Что такое инсулин и как он работает
Инсулин — это гормон, который производит поджелудочная железа. Его основное предназначение — доставлять энергию, которую мы получаем из еды, к клеткам. Важность этой функции невозможно недооценить, так как она лежит в основе метаболизма.
Материал прокомментировала Софья Цатурян, эндокринолог сети клиник «Семейная»
Что такое инсулин
Инсулин открыли в 1921 году трое канадских ученых: Фредерик Бантинг, Чарльз Бест и Джон Маклеод. Им удалось экстрагировать его из поджелудочной железы собаки. Уже через год 14-летний мальчик, умирающий от диабета в больнице Торонто, получил инъекцию и всего через сутки полностью восстановился.
Это открытие радикально изменило жизнь миллионов диабетиков. До этого болезнь была приговором — пациенты с диабетом 1 типа жили всего один или два года после манифестации. Искусственный инсулин подарил им возможность вести жизнь, почти не отличимую от жизни здоровых людей и дожить до старости. В 1923 году Бантинг, Бест и Маклеод получили Нобелевскую премию.
До 1990-х годов инсулин производили только из поджелудочных свиней и крупного рогатого скота. Сегодня инсулин синтезируют в лабораторных условиях с помощью человеческого ДНК.
Для чего нужен инсулин
Основа питания человека — углеводы. В кишечнике они расщепляются до глюкозы, которую называют сахаром, хотя это не совсем верно, но такое мнение прижилось. Через печень глюкоза попадает в кровь, а оттуда — к каждой клетке, которые используют ее как топливо. Инсулин — это ключ, который открывает двери для глюкозы и позволяет ей попасть в клетку. Ее избытки он отправляет в мышцы, печень и жировую ткань, где они откладываются про запас [1].
Быть ключом для глюкозы не единственная функция инсулина, у него есть множество второстепенных ролей. К примеру, гормон участвует в заживлении ран, транспортирует аминокислоты, управляет синтезом жиров, регулирует выведение натрия из организма [2].
Как вырабатывается инсулин
Инсулин производят клетки поджелудочной железы, которые называются островками Лангерганса. У здорового человека они реагируют на уровень сахара в крови и выбрасывают в кровь необходимое количество гормона [3].
После приема пищи уровень сахара в крови повышается, но затем инсулин приводит его в норму. Это похоже на систему отопления квартиры — если на улице холодно, батареи становятся горячее, и наоборот.
Если у человека совсем нет или недостаточно инсулина, глюкоза будет циркулировать в крови бесконечно, при этом клетки будут голодать. Если из-за болезни возникает переизбыток гормона — клетки одномоментно получат слишком много глюкозы, а в крови ее не останется. Клетки будут накормлены, но про запас энергии не будет, поэтому человек быстро устанет и проголодается.
Норма инсулина в крови
Основная проблема, связанная с инсулином, — сахарный диабет. Но при подозрении на диабет назначают анализы концентрации глюкозы или гликированного гемоглобина (HbА1c). Исследование содержания инсулина само по себе мало что скажет. Норма гормона в крови колеблется в очень широких пределах:
Такой анализ будет иметь смысл лишь вместе с анализами на глюкозу. Правильно интерпретировать результаты может только врач.
«Инсулин не проверяют просто так, когда нет каких-либо жалоб, — объясняет эндокринолог Софья Цатурян. — Тем более, не имеет смысла смотреть только инсулин, это не имеет никакой диагностической значимости. Часто вместе с инсулином назначают анализ на С-пептид».
По словам врача, такое исследование вместе с общей биохимией крови могут назначить:
Повышенный инсулин
Повышенный уровень инсулина чаще всего служит симптомом инсулинорезистентности — состояния, при котором организм использует его недостаточно эффективно. Тогда поджелудочная вырабатывает дополнительный гормон, чтобы компенсировать дефицит. До тех пор, пока она справляется, углеводный обмен работает относительно нормально.
Сильная инсулинорезистентность, при которой поджелудочная уже не может исправить ситуацию дополнительным инсулином, приводит сначала к преддиабету, а затем к сахарному диабету 2 типа. Также она может стать причиной неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП).
Чаще всего инсулинорезистентность развивается с возрастом у людей с предрасположенностью к диабету, а также у ведущих сидячий образ жизни, страдающих от лишнего веса или неправильно питающихся. Кроме того, ее могут вызывать инфекции, аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка или болезнь Хашимото, и прием стероидов.
Повышенный уровень инсулина нередко встречается у людей с лишним весом. Из-за того что они потребляют больше углеводов, их организму приходится вырабатывать дополнительный инсулин [4].
Также временное повышение уровня инсулина порой происходит у людей с диабетом 1 типа, которые приняли слишком много гормона, а потом съели недостаточно углеводов. Такое состояние чаще всего можно легко снять, поев. Поэтому людям с диабетом 1 типа рекомендуется всегда носить с собой конфету или упаковку сока.
