Больной с хронической цереброваскулярной патологией на амбулаторном приеме
Рассмотрены три клинических случая возможностей комбинированного лечения пациентов с хроническими цереброваскулярными заболеваниями.
Хронические расстройства мозгового кровообращения – совокупность широко распространенных клинических синдромов, связанных с высокой вероятностью прогрессирующей инвалидизации. Своевременная и эффективная коррекция имеющихся факторов сердечно-сосудистого риска способна снизить риск развития острых цереброваскулярных осложнений, замедлить прогрессирование патологического процесса. Не меньшее значение имеет и устранение наиболее значимых для пациента проявлений заболевания, позволяющее не только улучшить самочувствие, но и повысить качество жизни больного, придать ему уверенность в правильности действий врача. В приведенных ниже примерах рассматриваются типичные наблюдения больных с хронической цереброваскулярной патологией.
Наблюдение 1. Больная А.С., 68 лет.
.jpg) |
На протяжении последних 5 лет — жалобы на ощущение головокружения («покачивает в стороны», «бросает»), неустойчивости при ходьбе, снижение памяти на текущие события (часто забывает выполнить намеченные на день планы, неоднократно оставляла в магазине покупки, кошелек. На протяжении более 15 лет – повышение АД до 190/110 мм рт. ст., (на фоне проводимой антигипертензивной терапии – 140-145/80=85 мм рт. ст.), около 5 лет – сахарный диабет (придерживается диеты, получает терапию), примерно с того же времени – редкие приступы стенокардии напряжения, периодически принимает пролонгированные нитраты. На этом фоне отмечает повышенную раздражительность, тревожность, беспокойство. Перенесла аппендэктомию и холецистэктомию. Имеются избыточная масса тела, пастозность голеней. Получает лекарственную терапию: периндоприл (8 мг в сутки), индапамид, аторвастатин, амлодипин, ацетилсалициловую кислоту, манинил.
При неврологическом осмотре очагового неврологического дефицита нет, имеется двусторонний затухающий горизонтальный нистагм при взгляде в обе стороны, выраженные рефлексы орального автоматизма, симметрично повышенные коленные рефлексы и рефлексы с бицепсов, снижение ахилловых и карпо-радиальных рефлексов. Гипестезия с уровня нижних третей голеней и предплечий. Отмечаются снижение памяти, внимания, зрительно-пространственного гнозиса, значения по MMSE — 22 балла.
Диагноз: артериальная гипертензия 3 степени, высокий риск. Сахарный диабет 2 типа. Хроническая ишемия головного мозга, умеренные когнитивные нарушения. Дистальная диабетическая моторно-сенсорная полинейропатия.
Учитывая наличие хронического ишемического поражения головного мозга с рассеянной неврологической симптоматикой и когнитивными нарушениями, к проводимой терапии были добавлены Цересил Канон (цитиколин) по 1000 мг 2 раза в сутки и МексиВ 6 по 1 таблетке 3 раза в сутки.
Цитиколин представляет собой естественный клеточный метаболит, является промежуточной субстанцией для синтеза фосфатидилхолина, который включается в формирование клеточных мембран [1]. Цитиколин также является источником холина, который участвует в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, играющего исключительно важную роль в поддержании когнитивных функций, в частности, памяти. Кроме того, препарат стимулирует активность тирозингидроксилазы и образование дофамина. Как было неоднократно продемонстрировано в экспериментальных условиях в клинических исследованиях, цитиколин оказывает антиоксидантный и мембраностабилизирующий эффекты, поддерживает процесс образования в нейронах энергии, восстанавливая сниженный в условиях ишемии уровень АТФ, улучшает функционирование Na+–K+-АТФазы [2]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что препарат обладает мощными нейропротективными свойствами.
На сегодняшний день проведено большое количество клинических исследований, посвященных изучению эффективности применения цитиколина при различных заболеваниях нервной системы, включая острую и хроническую ишемию головного мозга, его травматическое поражение нейродегенеративные заболевания (болезни Альцгеймера и Паркинсона), когнитивные нарушения различного генеза, в том числе, амнестического типа, в которых, в общей сложности, приняли участий более 11 тысяч пациентов [3]. Результаты большинства исследований продемонстрировали его высокую эффективность при лечении пациентов с острым ишемическим инсультом [4]. Несмотря на то, что не все исследования подтвердили высокую эффективность препарата при остром инсульте, цитиколин широко и с большим успехом применяется в ургентной неврологии.
