до 40 нг/мл (4).
Термин «недостаточность лютеиновой фазы» используют при морфологической оценке эндометрия в постовуляторный период, чаще всего – на 25-26 день цикла. Найденные данные о несоответствии морфологических изменений дню цикла, позволяют поставить морфологический диагноз. Однако биопсия эндометрия, «прочитанная» пятью разными цитологами, показывает пять разных интерпретаций изменений в эндометрии, что ведет к различному толкованию результатов клиницистом и назначению, в связи с этим, разной терапии. Повторная оценка «слепым методом тем же врачом своих предшествующих данных» дала только 25% тех же интерпретаций (8).
Полагают, что точно установить наличие НЛФ можно при исследовании эндометрия на 6-8-й день после овуляции – в так называемый период «окна имплантации». К этому времени в эндометрии происходят очень большие изменения по сравнению с другими днями цикла. Отсрочка появления «окна имплантации» может означать НЛФ.
По тестам функциональной диагностики у 85% женщин с привычной потерей беременности в анамнезе определяется НЛФ и у 70% из них верифицирован морфологическим исследованием хронический эндометрит. При этом в эндометрии определяется выраженный клеточный (достоверное увеличение моноцитов/макрофагов CD14+, больших гранулярных лимфоцитов CD56+, повышение общего числа Т-лимфоцитов) и медиаторный дисбаланс (повышение уровней провоспалительных цитокинов TNF, TGFβ, экспрессия маркеров пролиферации клеток Ki-67, усиление явлений апоптоза). При хроническом эндометрите значительно меняется экспрессия стероидных рецепторов. Соотношение стероидных рецепторов ЭР//ПР в эпителии эндометрия составляет 0,97 при 1,42 в контроле, в клетках стромы – 0,41 по сравнению с контролем – 0,58 (Шуршалина А.В., 2007). Эти данные свидетельствуют о дисфункциональных нарушениях рецепции тканей при хроническом эндометрите. При развитии хронического эндометрита нарушается архитектоника и ангиоархитектоника эндометрия, развитие инфильтративных и склеротических процессов.
Интересные данные были получены при исследовании толщины эндометрия и показателей кровотока в сосудах матки у женщин с привычным невынашиванием I триместра (1). Было выявлено, что у половины женщин с НЛФ толщина эндометрия в дни «окна имплантации» находится в пределах нормы, но значительно нарушен кровоток, наблюдаются гемодинамические нарушения в виде повышения индекса резистентности в сосудистом русле матки, в уменьшении числа функционирующих сосудов миометрия и дефицитом кровоснабжения в субэндометриальной зоне.
Нередко изменения гемодинамики сопровождаются снижением толщины эндометрия в период «окна имплантации» и несоответствием его эхо-структуры секреторной фазе менструального цикла. Гипоплазия эндометрия при нормальных показателях кровотока в сосудах матки встречается намного реже в клинике невынашивания беременности, и чаще всего – при гормональных нарушениях: гипоэстрогении на этапе выбора доминантного фолликула и неполноценного желтого тела, в том числе, если происходит овуляция.
Следует отметить, что в подготовке эндометрия к беременности огромную роль играет прогестерон. Под влиянием прогестерона иммунокомпетентные клетки (CD8+) продуцируют особый протеин – прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (PIBF), который ингибирует освобождение арахидоновой кислоты, тем самым снижая синтез простагландинов и возможный абортивный эффект (6), обеспечивая состояние покоя матки. PIBF значительно увеличивает продукцию регуляторных цитокинов посредством активации Th-2 и снижает уровень провоспалительных цитокинов. Прогестерон усиливает продукцию протеинов (TJ6), которые вызывают апоптоз естественных киллерных клеток.
При НЛФ нехватка прогестерона гормонального генеза за счет снижения рецептивности эндометрия ведет к увеличению агрессивного клона клеток, продуцирующих провоспалительные цитокины, которые оказывают прямое эмбриотоксическое действие, ограничивают инвазию трофобласта и активируют местно протромбиназу. В клинике эти процессы ведут к образованию ретрохориальных гематом, гипоплазии хориона и к потере беременности.