Повышенный уровень инсулина может никак не проявляться. Главный его симптом — низкий уровень сахара в крови.
Пониженный инсулин
Недостаток инсулина — главное проявление сахарного диабета. Он приводит к повышению уровня сахара в крови, что может быть чревато нарушениями работы многих систем организма. Состояние, когда инсулина слишком мало, а глюкозы в крови слишком много, называется гипергликемией [5].
Высокий уровень инсулина и гипергликемия могут быть симптомами:
Виды инсулина
Медикаментозный инсулин различается по форме введения, а также по времени действия: периоду начала эффекта, пику и общей продолжительности эффекта.
По времени действия:
«Чаще у люди с диабетом 1 типа используют помповую инсулинотерапию, в основе которой лежит базис-болюсная подача инсулина, — поясняет Софья Цатурян. — Для каждого пациента подбирается определенная скорость подачи инсулина, имитирующая нормальную работу поджелудочной железы. Это и есть базальный инсулин. Во время приема пищи, в зависимости от количества углеводов, пациент самостоятельно увеличивает скорость подачи, чтобы не было резкого повышения глюкозы крови. Это и есть болюсный инсулин. Надо отметить, что в помпе используют только короткие и ультракороткие виды инсулина».
Инсулин при диабете
Диабет — это аутоиммунное заболевание, при котором организм не может обработать всю глюкозу, которая поступает с пищей.
При диабете 1 типа тело вовсе не вырабатывает инсулин, поэтому людям с ним необходимо колоть его ежедневно.
Если организм производит инсулин в недостаточном количестве и не может справиться со всей поступающей глюкозой, это диабет 2 типа. При нем врачи тоже могут назначить инсулин, однако многие пациенты могут контролировать уровень сахара и без него, с помощью диеты и других препаратов.
Комментарий врача
Софья Цатурян, эндокринолог сети клиник «Семейная»
Из-за чего может развиваться инсулинорезистентность? Как ее избежать?
Инсулинорезистентность — это снижение чувствительности инсулинозависимых клеток к действию инсулина, которое вызывает нарушение метаболизма глюкозы и поступления ее в клетки.
К факторам риска развития инсулинорезистентности относятся:
избыточная масса тела;
недостаточная физическая активность;
недостаточный ночной сон;
частые стрессовые ситуации;
прием ряда лекарственных средств.
Единственный метод профилактики — это здоровый образ жизни с рациональным питанием и физической активностью.
Чем отличаются инсулины, произведенные с помощью животных, и синтезированный человеческий инсулин? Может ли возникнуть непереносимость инсулина или аллергия на него?
Свиной инсулин отличается от человеческого лишь одной аминокислотой. Однако у этого способа получения инсулина много недостатков, он может вызвать аллергические реакции. Человеческий генно-инженерный инсулин хорошо переносится и не вызывает аллергических реакций, так как полностью идентичен природному гормону.
В редких случаях при применении инсулина возможны следующие осложнения:
аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, зуд);
резкое снижение уровня сахара в крови (развивается из-за отторжения препарата организмом или в случае иммунологического конфликта);
гипергликемия (при применении препарата на фоне инфекции или лихорадки);
местные реакции в области введения (жжение, зуд, атрофия или разрастание подкожной жировой клетчатки).
жажда, сухость во рту, вялость, снижение аппетита;
в тяжелых случаях возможно развитие гипогликемической комы.
Иногда адаптацию к препарату сопровождают такие нарушения, как отеки и нарушения зрения. Эти проявления, как правило, исчезают через несколько недель.
Мнение эндокринолога: инсулинорезистентность — причина или следствие ожирения? Что лечить в первую очередь?
Диагноз инсулинорезистентность — всегда ли это правильно? Пациенты, обращающиеся по поводу лечения ожирения, часто вместо адекватного набора диагностических и лечебных мер, направленных на устранение именно ожирения получают диагноз «инсулинорезистентность» и список анализов для выявления этого нарушения. В чем ошибка специалистов, рассматривающих ожирение как следствие резистентности к инсулину? Как связаны эти состояния?
Механизм и осложнения инсулинрезистентности
Одним из механизмов, сопровождающих чрезмерное количество жира в организме и недостаточную физическую активность, является феномен увеличения секреции инсулина. Этот механизм имеет компенсационную задачу: он предотвращает гипергликемию, потому что жировая ткань, в отличие от мышечной, обладает гормональной и метаболической активностью (проще говоря), способствует гипергликемии.
Однако со временем, как и любой перегруженный механизм компенсации, он постепенно выходит из строя. Из-за избытка инсулина происходит реактивная гипогликемия, то есть снижение уровня глюкозы через несколько часов после еды.