Вместе с тем, значительный интерес представляют результаты применения цитиколина при хронических формах цереброваскулярной патологии, сопровождающихся когнитивными нарушения различной степени и выраженности. Эти исследования подтвердили эффективность препарата у больных с когнитивными нарушениями различного генеза (сосудистые, болезнь Альцгеймера) и различной степени выраженности (вплоть до деменции) [5]. Цитиколин оказывал достоверное положительное влияние на интеллектуально-мнестические расстройства, в том числе, связанные с возрастными изменениями мозга [6]. Как показали результаты исследования, на фоне лечения улучшались память, ориентация и способность к усвоению новой информации, повышались общительность и уровень самооценки, что свидетельствовало о его благоприятном влиянии на интегральный показатель качества жизни. Наибольший эффект цитиколина достигался при назначении дозы 300–600 мг/сутки с продолжительностью курса лечения от 20 дней до 2 месяцев. Прием препарата (1–2 г/сутки) оказывал выраженный положительный эффект на различные показатели памяти, внимания и умственной работоспособности у пожилых людей вне зависимости от нозологической принадлежности когнитивных нарушений.
Как свидетельствуют результаты проведенных исследований, переносимость цитиколина оказалась очень хорошей, побочные эффекты отмечались редко, они не носили тяжелого характера. Как правило, они проявлялись пищевой непереносимостью, чувством дискомфорта со стороны пищеварительного тракта и беспокойством. Ни у одного из больных не возникло необходимости прерывания или полного прекращения проводимого лечения из-за побочных эффектов, обусловленных применением цитиколина. Важной особенностью его применения является возможность одновременного назначения и других препаратов, способствующих поддержанию когнитивных функций. Учитывая наличие у рассматриваемой нами пациентки целого ряда факторов риска развития сосудистой деменции (пожилой возраст, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии, избыточной массы тела), высока вероятность нарастания когнитивной дисфункции в последующем. В этой ситуации назначение препарата Цересил Канон позволит замедлить прогрессирование процесса, а при необходимости можно будет одновременно применять и другие противодементные препараты. Цересил Канон выпускается в виде сиропа для перорального применения (назначен по 1000 мг – 10 мл 2 раза в сутки), что создает определенные преимущества для его систематического приема.
Препараты янтарной кислоты, в частности, этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС), широко применяются в составе комплексного лечения пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Этот препарат оказывает мощное антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие, он способен предотвращать тяжелые последствия ишемии и гипоксии [7]. Установлена достоверная эффективность препарата при остром мозговом инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, в частности, болезни Паркинсона [8, 9]. Наличие антиоксидантного эффекта представляется весьма ценным у больного с сахарным диабетом, артериальной гипертензией и избыточной массой тела, т.к. эндотелиальная дисфункция у пациентов с метаболическим синдромом, приводящая к ишемическому поражению головного мозга, реализуется через механизм оксидантного стресса.
Большой интерес представляет препарат МексиВ 6, в состав которого входят, помимо этилмелилгидроксипиридина сукцината, магний и витамин В6 (пиридоксин). В экспериментальных условиях было показано, что указанное сочетание препаратов потенцирует эффекты отдельных компонентов, причем положительный эффект реализуется не только за счет угнетения избыточного образования свободных радикалов, но и через другие механизмы [10]. Комбинация ЭМГПС, пиридоксина и магния обеспечивает также клинически значимый противотревожный и седативный эффекты [11]. Особенно выраженными они могут оказаться не у пациентов с психическими заболеваниями, а у больных с реактивной тревогой на фоне соматических и неврологических заболеваний. В частности, у рассматриваемой нами больной имеют место признаки реактивной тревожности, обусловленные как имеющейся артериальной гипертензией, так и когнитивными нарушениями (снижение памяти и внимания, которые отмечает сама больная). В данной ситуации устранение тревожности будет способствовать не только нормализации эмоционального фона, но и позволит устранить избыточную активацию сематической нервной системы, что, в свою очередь, может привести к снижению артериального давления и уровня гликемии (и гипертензия, и гипергликемия могут рассматриваться в рамках стрессовой реакции, при этом устранение стрессового фактора способно вести к устранению или уменьшению выраженности указанных реакций).
Наблюдение 2. Больной П.П., 59 лет.