В настоящее время во многих исследованиях подчеркивается, что подход к терапии при НЛФ различного генеза эмпиричен. Принимая во внимание патогенез формирования НЛФ у женщин с привычной потерей беременности, наличие у большинства из них хронического эндометрита, особенностей гемодинамики, необходимо начинать подготовку к беременности с лечения хронического эндометрита, восстановления гемодинамики и рецептивности эндометрия.
На I этапе подготовки могут быть использованы: антибактериальная терапия, либо с учетом чувствительности микроорганизмов, либо – широкого спектра, противовирусная терапия и системная энзимотерапия, проводимые с 1-го дня цикла.
При хроническим эндометрите не всегда есть возможность определения этиологии. Поэтому необходимо использовать антибиотики широкого спектра, способные элиминировать большой спектр микроорганизмов, включая хламидии, гонококки, условно-патогенные, грамотрицательные и грамположительные, анаэробы, трихомонады, уреаплазму, стрептококки группы В и др. Основу базовой терапии могут составлять комбинации макролидов и нитроимидазолов, защищенные пенициллины с макролидами, цефалоспорины III поколения, комбинации фторхинолонов и нитроимидазолов.
При наличии герпесвирусной инфекции с частыми рецидивами проводится лечение Ацикловиром, Фамвиром или Валацикловиром в длительном режиме. Одновременно на основании данных иммунного и интерферонового статуса проводится иммуномодулирующая терапия индукторами интерферона. Наиболее часто используются Галавит и Имунофан.
Для восстановления гемодинамики необходимо использовать вазоактивные препараты. Наиболее часто мы используем Курантил по 25 мг 3 раза в день со дня окончания менструации до 25-26-го дня цикла, можно использовать Тромбоасс 100 мг с 5-го до 21-го дня цикла. На II этапе проводится комплексная терапия по восстановлению гемодинамики и рецептивности эндометрия. Наряду с комплексами метаболической терапии вазоактивными препаратами особое место на этом этапе уделяется гормональной терапии.
Одним из наиболее значимых гормональных препаратов для восстановления эндометрия является дидрогестерон (Дюфастон®). Именно с его применением в работах Szekeres-Barthoj (7) R. Raghupathy et al. (6) и M. El-Ziblen (4) была показана продукция прогестерон-индуцированного блокирующего фактора и стала понятна иммуномодулирующая роль прогестерона в поддержании беременности.
Дюфастон® получен из растительного сырья, как и натуральный прогестерон. Дополнительная обработка натурального прогестерона повысила биодоступность в 10 раз и доза прогестерона 100 мг эквивалентна дозе дидрогестерона 10 мг. Связывающая способность прогестерона к стероидным рецепторам составляет 50, а у Дюфастона она в 1,5 раза выше и составляет 75. Кроме того, прогестерон имеет высокую связывающую способность к рецепторам глюкокортикоидов (10) и минералокортикоидов (100). Дюфастон® не связывается с этими рецепторами. При изучении биологической активности прогестерона и дидрогестерона (Дюфастона) было показано, что биологическая активность этих препаратов схожа, но дидрогестерон не имеет глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности (9). Возможно, с этим связаны его большая биодоступность и более выраженный иммуномодулирующий эффект, который способствует более определенному ответу эндометрия у всех женщин с НЛФ. Кроме того, дидрогестерон хорошо всасывается, основной его метаболит – 20-дидроксидидрогестерон обладает только прогестагенной активностью.
Дюфастон® не обладает андрогенным и анаболическим эффектом, не оказывает отрицательного действия на углеводный обмен, не вызывает изменений в системе гемостаза, не блокирует овуляцию, не вызывает феминизации плода мужского пола. В связи с выраженным иммуномодулирующим действием, дидрогестерон является препаратом выбора у пациенток с привычным невынашиванием беременности.
При нормальной толщине эндометрия (10-14 мм) в период «окна имплантации» назначается метаболическая терапия: Актовегин 2 т. 3 раза в день с 7-8-го дня цикла на 2 недели, и с 16-го по 26-й день цикла – Дюфастон® по 10 мг 2 раза в день.
При тонком эндометрии (менее 9 мм) назначается циклическая гормональная терапия, могут быть использованы несколько вариантов: Фемостон 2/10 с 1-го дня цикла и с 16-го дня добавляется 1 таблетка (10 мг) Дюфастона. Можно использовать любой эстрадиол (Прогеново, Эстрофем, Дивигель) и во II фазу – Дюфастон®.