Когда чувствительность к инсулину снижена, появляются преддиабетические состояния (ненормальный уровень глюкозы натощак, ненормальная толерантность к глюкозе), за которыми следует диабет типа 2. Тем временем могут появляться нарушения, связанные с избытком инсулина, такие как сердечно-сосудистые заболевания или кожные патологии.
Чувствительность к инсулину зависит не только от жировой массы, но и отчасти определяется генетически, что несет в себе риск диабета и сердечно-сосудистых заболеваний. Она также нарушается при некоторых заболеваниях, наиболее распространенным из которых является синдром поликистозных яичников, что может послужить основанием для неправильной диагностики.
Определение инсулинорезистентности и ее ограничения
Следует подчеркнуть, что понятия высокой или низкой чувствительности к инсулину отличается от понятия резистентности к инсулину. Чувствительность к инсулину оценивается количественно, методом, выявляющий реакцию организма на внешний инсулин.
Резистентность к инсулину, как определение расстройства, это порог чувствительности к инсулину, с которого возрастает риск осложнений. Проблема состоит в том, что этот порог определяется совершенно произвольно, поскольку риск осложнений в отношении чувствительности к инсулину не имеет точных рамок.
Анализ на чувствительность к инсулину не охватывает важную проблему: в частности он не отражает динамические расстройства, которые проявляются после приема пищи и повышения уровня глюкозы. Также результат не показывает расстройства, связанные с желудочно-кишечными гормонами. Наиболее распространенным таким расстройством является реактивная гипогликемия.
Описанные ограничения показывают, что само определение инсулинорезистентности и повышение этого определения до названия диагноза заболевания может быть спорным.
Имеет ли диагноз резистентности к инсулину практическое значение
В связи с недостатками диагностики и низкой их значимостью в лечении ожирения, возникает вопрос, имеет ли смысл выполнять дополнительные действия для распознавания резистентности к инсулину?
Многие европейские руководства для практикующих врачей не поддерживают диагноз инсулинорезистентности, поставленный на основании одного теста и определяют это состояние на основе списка клинических симптомов, общим знаменателем которого может быть снижение чувствительности к инсулину.
При этом клиническая практика доказывает, что вместо поиска инсулинорезистентности лучше сосредоточиться на выявлении клинических симптомов и их лечении, включая методы, которые восстанавливают чувствительность к инсулину.
Инсулинорезистентность — частые ошибки
Распространенные рассуждения, часто встречающиеся в Интернете или в беседах эндокринолога с пациентами:
Причина ошибки заключается в том что пациенты и начинающие врачи часто путают последствия с причинами и сопутствующими факторами.
Стремление диагностировать и лечить инсулинорезистентность изолированно от общей картины состояния пациента несет множество побочных эффектов, из которых наиболее важным является демобилизующий фактор, отвлекающий внимание пациента от причинной терапии.
Инсулинорезистентность — правильное управление этими расстройствами
» data-medium-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/01/Бариатрическая-процедура.jpg?fit=450%2C300&ssl=1″ data-large-file=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/01/Бариатрическая-процедура.jpg?fit=826%2C550&ssl=1″ loading=»lazy» src=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/01/%D0%91%D0%B0%D1%80%D0%B8%D0%B0%D1%82%D1%80%D0%B8%D1%87%D0%B5%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F-%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%86%D0%B5%D0%B4%D1%83%D1%80%D0%B0.jpg?resize=900%2C599&ssl=1″ alt=»Бариатрическая процедура» width=»900″ height=»599″ srcset=»https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/01/Бариатрическая-процедура.jpg?w=900&ssl=1 900w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/01/Бариатрическая-процедура.jpg?resize=450%2C300&ssl=1 450w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/01/Бариатрическая-процедура.jpg?resize=826%2C550&ssl=1 826w, https://i1.wp.com/medcentr-diana-spb.ru/wp-content/uploads/2020/01/Бариатрическая-процедура.jpg?resize=768%2C511&ssl=1 768w» sizes=»(max-width: 900px) 100vw, 900px» data-recalc-dims=»1″/> Бариатрическая процедура
Резистентность к инсулину — инсулинорезистентность — важный, но не единственный механизм, вызывающий негативные последствия для здоровья людей с избыточным весом. Это значит, что даже если найти идеальный препарат против инсулинорезистентности, он не исправит все последствия неправильного образа жизни и не обеспечит значительную потерю веса.
Это подтверждает текущий опыт применения при преддиабете и ожирении метформина. Это препарат с разнонаправленным действием, который, помимо прочего, улучшает чувствительность к инсулину. Его введение оказало положительное влияние на профилактику диабета 2 типа, но изменение привычек питания и, прежде всего, правильный план ежедневных физических нагрузок, дает во много раз больший эффект, чем просто прием таблеток.