.jpg) |
Более 5 лет отмечает частые головные боли, которые провоцируются переменой погоды, изменением барометрического давления, повышением артериального давления, сопровождаются эпизодами системного и несистемного головокружения, неустойчивости. Часто, до 2-3 раз в год, обострения цервикалгии и дорсалгии длительностью до 4-6 недель, корешкового синдрома при этом не было. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия более 10 лет (максимальное – 190/110 мм рт. ст.), распространенный остеоартрит с преимущественным поражением мелких суставов позвоночника и кистей. Страдает язвенной болезнью желудка (последние 3 года – без обострений). Более 10 лет – сахарный диабет 2 типа. Регулярно принимает валсартан и индапамид, манинил, сиофор, клопидогрел.
При осмотре – нормального телосложения, С-образный сколиоз в поясничном отделе влево, напряжение, легкая болезненность при пальпации мускулатуры спины, ограничены наклоны вперед и в стороны из-за боли. Корешкового синдрома нет. Спонтанный горизонтальный нистагм вправо, умеренно выраженные интенционный тремор и дисметрия при выполнении координаторных проб слева, симптом Бабинского справа. Умеренное снижение памяти, способности концентрации внимания, значения по опроснику MMSE — 25 баллов. По результатам МРТ головного мозга – три постишемических очага в правом полушарии мозжечка, мелкие постишемические очаги в глубинных отделах белого вещества больших полушарий. При УЗДГ магистральных и внутричерепных артерий – выраженная гипоплазия правой позвоночной артерии, разомкнутый виллизиев круг, нарушение заполнения задней нижней мозжечковой артерии справа.
Диагноз: артериальная гипертензия 3 степени, очень высокий риск. Сахарный диабет 2 типа. Вертебрально-базилярная недостаточность. Последствия перенесенных лакунарных инфарктов головного мозга. Распространенный остеоартрит. Спондилогенная дорсалгия, цервикалгия.
В дополнение к проводимой терапии больному назначены Винпотропил по 1 таблетке 2 раза в сутки на 3 месяца и Нейродолон по 1 таблетке 3 раза в сутки на 7-10 дней, также были рекомендованы занятия лечебной гимнастикой для улучшения функций вестибулярного аппарата.
Винпотропил — комбинированный препарат, со значительным эффектом применяющийся для лечения пациентов с расстройствами мозгового кровообращения. Основными эффектами входящего в его состав винпоцетина является вазодилатация, обусловленная ингибированием фосфодиэстеразы 1-го типа, а также нормализация метаболизма нервной ткани [12]. Увеличение объемного мозгового кровотока после введения терапевтических доз винпоцетина подтверждено в настоящее время методами ультразвуковой допплерографии и эмиссионной позитронной томографии, оно безопасно и не сопряжено с развитием эффекта обкрадывания [13]. Кроме того, установлены его положительное влияние на концентрацию ростовых факторов в нервной ткани, угнетение воспалительной реакции, замедление процессов нейродегенерации, предупреждение процессов ремоделирования сосудистого русла, а также способность вызывать ряд эффектов, улучшающих переносимость ишемии нейронами [14]. В клинических условиях винпоцетин также продемонстрировал способность улучшать состояния церебральной гемодинамики, улучшать реологические свойства крови, оказывать вертиголитический эффект.
Другой компонент препарата Винпотропил – пирацетам, на протяжении нескольких десятилетий широко применяется для лечения пациентов с различными заболеваниями центральной нервной системы. Основными эффектами пирацатама являются нормализация баланса тормозных и активирующих нейромедиаторов в веществе головного мозга и восстановление энергетического метаболизма нейронов. Пирацетам способен уменьшать выраженность митохондриальной дисфункции и связанных с ней избыточного образования свободных радикалов и нарушения функции нейронов [15]. Именно митохондриальная дисфункция, нарастающая с возрастом, и по мере накопления нервной ткани бета-амилоида лежит в основе нарушения пластичности нервной системы, приводя к развитию когнитивного дефицита, в частности, при болезни Альцгеймера и смешанной деменции [16].