Циклическая гормональная терапия или только Дюфастон® во II фазу цикла проводится 2-3 цикла подряд. На последнем цикле оценивается состояние эндометрия (УЗИ и допплерометрия гемодинамики матки).
При нормализации этих параметров разрешается беременность.
Если состояние эндометрия не восстанавливается, то на III этапе проводится физиотерапия: электроимпульсная терапия, интерференцтерапия, магнитотерапия. На период последействия физиотерапии в течение 1-2 циклов повторно проводится циклическая гормональная терапия.
По данным допплерометрии физиотерапия способствует улучшению кровообращения за счет вазодилатации и дефиброзирующего эффекта физических факторов и создает условия для успешной рецепции гормональных средств (2).
При недостаточной эффективности этого этапа лечения целесообразно провести стимуляцию овуляции для более полноценного получения фолликулогенеза, а значит и желтого тела.
При наступлении беременности продолжается терапия Дюфастоном в дозе 20 или 30 мг до 16-20 недель беременности. Для повышения рецептивности возможно применение небольших доз ХГ (750-1000 ЕД 1-2 раза в неделю). Наряду с гормональной терапией проводится профилактика плацентарной недостаточности – наиболее частого осложнения течения беременности у пациенток с НЛФ.
Проведенная тактика обследования и лечения применена у 220 женщин с привычной потерей беременности и НЛФ на этапе подготовки к беременности. У 123 (56%) из них выявлены изменения гемодинамики матки при нормальной толщине эндометрия с явлениями хронического эндометрита и высоким уровнем в периферической крови клеток с маркерами CD56+16+. У половины из них были выявлены явления тромбофилии. Проведенное лечение хронического эндометрита, применение антиагрегантов и антикоагулянтов, применение Дюфастона в дозе 20 мг в сутки с 16-го по 25-й день цикла позволило подготовить эту группу к беременности. Беременность наступила у 90 женщин. Из них у 40 (44,4%) были явления угрозы прерывания в I триместре, с которыми удалось справиться и благополучно завершить беременность у 88 (97,7%) женщин.
У 26 (11,8%) пациенток на этапе подготовки к беременности выявлено истончение эндометрия (7-9 мм) и нормальные показатели кровотока в матке. В крови также были повышены активированные клетки с маркерами CD56+16+. После проведения лечения хронического эндометрита была назначена циклическая гормональная терапия: Фемостон 2/10 и с 16-го дня дополнительно – 10 мг Дюфастона в течение двух циклов. Нормализация состояния эндометрия наблюдалась у 23 пациенток, и у 20 из них наступила беременность, которая протекала с угрозой прерывания – им проводилась терапия Дюфастоном, Актовегином, комплексами метаболической терапии. Всем пациенткам назначался Витрум Пренатал форте, т. к. он потенцирует уровень прогестерона (3). Беременность была завершена благополучно у 18 (90%) женщин.
У 77 (35%) пациенток на этапе подготовки к беременности на фоне хронического эндометрита выявлены тонкий эндометрий и нарушения гемодинамики матки. Обращает внимание, что у половины женщин с тонким эндометрием выявлены антитела к прогестерону. В связи с этим в качестве гестационного препарата выбора является дидрогестерон, формула которого представлена ретропрогестероном, который не вступает в взаимодействие с антипрогестероновыми антителами. Этой группе женщин было проведено лечение хронического эндометрита с применением циклической гормональной терапии, как и в предыдущей группе, и применение вазоактивных препаратов для улучшения гемодинамики матки. Проведенное лечение было эффективным у 52 женщин, у 25 пациенток удалось восстановить гемодинамику матки после физиотерапии (низкочастотная магнитотерапия и импульсная электротерапия). У 45 женщин наступила беременность, которая протекала с угрозой прерывания. Всем беременным назначались Дюфастон® в дозе 20-30 мг в сутки, спазмолитики, Актовегин, вазоактивные препараты (Курантил, аспирин). Беременность удалось сохранить у 40 пациенток (88,8%). По-видимому, этот вариант НЛФ, сопровождающийся хроническим эндометритом с наличием тонкого эндометрия и с нарушением гемодинамики матки является неблагоприятным в плане сохранения беременности, чем два предыдущих варианта и требует гораздо более тщательной и длительной подготовки, контроля и интенсивной терапии при беременности.