Также трудно переоценить физическую активность и правильные привычки питания в случае заболеваний, связанных с аномальной чувствительностью к инсулину, поскольку они предотвращают обострение расстройства.
Выводы
Диагностика инсулинорезистентности как причины избыточного веса — ошибка, где путаются последствия с причиной. Говоря прямо, для решения этих проблем лучше, использовать не тесты на инсулин, а комнатные весы, сантиметр, тесты на уровень глюкозы, измерение артериального давления, а также устройства контроля физической активности.
Анализ глюкозы и инсулина в крови может иметь смысл для эндокринолога, когда врач рассматривает возможность введения фармакологического лечения, например, назначения метформина, в качестве дополнения к нефармакологическому лечению.
Это делается для предотвращения реактивной гипогликемии, преддиабета и диабета типа 2. Лечение также необходимо при некоторых заболеваниях, связанных с пониженной чувствительностью к инсулину, например, при синдроме поликистозных яичников.
Гормон инсулин: действие, норма содержания в крови, инсулинотерапия при сахарном диабете
Инсулин – гормон, вырабатываемый в поджелудочной железе, названной так потому, что она расположена за желудком. Инсулин позволяет нашему организму использовать глюкозу для получения энергии. Глюкоза – это разновидность сахара, моносахарид (простой углевод), который содержится в многих продуктах.
После еды или перекуса в пищеварительном тракте ферменты расщепляют сложные углеводы и превращает их в глюкозу. Затем глюкоза всасывается в кровь через слизистую оболочку тонкой кишки.
Что делает инсулин с глюкозой?
Как только глюкоза попадает в кровоток, начинает работать инсулин. Гормон заставляет клетки нашего тела поглощать сахар и использовать его для производства энергии.
Также инсулин помогает сбалансировать уровень глюкозы в крови. Когда в крови слишком много глюкозы, инсулин сигнализирует организму о том, что нужно сохранить ее избыток в печени. Накопленная в клетках печени глюкоза не высвобождается до тех пор, пока ее уровень в крови не снизится, например, между приемами пищи или когда наше тело испытывает стресс, или нуждается в дополнительной энергии (во время тренировок, напряженной мыслительной работы).
Кроме печени, по «команде» инсулина избыток глюкозы накапливается в жировой (липидной) ткани, также создавая там своеобразные «депо» для быстрой компенсации потраченной энергии.
Второстепенное действие инсулина
Гормон «работает» не только с глюкозой, но и с белками, жирами и микроэлементами:
Немного истории
Выделенный из поджелудочной железы гормон инсулин был впервые успешно применен с лечебными целями канадским врачом, физиологом, Ф.Г. Бантингом. За это в 1923 году, в возрасте 32 лет, он был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине вместе со своим шотландским коллегой, профессором Маклеодом, в лаборатории которого молодой ученый проводил опыты на собаках. Открытие инсулинотерапии полностью перевернуло подходы к лечению диабета. В честь признания заслуг Бантинга, трагически погибшего в авиакатастрофе во время второй мировой войны, в день его рождения, 14 ноября, отмечают Всемирный день борьбы с диабетом.
Фредерик Грант Бантинг – ученый, впервые получивший экстракт инсулина и успешно использовавший его в лечении диабета. Один из самых молодых лауреатов Нобелевской премии за все время ее присуждения.
Инсулин: норма содержания гормона в крови, способы повышения и снижения
Очень важно, чтобы уровень инсулина в крови всегда находился в пределах нормы. Как пониженный, так и повышенный инсулин – свидетельство нарушения метаболизма (прежде всего, углеводного обмена).
Однако определение количества выделенного в кровь гормона само по себе редко бывает достаточно информативным. Дело в том, что уровень инсулина в крови в норме может колебаться в широких пределах – от 3 до 20 мкЕд/мл у детей и до 25 мкЕд/мл у взрослых. У беременных и женщин после 60-ти лет эти границы смещены, количество гормона в норме у них колеблется от 6 до 27/36 мкЕд/мл.
Поэтому определять уровень инсулина в крови нужно вместе с уровнем глюкозы (сахара) – натощак и через определенное время после приема пищи. На основании этих показателей рассчитываются определенные индексы, которые позволяют врачу обнаружить проблему и принять меры для ее коррекции либо устранения.
Повышенный инсулин натощак при нормальном сахаре может быть следствием онкологического заболевания (аденокарциномы инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы).
Излишне большое количество инсулина и нормальное количество сахара через 2 часа после приема пищи выявляют у людей с так называемым предиабетом. Обменные процессы у них идут вяло, и организм пытается ускорить метаболизм глюкозы за счет выработки повышенного количества гормона. Такая интенсивная работа со временем приводит к «износу» поджелудочной железы, в результате чего она уже не может производить не только избыточное, но и достаточное количество гормона.