В многочисленных клинических исследованиях получены сведения о значительной эффективности пирацетама у пациентов с когнитивными нарушениями различного генеза. Следует отметить, что различная модель исследований (разный возраст включенных в них пациентов, различные сроки лечения и суточные дозы препарата, неоднородная исходная тяжесть состояния и проч.) не позволяет провести корректный метаанализ имеющихся данных. Однако в целом, итоги клинических исследований продемонстрировали положительный эффект препарата на состояние когнитивных функций у пациентов с когнитивными нарушениями, не достигающими степени деменции [17]. Имеющиеся данные не дают веских оснований рассматривать пирацетам в качестве средства для монотерапии пациентов с когнитивными нарушениями, однако они позволяют рекомендовать его применение в составе в комплексной терапии таких пациентов. Убедительно показано, что применение пирацетама способствует более быстрому и полному восстановлению речевых функций у пациентов, перенесших инсульт [18].
Не меньший интерес представляет способность пирацетама уменьшать выраженность головокружения или купировать его полностью у значительной части больных. Было показано, что его применение с другими вертиголитиками в значительной степени увеличивает эффективность последних. Так, было продемонстрировано, что одновременное назначение бетагистина и пирацетама обеспечивает более быстрое и полное купирование головокружения, по сравнению с монотерапией бетагистином [19]. Такое свойство пирацетама представляется важным, так как позволяет добиться успеха в купировании головокружения с использованием низких доз бетагистина и невысоким риском развития побочных эффектов.
Эффективность препарата Винпотропил была продемонстрирована в ходе клинического исследования, в которое были включены больные с дисциркуляторной энцефалопатией [20]. После проведенного курса лечения в соответствии с результатами нейропсихологического тестирования было отмечено достоверное увеличение объема оперативной, слухоречевой памяти, беглости речи, скорости реакции и способности к концентрации внимания. Характерным оказалось улучшение выполнения тестов на литеральные и семантические ассоциации, повторение цифр в прямом и обратном порядке, снижение количества ошибок при выполнении пробы Шульте. Нежелательные эффекты применения Винпотропила в виде головной боли, несистемного головокружения, тошноты, эмоционального возбуждения или сонливости были выражены незначительно и не требовали прекращения лечения или изменения режима приема препарата. Изменений показателей витальных функций на фоне проводимой терапии отмечено не было.
Показана эффективность применения препарата Винпотропил у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Так, при обследовании группы больных с сахарным диабетом 2 типа с когнитивными нарушениями, на фоне применения Винпотропила (по 2 капсулы 3 раза в сутки на протяжении 8 недель) наблюдался отчетливый положительный клинический эффект в виде улучшения когнитивных функций, нормализации выполнения нейропсихологических тестов [21]. Учитывая, что у пациентов имели место поражения не только центральной, но и периферической нервной системы (диабетическая полинейропатия), включенным в исследования пациентам проводилось электронейромиографическое исследование. Результаты его позволили констатировать положительную динамику после проведенного лечения в виде увеличения скорости проведения импульса и увеличения амплитуды М-ответа. По мнению авторов исследования, систематический курсовой прием препарата Винпотропил может использоваться не только как средство лечения уже сформировавшихся осложнений сахарного диабета, но и как способ их предупреждения при своевременном начале лечения.
Таким образом, назначение препаратом Винпотропил у данного пациента имело своей целью обеспечить вертиголитический эффект, положительное воздействие на состояние церебральной гемодинамики, когнитивных функций, а также замедление развития диабетической полинейропатии. Целесообразно в последующем также проводить курсовое лечение с использованием антиоксидантов (МексиВ 6), витаминов группы В и тиоктовой кислоты (Тиолепта).
Наблюдение 3. Больная А.А., 67 лет
.jpg) |
Жалобы на снижение памяти на текущие события («рассеянность»), плохой ночной сон (трудности засыпания, частые пробуждения ночью), ощущение шума в ушах, снижение слуха. Больной она считает себя около 3-3,5 лет, когда отметила вышеперечисленные жалобы, начало заболевания связывает с появлением приступов стенокардии напряжения, эмоциональными нагрузками (смерть супруга, вынужденное прекращение трудовой деятельности).
Наблюдается кардиологом, начала получать аспирин, ингибиторы АПФ, статины, пролонгированные нитраты с хорошим эффектом (приступы стенокардии стали возникать значительно реже, удовлетворительно переносит физическую нагрузку). По поводу диссомнических и дисмнестических нарушений принимала седативные экстракты трав с незначительным эффектом, начинала принимать бензодиазепиновые гипнотики, от применения которых отказалась вследствие плохой переносимости (утром отмечала ощущение головокружения, нарушения координации, ощущение шума, «пустоты» в голове). Ноотропных и нейрометаболических препаратов ранее не принимала.