Недостаточность лютеиновой фазы: критерии диагностики и методы коррекции
Желтое тело – преходящая структура, периодически формирующаяся и подвергающаяся инволюции, является последней стадией дифференцировки примордиального фолликула и одним из главных эндокринных компонентов яичника. Процесс формирования, функционирования и регресса ЖТ находится под строгим контролем гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы (ГГЯС), иммунной системы и некоторых факторов роста. Любое нарушение высоко координированного и тонко сбалансированного механизма деятельности ГГЯС негативно влияет на развитие фолликула и его качество в целом. В результате нарушение может быть не столь значительным, чтобы привести к ановуляции, но при этом способствовать неполному завершению развития фолликула, что отрицательно сказывается на качестве и продолжительности функционирования ЖТ. В этом контексте НЛФ можно рассматривать как одну из форм дисфункции яичников. Биологическая целесообразность ЖТ заключается в секреции стероидов и пептидов, необходимых для пролонгирования беременности (1).
Качественные характеристики ЖТ включают число и функциональную активность лютеиновых клеток, что всецело зависит от нормального развития предовуляторного фолликула. Клеточный состав ЖТ неоднороден, в нем выделяют имеющие гранулезное происхождение истинные лютеиновые клетки, расположенные в его центре и продуцирующие прогестерон и ингибин А, а также имеющие текальное происхождение паралютеиновые клетки, расположенные по периферии и в основном секретирующие андрогены. Различают 2 типа желтых клеток: большие и маленькие. Большие клетки продуцируют пептиды, они активнее малых участвуют в процессе стероидогенеза, в них синтезируется основное количество прогестерона. Возможно, в процессе жизнедеятельности ЖТ маленькие клетки становятся большими, т.к. последние по мере его «старения» теряют способность к стероидогенезу. Часть клеток ЖТ транзитом попадает из кровеносного русла: паренхиматозные клетки (текалютеиновые и гранулезолютеиновые), фибробласты, эндотелиальные и иммунные клетки, макрофаги, перициты и др. (2).
С гистологической точки зрения в формировании и развитии ЖТ различают IV стадии: I – пролиферация и васкуляризация (ангиогенез); II – собственно лютеинизация (железистое превращение); III – расцвет; IV – обратное развитие или регресс.
Формирование уникальной сети кровеносных сосудов происходит в течение 3-4 дней после овуляции, а пик васкуляризации отмечается между 8-м и 9-м днями от момента овуляции и коррелирует с пиком секреции прогестерона и эстрадиола (3). Процесс ангиогенеза способствует превращению аваскулярной гранулезы в обширно васкуляризированную лютеиновую ткань, что является крайне важным, т.к. стероидогенез в яичнике зависит от поступления в нее с током крови холестерина (ХС) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) – субстрата, необходимого для синтеза прогестерона (4). Результаты многих доказательных исследований свидетельствуют о том, что продолжительность жизнедеятельности ЖТ и его функциональная активность, в том числе связывание рецепторов с ЛПНП, в значительной степени зависят от тонического уровня ЛГ. Стимуляция рецепторов ЛПНП возникает в клетках гранулезы уже на ранних этапах лютеинизации в ответ на овуляторный выброс ЛГ. ЖТ может синтезировать холестерин de novo, хотя главным источником являются все же липиды, поглощенные из плазмы. Транспорт ХС в клетку осуществляется с помощью уникальных липопротеиновых рецепторов, формирование которых стимулируется гонадотропинами, регулирующими образование в нем половых стероидов.
Иногда врастание сосудов в первичную полость овулирующего фолликула может привести к кровотечению в брюшную полость, которое требует срочного хирургического вмешательства по поводу так называемой апоплексии яичника. Риск внутрияичникового кровотечения повышается на фоне терапии антикоагулянтами и у больных с геморрагическими синдромами. Единственным эффективным методом лечения подобных повторяющихся состояний является подавление овуляции с помощью современных комбинированных оральных контрацептивов (КОК).