Как понизить инсулин в крови
Отрегулировать норму инсулина в крови при его повышении на фоне приема пищи позволяют:
Кстати, при диагностике предиабета восстановление нормального ночного сна, как правило, становится важнейшим условием для похудения, возможности переносить физические нагрузки, а, главное – для восстановления гормонального обмена и устранения инсулинрезистентности. Это позволяет затормозить переход предиабета в диабет, а в ряде случаев и полностью остановить этот процесс.
Пониженный инсулин при высоком сахаре определяется тогда, когда поджелудочная железа неспособна выработать нужное количество инсулина самостоятельно, т.е. у больного развивается сахарный диабет. Такая картина может наблюдаться как при диабете 1 типа (СД1), так и при инсулиннезависимой форме заболевания. И хотя диабет второго типа (СД2) называется инсулиннезависимым, при снижении функции поджелудочной железы ниже определенных значений таким больным, как и людям с сахарным диабетом 1 типа, показано лечение инсулином.
Инсулин как средство от диабета
Инъекции инсулина могут помочь в лечении обоих типов диабета. Инъекционный инсулин при сахарном диабете действует как замена или дополнение к инсулину вашего организма. При диабете 1-го типа необходимо вводить инсулин для контроля уровня глюкозы в крови.
Многие люди с диабетом 2-го типа могут контролировать уровень глюкозы в крови с помощью приема пероральных препаратов и/или изменения образа жизни. Однако если эти методы лечения не помогают, то, как уже говорилось выше, им тоже может понадобиться инсулин.
Терапия инсулином при диабете 1-го типа
Поскольку в организме больных с данной формой заболевания практически нет собственного инсулина, его запас необходимо пополнять каждый день для поддержания стабильного уровня сахара (глюкозы) в крови. Поэтому основное лечение больных с СД1 заключается в инсулинотерапии. Все виды инсулина дают одинаковый эффект. Они имитируют естественное повышение и понижение уровня инсулина в организме в течение дня. Состав различных типов инсулина влияет на то, как быстро и как долго они работают.
При базально-болюсном режиме терапии вводятся два вида инсулина:
Т.е., базальный инсулин поддерживает уровень сахара на желаемом уровне вне приёмов пищи и в ночные часы, чтобы обеспечить накопление фонового инсулина, а болюсный – перед приемом пищи, чтобы предотвратить скачки уровня сахара в крови после приема пищи.
Введение и дозировка
Инсулин не принимается перорально. Его необходимо водить с помощью шприца, шприц-ручки для инсулина или инсулиновой помпы. Тип инъекции и вид инсулина подбирается лечащим врачом с учетом ваших потребностей и личных предпочтений.
Разные лица инсулиновой резистентности
П. М. Шварцбурд,
доктор биологических наук, Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН, Пущино
«Химия и жизнь» №7, 2013
Диабет
В последние годы многие развитые страны столкнулись с эпидемическим ростом сахарного диабета 2-го типа (далее просто «диабет»). По данным, приведенным в обзоре профессора Калифорнийского университета Джеролда Олефски (“Cell”, 2013, 152, 673–687, doi: 10.1016/j.cell.2013.01.041), этой формой диабета страдают более 300 миллионов человек во всем мире, из них 55 миллионов в Индии, 25 миллионов — в США и 80 миллионов в Китае, причем количество пациентов удваивается каждые 10–15 лет. Диабет второго типа развивается, когда некоторые ткани пациента малочувствительны к действию инсулина, то есть приобретают инсулинорезистентность. Этот недуг не следует путать с более редким диабетом 1-го типа (юношеским диабетом) — заболеванием, при котором иммунные клетки по неустановленной причине атакуют специализированные бета-клетки поджелудочной железы, вырабатывающие гормон инсулин, и разрушают их.
В результате поджелудочная железа не в состоянии синтезировать достаточное количество инсулина, и больные вынуждены регулярно его вводить. Любой диабет опасен тяжелейшими осложнениями: слепотой, нарушениями свертываемости крови, кровоснабжения конечностей, работы нервной и сердечно-сосудистой систем.
Пытаясь бороться с диабетом 2-го типа, врачи и исследователи обращают особое внимание на его грозный предвестник — инсулинорезистентность. Основная физиологическая функция инсулина заключается в том, чтобы обеспечивать поступление глюкозы из периферической крови в клетки (прежде всего мышечной и жировой ткани) и подавлять избыточную продукцию глюкозы в клетках печени. Эту задачу он выполняет, стимулируя экспрессию особых белков-транспортеров, которые перетаскивают глюкозу из периферической крови через клеточную мембрану внутрь клетки (рис. 1). В результате действия инсулина количество белков-транспортеров на мембране возрастает в 5–10 раз, а их содержание внутри клетки уменьшается на 50–60%.