Наблюдается у хирурга по поводу облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей (в оперативном лечении не нуждается), хронической обструктивной болезни легких. Нормотоник, ранее перенесла холецистэктомию, 15 лет назад – экстирпацию матки.
При неврологическом обследовании выявлены умеренное снижение памяти, признаки умеренных когнитивных нарушений (значения при обследовании по опроснику MMSE — 23 балла). Признаков повышенной тревожности нет, имеет место снижение фона настроения. Выявляются грубые рефлексы орального автоматизма, несколько повышенный по пластическому типу мышечный тонус, симметрично оживлены сухожильные и периостальные рефлексы.
Учитывая имеющиеся у больной умеренно выраженные дисмнестические нарушения, отсутствие предшествующей терапии ноотропными препаратами и другими лекарственными средствами, обладающими способностью замедлять когнитивное снижение, было принято решение о назначении препарата Холитилин (холина альфосцерат). С целью коррекции нарушений структуры сна был назначен Соннован (мелатонин).
Поступая в организм, холина альфосцерат в ткани мозга расщепляется на холин и глицерофосфат. Холин является предшественником ацетилхолина и принимает участие в синтезе, а глицерофосфат включается в продукцию фосфатидилхолина, неотъемлемого компонента мембраны нейрона. Кроме того, препарат стимулирует дозозависимое выделение ацетилхолина из пресинаптических терминалей, демонстрируя фармакологические свойства центрального холиномиметика. Вследствие этого считается, что глиатилин непосредственно связан с восполнением дефицита ацетилхолина в центральной нервной системе и восстановлением пластичности клеточных мембран. Как свидетельствуют результаты экспериментальных исследований, холина альфосцерат обладает еще рядом важных свойств, препятствующих нейродегенеративному поражению головного мозга. На модели спонтанно гипертензивных крыс было установлено, что препарат замедляет процессы астроглиоза, препятствует разрушению фосфорилированных нейрофиламентов, тем самым предупреждая гибель нейронов [22]. Некоторые нейропротективные эффекты холина альфосцерат могут быть обусловлены синтезом под его воздействием некоторых гормонов, в частности, гормона роста [23].
Результаты законченных на сегодняшний день рандомизированных двойных слепых клинических исследований продемонстрировали значительную эффективность холина альфосцерата, применяемого по 1000 – 1200 мг в сутки на протяжении 4х-6ти и более месяцев у пациентов с болезнью Альцгеймера, сосудистой деменцией, возрастным когнитивным снижением, сочетанными состояниями [24]. Положительный эффект, наблюдавшийся при длительном применении препарата, в виде улучшения выполнения тестов для оценки состояния когнитивных функций и, что немаловажно, эффект продолжался на протяжении достаточно длительного периода времени после окончания курса лечения. Наряду с достаточной клинической эффективностью, препарат характеризуется хорошей переносимостью, возможностью одновременного применения с другими лекарственными препаратами.
Было проведено сравнительное открытое проспективное исследование эффективности холина альфосцерата у 47 больных с легкими когнитивными нарушениями сосудистого генеза (на протяжении 15 дней препарат вводился внутримышечно по 1 г, затем больные принимали его по 800 мг перорально 8 недель [25]. На фоне приема препарата отмечен достоверный прирост по визуально-аналоговой шкале (на 20,8%; p
1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова», Москва, Россия
2 Научно-медицинский центр профессора Умаровой Х.Я., Грозный, Россия
Источник: журнал «Поликлиника» № 3, 2018; стр.59-64.
Потеря аппетита, бессонница.
Я длительно принимаю ноотропы, 8 месяцев глиатилин, вначале уколы 10 шт., затем капсулы по 1-2 в день и циннорезин 8 месяцев по2-3 таблетки каждый день. Кое-как удавалось спать и аппетит был. С января стало хуже со сном и я зделала 7 уколов церобролизина и глиатилин а 6 уколов внутривенно. Засыпала с трудом, но удавалось спать по 7-8 часов. Затем перешла на капсулы глиатилин а по 1-2 в день. И все это время продолжала пить циннаризин. Последнюю неделю опять почти не сплю, аппетит пропал и голова тяжелая и кружиться. У меня атрофич., изменения полушарий мозга, гипоплазия правой позвоночник артерии. Врач рекомендовала по 9 месяцев принимать ноотропы. Может к ним тож есть привыкание, я хочу зделать перерыв, и при этом очень плохо себя чувствую. Давление начало повышаться, головокружение, бессонница. Прошу проконсультируйте меня на основании моих обследований, я их приложу и возможно, подскажите как мне облегчить мое состояние. Почему при употреблении ноотропов состояние улучшается, а без них плохое. У меня гипотириоз, отсюда высокий холестерин, от 7,5 до 8,5.Статины не принимаю, и так желудок плохо работает, да еще и бессонница. Подскажите, как мне можно хоть как-то улучшить состояние. И есть ли вред от длит.применения глиатилин а и циннаризин а и как их отменить, хотя бы на время.