Процесс лютеинизации – превращение фолликула из эстроген-секретирующего органа, регулируемого преимущественно ФСГ, в орган, функцией которого, главным образом, является секреция прогестерона, эстрогенов и в меньшей степени андрогенов. С началом продукции этого гормона можно говорить о стадии расцвета ЖТ, продолжительность которого ограничивается 10-12 днями в случае, если не произошло оплодотворение. С этого момента ЖТ представляет собой временно существующую железу внутренней секреции диаметром 1,2-2см, находящуюся под контролем ЛГ. ЖТ продуцирует прогестерон (до 25 мг в сутки) в виде отдельных выбросов, коррелирующих с пульсаторной секрецией ЛГ – главного регулятора функции ЖТ.
Прогестерон обладает многоплановым воздействием, при этом его местное и центральное влияние направлено на блокаду роста новых фолликулов, так как в фазе расцвета ЖТ организм запрограммирован на воспроизводство, в связи с чем вышедшие из примордиального пула новые фолликулы не достигают нужной степени зрелости. Снижение уровня простагландинов под влиянием прогестерона обеспечивает безболезненное отторжение эндометрия во время менструации и объясняет симптомы дисменореи у пациенток с НЛФ. Прогестерон является предшественником стероидных гормонов плода во время беременности (5).
Если не произошло оплодотворение яйцеклетки, т.е. беременность не наступила, ЖТ переходит в стадию обратного развития, что сопровождается менструацией. Лютеиновые клетки подвергаются дистрофическим изменениям, уменьшаются в размерах, наблюдается пикноз ядер. Соединительная ткань, врастая между распадающимися лютеиновыми клетками, замещает их, и ЖТ постепенно превращается в гиалиновое образование – белое тело (corpus albicans). Молекулярно-биологические исследования последних лет показали значение апоптоза в процессе регресса ЖТ. С точки зрения гормональной регуляции период регресса ЖТ характеризуется выраженным снижением уровней прогестерона, эстрадиола и ингибина А. Падение уровня ингибина А устраняет его блокирующий эффект на гипофиз и секрецию ФСГ. В то же время прогрессирующее снижение концентрации эстрадиола и прогестерона способствует быстрому повышению частоты секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), и гипофиз освобождается от торможения отрицательной обратной связи. Снижение уровней ингибина А и эстрадиола, а также возрастание частоты импульсов секреции ГнРГ обеспечивают преобладание секреции ФСГ над ЛГ. В ответ на повышение уровня ФСГ окончательно созревает пул антральных фолликулов, из которых в дальнейшем будет выбран доминантный фолликул. Простагландин F2α, окситоцин, цитокины, пролактин и свободные радикалы кислорода обладают лютеолитическим эффектом, поэтому становится понятным частое развитие НЛФ у пациенток с острыми и хроническими воспалительными процессами придатков матки.
В последние годы идентифицированы и некоторые другие вещества, образующиеся в процессе жизнедеятельности ЖТ: пептиды (окситоцин и релаксин), ингибин и члены его семейства, эйкозаноиды, цитокины, факторы роста и кислородные радикалы. Пептиды, секретируемые ЖТ, оказывают разнообразные эффекты: окситоцин способствует его регрессу, а релаксин, в основном продуцируемый ЖТ беременности, обладает токолитическим воздействием на миометрий. В ЖТ продуцируется больше ингибина А, чем в антральном и доминантном фолликулах. В течение менструального цикла наблюдается синхронное изменение уровня циркулирующих ингибина А и прогестерона. Ингибин блокирует секрецию ФСГ и стимулирует продукцию андрогенов клетками ЖТ.
Таким образом, главным условием формирования полноценного ЖТ является адекватная стимуляция ФСГ, постоянная поддержка ЛГ, необходимое число гранулезных клеток в предовуляторном фолликуле с высоким содержанием рецепторов к ЛГ. Тем не менее, становится очевидным, что рассматривать ЖТ только как источник секреции прогестерона и эстрогенов, регулируемый исключительно за счет механизма обратной связи с ЛГ, в настоящее время не совсем верно.
Как правило, НЛФ является конечным следствием взаимодействия множества предрасполагающих факторов и причин.
Безусловно, яичник вовлечен в нарушение лютеиновой функции, но главной причиной НЛФ является нарушение деятельности ГГЯС. Как показали результаты сравнительных исследований, в отличие от женщин с нормальной функцией яичников у пациенток с короткой лютеиновой фазой наблюдаются:
Принимая во внимание важнейшую роль ЛГ в лютеинизации фолликула и в регуляции секреции прогестерона в лютеиновой фазе цикла, понятно, что эти нарушения приводят к НЛФ. По сути, снижение амплитуды пульсаторной секреции прогестерона является следствием уменьшения амплитуды пульсаторных выбросов ЛГ и биоактивности этого гонадотропного гормона (6).