Чувствительность клеток к инсулину зависит прежде всего от количества инсулиновых рецепторов и их активности. Так, жировые клетки и гепатоциты (клетки печени) содержат по 200–300 тысяч рецепторов, а моноциты и эритроциты — на порядок меньше. Количество рецепторов и их сродство (аффинность) к инсулину непостоянны: у здоровых людей они выше вечером и ночью, а утром ниже; возрастают при физических нагрузках, уменьшаются у пожилых людей. В норме инсулин также вызывает релаксацию гладкомышечной стенки сосудов за счет высвобождения оксида азота, однако и эта способность нарушена у пациентов с инсулинорезистентностью и ожирением.
Если восприимчивость периферических тканей к действию инсулина по какой-то причине снижена, у человека развивается компенсаторная гиперинсулинемия — его поджелудочная железа синтезирует и выделяет в кровь повышенное количество инсулина. Пока бета-клетки могут работать в авральном режиме и поддерживать в плазме крови уровень гормона, достаточный для преодоления инсулинорезистентности, у пациентов сохраняется нормальная концентрация сахара в крови. Однако резервы поджелудочной железы не безграничны, бета-клетки «выдыхаются», и тогда уровень сахара начинает расти.
Ситуация усугубляется тем, что при инсулинорезистентности неправильно работает печень. Обычно этот орган поддерживает необходимую концентрацию сахара, расщепляя гликоген или синтезируя глюкозу из веществ неуглеродной природы. Когда уровень инсулина возрастает, здоровая печень снижает продукцию глюкозы. А при инсулинорезистентности печень как ни в чем не бывало продолжает выбрасывать ее в кровь, что вызывает у голодного пациента гипергликемию.
Иными словами, когда бета-клетки утрачивают способность постоянно наращивать продукцию гормона, инсулинорезистентность перетекает в сахарный диабет 2-го типа, для которого характерны хроническая нехватка инсулина и, как следствие, повышенное содержание глюкозы в крови. Однако уровень сахара в крови — это только индикатор проблемы, суть которой заключается в том, что глюкоза не может попасть в клетки, они голодают и плохо выполняют свои функции.
Вопрос о причинах возникновения инсулинорезистентности остается открытым. Установлено, что она чаще развивается при избыточной массе тела и ожирении, у людей старше 45 лет, при недостаточной физической нагрузке, стрессе и повышенном артериальном давлении. Каким же образом ожирение содействует развитию инсулинорезистентности?
Ожирение и воспаление
Специалисты Национального института диабета США более 30 лет изучали индейцев племени пима, живущих в Аризоне и Мексике. Они установили, что половина всех взрослых индейцев, населяющих резервации на территории Аризоны, болеют диабетом и 95% из них страдают от ожирения, а у мексиканских пима это заболевание наблюдается редко, и ожирение им не свойственно, потому что они едят низкокалорийные продукты с высоким содержанием пищевой клетчатки и физически гораздо активнее, чем их заграничные единоплеменники. Исследователи пришли к выводу, что главный фактор риска в развитии диабета 2-го типа — ожирение. Причем риск возникновения ожирения можно снизить даже при наследственной предрасположенности к нему, если вести правильный образ жизни.
В последние десятилетия наблюдается эпидемический рост числа людей с избыточным весом (см.: Калория и ее история, «Химия и жизнь», 2013, № 2). Так, в США около 65% взрослых людей имеют лишний вес и около 32% страдают от ожирения. Как мы помним, ожирение часто сочетается с инсулинорезистентностью. Если масса человека превышает идеальную на 35–40%, то чувствительность к инсулину снижается более чем на 40%. Развитию инсулинорезистентности способствует и усиленный выход жирных кислот из адипоцитов (клеток жировой ткани) в кровь. Клинические исследования показали, что фармакологические ингибиторы липолиза (препараты, замедляющие расщепление жиров и тем самым снижающие уровень жирных кислот в крови) способны быстро вернуть пациентам с ожирением чувствительность к инсулину. Снижение веса также уменьшает поток жирных кислот и улучшает чувствительность к инсулину.
В организме существуют два основных способа энергетического обеспечения: «дневной» и «ночной». При «дневном» способе энергообеспечения главным источником энергии служит глюкоза и в меньшей степени — жир. При «ночном», напротив, организм черпает энергию в основном из жирных кислот, поступающих в кровь при расщеплении жировых отложений. По мнению ленинградского профессора-медика Владимира Михайловича Дильмана, при ожирении механизм суточного переключения энергетического гомеостаза нарушается, и организм переходит преимущественно на жировой путь обеспечения. Но почему это происходит?