На сервисе СпросиВрача доступна консультация невролога онлайн по любой волнующей Вас проблеме. Врачи-эксперты оказывают консультации круглосуточно и бесплатно. Задайте свой вопрос и получите ответ сразу же!
Современные представления о ноотропных препаратах
Препараты, влияющие на процессы нейропластичности центральной нервной системы, занимают одно из ведущих мест в терапии сосудистых заболеваний головного мозга. В настоящее время некоторые исследователи (Е. И. Гусев, 1992, 2000, 2005; В. И. Скворцова, 2000
Препараты, влияющие на процессы нейропластичности центральной нервной системы, занимают одно из ведущих мест в терапии сосудистых заболеваний головного мозга. В настоящее время некоторые исследователи (Е. И. Гусев, 1992, 2000, 2005; В. И. Скворцова, 2000, 2003, 2004; Н. В. Верещагин, 2001; З. А. Суслина, 2003; и др.) считают, что реорганизация нейрональных процессов представляет собой совокупность ряда механизмов, включающих функционирование ранее неактивных путей, спрутинг волокон сохранившихся клеток с формированием новых синапсов, активацию нейрональных цепей. Известно, что одной из универсальных составляющих патогенеза повреждения нервной ткани является трофическая дисрегуляция, приводящая к биохимической и функциональной дедифференциации нейронов с инициированием каскада патобиохимических реакций (В. И. Скворцова, 2001; T. L. Deckwirth et al., 1993; R. S. Freeman, 1994).
Традиционно в ангионеврологии применяется ряд препаратов, влияющих на пластические, нейромедиаторные, нейропротективные и интегративные процессы в мозге. Среди них особое место занимают препараты ноотропного ряда.
Ноотропные препараты — лекарственные средства, обладающие активизирующим действием на церебральный метаболизм и высшие психические функции. Для них характерно метаболическое и нейротрофическое действие, которое обусловливает процессы улучшения окислительно-восстановительных реакций, уменьшения агрессивного действия продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), позитивное влияние на нейротрансмиссию. Кроме этого, данные препараты обладают вазоактивным и мягким антиагрегантным действием — уменьшают агрегацию тромбоцитов, снижают адгезию эритроцитов к поверхности эндотелия, уменьшают вязкость крови.
Группа лекарственных средств, которую составляют ноотропные препараты, весьма динамично развивается и в России, и за рубежом. Разработкой новых препаратов занимаются около 60 ведущих фармацевтических компаний в различных странах. По оценке ежегодника Pharmaprojects, в 1995 г. на различных стадиях исследований, клинического изучения и внедрения на рынок находились 132 ноотропных препарата, из них 79 — на этапе доклинического исследования, 34 — на различных стадиях клинического изучения и 19 — на стадии регистрации и внедрения на рынок.
Термин «ноотропы» (от греч. «ноос» — мышление и «тропос» — стремление) был впервые применен в 1972 г. Cornelia Guirgea для описания эффекта пирацетама бельгийской фирмы UCB.
В дальнейшем этот термин также стал использоваться для обозначения иных по химической структуре лекарственных средств, способных улучшать когнитивные функции. Классификация этих препаратов затруднительна из-за отсутствия четких критериев разделения лекарственных средств на обладающие и/или не обладающие ноотропным эффектом. В настоящее время выделяют несколько классов ноотропных средств.
В результате многочисленных клинических и экспериментальных исследований были определены основные механизмы действия ноотропных препаратов.
Благодаря этим свойствам группу ноотропных препаратов часто называют нейрометаболическими церебропротекторами, что указывает на общее для препаратов данной группы свойство — стимулировать обменные процессы в нервной ткани, оптимизируя уровень обмена веществ. По степени выраженности влияния на ЦНС ноотропы можно расположить в следующей последовательности: фенибут–аминалон–пантогам–пикамилон–пирацетам–пиритинол–меклофеноксат.