В клинических и экспериментальных исследованиях было показано, что для нормального развития фолликула и последующей нормальной функции ЖТ необходимо, чтобы частота пульсаторных выбросов Гн-РГ находилась в относительно узких рамках. Принимая во внимание, что эта частота находится под модулирующим влиянием сигналов обратной связи с периферии, а также со стороны высших регулирующих центров головного мозга, на которые оказывают воздействие различные внешние стимулы, можно заключить, что причиной развития НЛФ могут явиться самые разнообразные экзогенные и эндогенные воздействия.
Огромное значение в генезе НЛФ имеет гиперандрогения яичникового и надпочечникового генеза. Принимая во внимание наличие в ЖТ рецепторов к пролактину (ПРЛ), он может оказывать прямой эффект, кроме того, при повышении уровня этого гормона нарушается/подавляется пульсаторная секреция Гн-РГ вследствие увеличения содержания дофамина и опиоидных пептидов – ингибиторных модуляторов Гн-РГ в гипоталамусе. Хотя у женщин с НЛФ редко выявляется нарушение содержания ПРЛ, эту возможность следует исключить.
Влияние эндокринопатий на нарушение функции ЖТ
Нарушение функции щитовидной железы оказывает негативное влияние на многие механизмы поддержания гомеостаза в организме, в свою очередь, оказывающие модулирующее воздействие на активность ГГЯС и предрасполагающие к развитию НЛФ. Как гипер-, так и гипотиреоз нередко встречаются у женщин репродуктивного возраста. При обоих нарушениях наблюдается изменение уровня глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), меняется метаболический клиренс эстрогенов, в результате которого повышается уровень общих и свободных эстрогенов, что, в свою очередь, ведет к подавлению выброса ГТ в результате механизма обратной связи. Первичный гипотиреоз может быть причиной вторичной гиперпролактинемии, т.к. повышение секреции тиреотропин-рилизинг-гормона напрямую стимулирует активность лактотрофов, а также вследствие снижения метаболического клиренса ПРЛ у лиц с таким нарушением. Как известно, у пациенток с гиперпролактинемией часто наблюдается нарушение менструального цикла, наличие короткой лютеиновой фазы или другие ее нарушения.
Функция эндометрия у пациенток с НЛФ
Последствия НЛФ для эндометрия включают несколько аспектов. Одним из важных механизмов воздействия прогестерона является селективное подавление самих прогестероновых рецепторов (ПР). В ходе лютеиновой фазы постепенно снижается концентрация ПР в эпителиальных клетках, но она остается высокой в децидуальных клетках. Это событие является ключевым в развитии эндометрия – происходит переход от превалирования активности эпителия к активизации стромальной/децидуальной функции. Иммуногистохимические исследования, в которых изучалась экспрессия ПР в ткани эндометрия, показали, что недостаточная продукция прогестерона может привести к подавлению ПР в эпителиальных клетках эндометрия, в результате чего наблюдается снижение или полная потеря его рецептивности к моменту имплантации плодного яйца. Эти факторы имеют огромное значение, поскольку существует «окно имплантации», располагающееся в достаточно узком временном интервале: между 20 и 24 днями цикла (от 6 до 10 дня с момента овуляции). Именно в этом промежутке отмечается выраженная экспрессия важнейших молекул (интегринов), способствующих прикреплению (адгезии) плодного яйца. У пациенток с бесплодием выявляются отличия временных характеристик экспрессии эпителиальных интегринов по сравнению с женщинами с нормальной репродуктивной функцией.
В последние годы появилось много работ об иммунологической роли прогестерона. В середине лютеиновой фазы цикла и при наступлении беременности на лимфоцитах появляются рецепторы к прогестерону. Т-хелперные лимфоциты (СД4 +) под влиянием прогестерона начинают продуцировать прогестерон-индуцированный блокирующий фактор (ПИБФ) (англ. progesterone-induced blocking factor (PIВF)), который ингибирует цитотоксичность естественных киллеров (ЕК), которые принимают активное участие в процессах децидуализации эндометрия, имплантации, роста и развития трофобласта. Содержание ПИБФ повышается с увеличением срока беременности. Этот фактор имеет полигенную природу и обладает универсальным механизмом действия:
При снижении уровня прогестерона у женщин с НЛФ, связанной как с гормональными расстройствами, так и с нарушениями рецептивности эндометрия, увеличивается агрессивный клон клеток и продукция провоспалительных цитокинов, что ведет к прерыванию беременности. Таким образом, прогестерон обладает иммуномодулирующей и иммуносупрессивной активностью, поэтому играет важную роль для защиты «инородного» плодного яйца от неблагоприятного влияния некоторых материнских иммунологических факторов (7).