Известно, что во взрослом организме количество жировых клеток постоянно. Накопление жира увеличивает объем адипоцита, что приводит к снижению плотности инсулиновых рецепторов на ее увеличенной поверхности, и чувствительность жировой ткани к действию инсулина падает. Однако если человек по-прежнему переедает, клетки вынужденно продолжают синтезировать жиры из тех излишков глюкозы, которые не могут быть «потрачены» в других органах. Поджелудочная железа отвечает на это дополнительным, компенсаторным увеличением продукции инсулина.
И всё же «накачка» адипоцитов жиром не может быть бесконечной. Когда жировая ткань перегружена, в ней нарастает гипоксия и часть адипоцитов погибает, вызывая воспаление. К очагу воспаления из костного мозга устремляются макрофаги. В норме жировая ткань содержит не более 5% макрофагов, но при ожирении их доля увеличивается до 50%. При этом макрофаги активируются и секретируют воспалительные цитокины — небольшие пептидные молекулы, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа, — в частности, фактор некроза опухоли TNF-α (запомним эту аббревиатуру, она нам еще понадобится) и интерлейкин-6. Эти цитокины, в свою очередь, поддерживают инсулинорезистентность как в адипоцитах, так и в клетках печени и мышц (рис. 2).
Как установили американские исследователи под руководством профессора Стивена Гринспуна, директора клиники при Гарвардской медицинской школе (Бостон, США), нейтрализация провоспалительного TNF-α улучшает чувствительность к инсулину при ожирении (“Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism”, 2011, 96: E146–E150). Это открытие позволило предположить, что при ожирении жировая ткань становится источником хронической активации воспаления, способного поддерживать инсулинорезистентность (рис. 2, 3). Механизмы такой активации местного и системного воспаления интенсивно изучают.
Однако воспаление — это не болезнь, а нормальная реакция организма, в частности, на бактериальную инфекцию. Цель воспаления — уничтожить бактерии с помощью цитотоксической реакции «респираторного», или «кислородного взрыва». Такое название она получила потому, что клетки-фагоциты, захватившие бактерии или продукты их распада, резко (взрывообразно) увеличивают потребление кислорода и глюкозы, которые участвуют в образовании высокоактивных радикалов, обладающих антибактериальной активностью. Реакция достигает максимума уже через 50–120 секунд после начала фагоцитоза. Для осуществления реакции «респираторного взрыва» необходима быстрая доставка большого количества глюкозы к активированным фагоцитам. Можно предположить, что такой направленный поток глюкозы обеспечивается с помощью физиологического механизма инсулинорезистентности, который временно ограничивает приток глюкозы в мышцы и жировые клетки, направляя ее главным образом в нейтрофилы и макрофаги (рис. 3).
Рис. 3. Рак, ожирение и ответ фагоцитов на бактериальную инфекцию сопровождаются воспалением, а воспаление поддерживает инсулинорезистентность
Оказалось, что инсулинорезистентность регулирует потоки глюкозы и в других адаптационных ситуациях, во время беременности например.
Беременность и рост опухолей
Глюкоза — основной источник энергии для матери и плода. По мере роста плоду нужно всё больше глюкозы, причем ее потребление во второй половине беременности опережает ее доступность. Поэтому в норме уровень глюкозы в крови плода примерно на 10–20 мг/100 мл (0,6–1,1 ммоль/л) ниже, чем у матери. (Физиологическая норма для беременной женщины — 3,3–6,6 ммоль/л.) Обращает на себя внимание тот факт, что в период максимального роста плода у всех беременных развивается физиологическая инсулинорезистентность, с помощью которой, вероятно, потоки глюкозы и перенаправляются от органов матери к растущему плоду. Этот эффект регулирует плацента — основной источник секреции TNF-α во время беременности, особенно во второй ее половине. Примерно 94% плацентарного TNF-α высвобождается в кровоток матери, и только 6% — в кровоток плода. Таким образом, высокий уровень TNF-α обеспечивает инсулинорезистенность материнских тканей.
После родов его концентрация резко и быстро снижается, и параллельно восстанавливается чувствительность к инсулину. Однако у беременных с избыточной массой тела содержание TNF-α значительно выше, чем у беременных с нормальным весом. У чрезмерно полных женщин беременность часто протекает с осложнениями, и после родов чувствительность к инсулину не только не восстанавливается, но и возрастает риск развития диабета. Однако при правильном течении беременности адаптивная инсулинорезистентность помогает нормальному росту плода.
Эмбриональные ткани по изоферментному и антигенному составам, а также типу клеточного метаболизма (активации гликолиза) подобны опухолевым. Возникает вопрос: развивается ли инсулинорезистентность при опухолевом росте и если да, то к каким последствиям приводит?