У фенибута наиболее выражено депримирующее действие, меклофеноксат имеет наиболее отчетливые свойства психостимулятора. «Пионером» ноотропной терапии является пирацетам.
Пирацетам имеет по химической структуре сходство с ГАМК и рассматривается как производное этой аминокислоты, однако в организме он в ГАМК не превращается и содержание ГАМК в мозге после его применения не повышается. Но в относительно больших дозах и при повторном введении препарат способен усиливать ГАМКергические тормозные процессы.
Выделяют два основных направления воздействия пирацетама: нейропротекторное и сосудистое. Пирацетам способствует окислительному расщеплению глюкозы по пентозофосфатному шунту, увеличивая обмен аденозинтрифосфата (АТФ), а также уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Функционирование данного шунта связано с образованием веществ, нейтрализующих свободные радикалы и препятствующих ПОЛ мембран. Препарат стимулирует активность аденилаткиназы, обеспечивая протекание анаэробного метаболизма без образования лактата. После введения препарата у больных острым ишемическим инсультом в зоне поражения и окружающей ее функционально неактивной зоне увеличиваются метаболизм глюкозы, локальный мозговой кровоток, коэффициент экстракции и локальный метаболизм кислорода. Пирацетам взаимодействует с системой нейротрансмиттеров, оказывая модулирующее действие на холинергическую и аминацидергическую (аспартат, глутамат) нейротрансмиссию, что особенно важно, поскольку нарушения синаптической передачи с участием ацетилхолина и глутамата обусловливают «возрастные» изменения памяти и других когнитивных функций. Препарат также стимулирует межполушарный обмен информацией, что лежит в основе восстановления утраченных после инсульта речевых функций. Описано влияние пирацетама на вестибулярную систему за счет воздействия на механизмы передачи сигналов от источников зрительной и проприоцептивной чувствительности или воздействия на вестибулярное ядро в стволе головного мозга. Сосудистое действие препарата обусловлено снижением агрегации тромбоцитов, увеличением деформируемости эритроцитов, снижением адгезии эритроцитов к поверхности эндотелия, уменьшением вязкости плазмы и цельной крови. Уменьшение спазма сосудов без вазодилататорного эффекта и гипотензии позволяет оказывать положительное влияние на мозговое кровообращение, не сопровождающееся изменением общей гемодинамики. Особенностью пирацетама является то, что его фармакологическое действие проявляется только в условиях длительного повторного введения препарата в достаточно высоких дозах.
Фенотропил (химическое название: N-карбомоил-метил-4-фенил-2-пирролидон) — производное пирролидона, обладает выраженным антиамнестическим действием, оказывает активизирующее влияние на интегративную деятельность головного мозга, способствует консолидации памяти, повышает устойчивость тканей мозга к гипоксии и токсическим воздействиям. Для него характерны противосудорожные и анксиолитические эффекты.
Фенотропил применяют с осторожностью у больных с тяжелыми органическими поражениями печени и почек, тяжелыми формами артериальной гипертонии у больных атеросклерозом, а также у перенесших ранее панические атаки, тревожные или острые психотические состояния, особенно с психомоторным возбуждением, вследствие возможности обострения тревоги, паники, галлюцинаций и бреда.
При чрезмерном психоэмоциональном истощении на фоне хронического стресса и утомления, хронической бессонницы однократный прием фенотропила в первые сутки может вызвать резкую потребность во сне. Таким больным в амбулаторных условиях следует рекомендовать начинать курсовой прием препарата в нерабочие дни.
К группе препаратов нейроаминокислот относится целый ряд известных лекарственных средств.
Аминалон по химическому строению представляет собой ГАМК, которая является важнейшим медиатором торможения в ЦНС, а также участвует в энергетическом обеспечении мозга. По клинической эффективности препарат уступает пирацетаму, но в отличие от него не дает отчетливых стимулирующих эффектов. Под влиянием ГАМК повышается эффективность тормозных ГАМКергических процессов.
Пикамилон (никотиноил-γ-аминомасляная кислота) сочетает свойства ГАМК и никотиновой кислоты, обладающей вазоактивными свойствами, и влияет на процессы тканевого дыхания. Препарат способен оказывать как нейрометаболическое, так и сосудистое действие: снижает сопротивление сосудов, увеличивает линейную и объемную скорость мозгового кровотока, улучшает микроциркуляцию. Пикамилон обладает умеренной анксиолитической активностью, способствует восстановлению психической и физической работоспособности при переутомлении.