По-видимому, отложенное по времени развитие эндометрия является одной из главных причин снижения фертильности у женщин с НЛФ, как впрочем, и нарушение взаимосвязи эндокринных и иммунологических изменений, происходящих на ранних сроках развития беременности. Это подтверждается данными экспериментальных исследований, согласно которым при применении препаратов прогестерона наблюдается нарастание уровней ПИБФ и так называемых регуляторных цитокинов – Th 2 цитокинов, а также уменьшение продукции провоспалительных Th 1 цитокинов. С этих позиций представляется оправданным использование прогестерона для поддержки лютеиновой фазы на ранних сроках беременности.
Нельзя забывать о роли прогестерона в качестве токолитика (теория «прогестеронового блока»), благодаря ингибирующим эффектам на окситоцин и простагландины.
Несмотря на большой интерес исследователей к этой проблеме и множество новых данных, четкая причинная взаимосвязь между НЛФ и снижением фертильности или рецидивирующими потерями беременности на ранних сроках окончательно не раскрыта.
НЛФ и беременность ранних сроков
В экспериментальных исследованиях было показано, что лютеотомия до 7-й недели гестации (5-й недели от момента оплодотворения) ведет к резкому снижению уровня прогестерона и самопроизвольному выкидышу, в то время как назначение прогестерона позволяет сохранить беременность. В случае лютеотомии после 9-й недели гестации отмечается постепенное снижение уровня прогестерона и беременность продолжает развиваться нормально. Исследования уровней гормонов в успешных циклах донации яйцеклетки пролили свет на эндокринные механизмы лютеально-плацентарного перехода. Продукция половых гормонов в ткани хориона начинается примерно на 5-й неделе гестации (3-й неделе от момента оплодотворения), однако уровни эстрогенов и прогестерона до 7-й недели гестации повышаются незначительно. Эти данные свидетельствуют о том, что функция ЖТ должна поддерживаться по крайней мере до 7-й недели гестации, после чего повышение продукции половых стероидов в плаценте компенсирует снижение функции ЖТ.
В норме продолжительность лютеиновой фазы составляет 14 дней, ее укорочение до 13 дней и менее свидетельствует о преждевременном лютеолизе вследствие какойлибо причины. Длительность лютеиновой фазы можно определить с помощью измерения базальной температуры (БТ) – метода, основанного на «термогенных» свойствах прогестерона, а также путем использования специальных тест-систем, подтверждающих наличие пика ЛГ в середине цикла. Долгое время оценка БТ в динамике лютеиновой фазы была наиболее широко распространенным тестом для диагностики НЛФ, однако следует принимать во внимание, что любой уровень этого гормона, превышающий 9,5 нмоль/л, вызывает ее подъем. Повышение БТ, как правило, отмечается через 1-2 дня после пика ЛГ в середине цикла, при этом, если оно продолжается менее 11 дней (начало менструации менее чем через 12 дней после повышения БТ), это свидетельствует о короткой лютеиновой фазе. Кроме того, неравномерное («зигзагообразное») повышение БТ также является отражением нарушения функции ЖТ (8).
По разным данным укороченное повышение БТ свойственно 30-80% женщинам с бесплодием и объективно подтвержденной НЛФ. Однако короткая лютеиновая фаза может наблюдаться и у фертильных женщин. Тольку у 14% женщин с низким уровнем прогестерона отмечается короткая лютеиновая фаза и, наоборот, уровень этого гормона низок в 74% циклов у пациенток с такими нарушениями. Это свидетельствует о том, что использование этого теста позволяет диагностировать резкое нарушение функции ЖТ, но не незначительный ее дефицит, при этом короткая лютеиновая фаза может определяться и у пациенток с бесплодием, и у фертильных женщин.