Раковые клетки усваивают глюкозу в 10–30 раз активнее нормальных. Потребляя глюкозу со скоростью большей, чем скорость ее поступления, раковая опухоль действует как мощный насос, выкачивающий глюкозу из организма хозяина. Исследователи из Университета Южной Калифорнии Этан Оргел и Стивен Миттелмен показали, что большинство злокачественных опухолей вызывает инсулинорезистентность в мышцах, печени и жировой ткани больного параллельно с увеличением уровня провоспалительного TNF-α (“Current Diabetes Reports”, 2013, 13, 213–222, doi: 10.1007/s11892-012-0356-6). Это создает более выгодные условия для роста опухоли в ущерб нормальной работе здоровых органов и тканей.
Вопреки распространенному мнению, что больные раком умирают от метастазов в жизненно важные органы, многие из них погибают от комплекса болезней, известных под названием «паранеопластический синдром». Это вторичные неспецифические нарушения функций различных органов и систем, непосредственно не связанных с локализацией первичной опухоли. Паранеопластический синдром встречается у 60% онкологических больных. Он вызван нарастающим синтезом TNF-α, который в высокой концентрации превращается в эндотоксин, вызывающий системное воспаление и длительное ограничение поступления глюкозы в мышцы, печень и жировую ткань. В результате масса мышечной и жировой тканей уменьшается, и пациент заметно теряет в весе — так называемая раковая кахексия (рис. 3). Поэтому при онкологических заболеваниях целесообразно применять препараты, уменьшающие системное воспаление и повышающие чувствительность клеток печени, мышц и жировой ткани к действию инсулина. Они могут не только замедлить рост опухоли, но и предупредить развитие кахексии. Давно было замечено, что антидиабетические препараты (бигуаниды), восстанавливающие инсулинорезистентность, повышают эффективность лечения онкологических больных, но для предупреждения развития кахексии их не использовали, вероятно, из-за недостаточного внимания к эффекту инсулинорезистентности при опухолевом росте.
А еще резистентность к инсулину может привести к развитию синдрома поликистозных яичников (механизм развития не установлен). У женщин при этом заболевании нарушается менструальный цикл и развивается бесплодие. Полугодовое лечение наиболее известным бигуанидом метформином восстанавливает регулярный цикл овуляции.
Инсулинорезистентность — защитная реакция или болезнь?
Чтобы выбрать правильный ответ, необходим детальный анализ ситуации, при которой возникла инсулинорезистентность, хотя зачастую это становится отдельной непростой задачей. При неосложненной беременности или при развитии кратковременной реакции «респираторного взрыва», направленного на ликвидацию бактериальной инфекции, инсулинорезистентность представляет собой адаптивный, физиологически оправданный ответ. После родов или победы над инфекцией она проходит сама и не требует лечения. Однако, по данным профессора-биолога Я. А. Александровского, хроническое повышение уровня сахара в крови само по себе, без инфекции способно вызвать «затяжной респираторный взрыв» у нейтрофилов, которые, скапливаясь вблизи стенок сосудов, способны их повредить. Поэтому при диабете возрастает риск развития сосудистых осложнений. Иными словами, физиологическая воспалительная реакция по мере увеличения ее продолжительности приобретает патологические черты, и тогда ее действие направлено не столько против бактерий, сколько против сосудов.
Инсулинорезистентность рассматривают как предшественницу клинического проявления сахарного диабета 2-го типа, но она также может указывать на скрытое развитие опухолевого процесса. В таких ситуациях необходима более детальная диагностика, причем во время обследования человек должен избегать факторов риска: избыточного и неправильного питания, малой физической активности, эмоционального стресса. После обследования целесообразно корректировать устойчивость к инсулину с помощью бигуанидов, салицилатов и других противовоспалительных препаратов.
Нельзя не отметить удивительные открытия последних лет, сделанные в нескольких зарубежных лабораториях. По данным профессора Гарвардской медицинской школы Ричарда Ходина, прием кишечной щелочной фосфатазы смягчает негативные последствия избыточного употребления жирной пищи (“Proceedings of the National Academy of Sciences”, 2013, 110, 17, 7003–7008, doi:10.1073/ pnas.1220180110). Оказывается, некоторые представители кишечной микрофлоры могут поддерживать или подавлять развитие рака и диабета в организме хозяина. Более того, микрофлора, способствующая развитию диабета, иногда передается от больной диабетом беременной к плоду и таким путем повышает риск развития этой патологии у ребенка. Влияние микрофлоры на развитие диабета сейчас интенсивно исследуют, будущее покажет, насколько справедливы предположения ученых и возможно ли их использовать на практике.
Феномен инсулинорезистентности многолик. Природа экономно использует один и тот же механизм для достижения разных целей: он обеспечивает и антибактериальную защитную реакцию «респираторного взрыва», и нормальное развитие плода. Увы, неправильный образ жизни провоцирует патологическое течение процесса, и тогда инсулинорезистентность способствует возникновению ожирения, рака или диабета.