Уровень прогестерона в сыворотке крови в течение всей лютеиновой фазы некоторые авторы относят к наиболее надежному методу оценки функции ЖТ, но ежедневное определение этого гормона в клинической практике затруднительно и экономически невыгодно. В качестве альтернативы предложено определять сумму значений этого параметра в течение 3 дней в середине лютеиновой фазы, хотя, по мнению других авторов, достаточно однократного определения, при этом к пороговым значениям относят уровень прогестерона от 9,5 до 86 нмоль/л. Обращает внимание значительный разброс этих показателей. В действительности однократное определение уровня этого гормона нельзя считать надежным методом оценки функции ЖТ в связи с пульсаторной природой продукции прогестерона, подчиняющейся циркадному ритму. В течение лютеиновой фазы на протяжении нескольких часов одного дня значения прогестерона могут варьировать в широких пределах. Полагают, что определение прогестерона в утренние часы, когда уровень его выше, а колебания менее значительны, может минимизировать влияние пульсаторной секреции на величину этого показателя. По-видимому, на состояние эндометрия в большей мере оказывает воздействие продолжительность влияния прогестерона, нежели его концентрация.
Гистологическое исследование эндометрия долгое время считалось «золотым стандартом» для диагностики состояния лютеиновой функции, поскольку оно отражает одновременно функциональные возможности ЖТ и качество ответной реакции органа-мишени. Традиционно биопсия эндометрия производится в поздней лютеиновой фазе, когда по данным соскоба эндометрия наилучшим образом отражается функциональное состояние ЖТ. Однако другие авторы рекомендуют проводить биопсию в средней лютеиновой фазе (в период «имплантационного окна»).
В последние годы многими авторами по ряду причин оспаривается значение биопсии эндометрия в качестве наиболее информативного метода диагностики для определения функции ЖТ, поскольку:
В связи с этим в последние годы отношение к этому методу диагностики НЛФ изменилось. К другим методам относят: проведение УЗИ в динамике, позволяющее судить о развитии фолликула и изменении толщины эндометрия; color-flow Doppler УЗИ с целью оценки кровотока в яичнике и ЖТ.
Таким образом, до настоящего времени не существует простого и надежного способа диагностики нарушения функции ЖТ. Фактически наиболее объективным и менее вариабельным показателем наличия НЛФ остается укорочение лютеиновой фазы, продолжительность которой следует измерять от момента пика ЛГ в середине цикла и до срока последующей менструации (9).
Принимая во внимание наличие многих потенциальных причин для развития НЛФ, было предложено несколько стратегий терапии. За исключением вышеуказанных эндокринопатий, когда назначается специфическая терапия для их коррекции, в остальных случаях лечение является эмпирическим и включает кломифена цитрат, гонадотропины, чХГ и заместительную терапию прогестероном.
Прогестерон – ключевой фактор развития рецептивности эндометрия. Под его влиянием происходит секреторная трансформация пролиферативного эндометрия и начинается синтез и секреция протеинов, играющих важнейшую роль в подготовке эндометрия к инвазии трофобласта, обеспечивается «покой» матки за счет снижения синтеза простагландинов и окситоцина.
Кроме того, этот гормон обладает значительным иммуномодулирующим эффектом. В течение лютеиновой фазы высокий уровень прогестерона способствует превращению секреторной стромы эндометрия в высокоспециализированную децидуальную ткань, продуцирующую экстрацеллюлярный матрикс, цитокины и ростовые факторы, что позволяет сохранить баланс между активацией и ингибированием инвазии трофобласта в эндометрий.
Утрожестан® – микронизированный прогестерон для перорального и вагинального применения (мягкие капсулы, содержащие 100 мг прогестерона в арахисовом масле). Препарат по химической структуре идентичен прогестерону, продуцируемому яичниками, и производится в лаборатории «Безен Хелскеа» (Besins Healthcare). В Германии, России и Словении натуральный микронизированный прогестерон известен под названием Утрожестан®, в то время как в США его название – Прометриум, в Дании и Голландии – Прожестан.
Микронизированная форма обеспечивает оптимальную всасываемость, биодоступность и высокую эффективность прогестерона. Микронизация осуществляется благодаря: маленькому размеру частиц прогестерона, эмульгации арахисового масла, таким образом, каждая частица прогестерона размером