Фенибут является производным ГАМК и фенилэтиламина и обладает ноотропной и транквилизирующей активностью. Препарат уменьшает проявления астении и вазовегетативные симптомы (головную боль, чувство тяжести в голове), раздражительность, эмоциональную лабильность, повышает умственную работоспособность.
Пантогам (гопантеновая кислота) — это наиболее мягко действующий метаболический церебропротектор с минимально выраженным стимулирующим влиянием на ЦНС. Метаболическая активность препарата предположительно обусловлена заменой фрагмента р-аланина в молекуле пантотеновой кислоты на ГАМК. Препарат улучшает энергетический обмен в мозге, влияет на окислительные процессы цикла трикарбоновых кислот, который играет значительную роль в обеспечении различных видов обмена в клетке, в том числе и энергетического.
Глицин является нейромедиатором тормозного типа действия и регулятором метаболических процессов мозга, оказывает седативное и антидепрессивное действие. Глициновый сайт является важным для процессов памяти структурным участком NMDA-рецептора, его активация лежит в основе длительной потенциации нейронов гиппокампа, а следовательно, и усиления синаптической передачи. Глицин как агонист глицинового сайта оказывает улучшающее влияние на память и в эксперименте, и у человека (В. И. Скворцова, 2000). Препарат также эффективен в качестве вспомогательного средства при эпилептических припадках.
Глутаминовая кислота относится к нейромедиаторным аминокислотам, стимулирующим передачу возбуждения в синапсах ЦНС. Препарат нормализует обменные процессы, стимулирует окислительные процессы, способствует нейтрализации и выведению из организма аммиака, повышает устойчивость к гипоксии.
Пиритинол состоит из двух молекул пиридоксина, соединенных дисульфидным «мостиком». Основной коферментной формой пиридоксина является пиридоксальфосфат, который наряду с другими разнообразными функциями участвует в метаболизме ГАМК. Единственный фермент синтеза ГАМК — глутаматдекарбоксилаза — является пиридоксальзависимым ферментом, что может обусловливать способность препарата стимулировать образование ГАМК. Действие пиритинола обеспечивает более экономичную утилизацию энергетических субстратов и последующее расходование энергии для синтеза макромолекулярных соединений (АТФ, рибонуклеиновой кислоты). Препарат усиливает транспорт глюкозы через гематоэнцефалический барьер, повышает ее утилизацию в условиях, когда потребление кислорода тканями снижено, ускоряет окисление глюкозы, уменьшает избыток образования молочной и уксусной кислот в тканях мозга, повышает устойчивость ткани мозга к гипоксии, обладает способностью стабилизировать клеточные мембраны и улучшать их функциональное состояние.
Энцефабол — производное пиритинола, повышает плотность и чувствительность рецепторов, нормализует нейропластичность. Препарат обладает нейропротекторным эффектом, стимулирует процессы обучения, улучшает память, способность к запоминанию и концентрации внимания. Энцефабол стабилизирует клеточные мембраны нейронов за счет ингибирования лизосомальных ферментов и предотвращения образования свободных радикалов, улучшает реологические свойства крови, повышает конформационную способность эритроцитов, увеличивая содержание АТФ в их мембране. Для взрослых средняя суточная доза составляет 600 мг в течение 6–8 нед. Препарат эффективен для лечения когнитивных нарушений у пациенток в климактерическом периоде.
Холина альфосцерат (глиатилин) обладает холиномиметическим действием, стимулирует преимущественно центральные холинорецепторы. В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран, улучшает функции рецепторов и мембран в холинергических нейронах. Препарат активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС, возбуждает ретикулярную формацию. Повышает настроение, стимулирует умственную деятельность, улучшает концентрацию внимания, способность к запоминанию и воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет апатию.
Экстракт гинкго билоба (билобил, мемоплант, танакан) — это стандартизированный растительный препарат, оказывающий влияние на процессы обмена веществ в клетках, реологические свойства крови, микроциркуляцию. Препарат улучшает мозговое кровообращение, снабжение мозга кислородом и глюкозой, нормализует метаболические процессы, оказывает антигипоксическое действие, препятствует образованию свободных радикалов и нормализует ПОЛ мембран клеток. Гинкго билоба воздействует на высвобождение, обратный захват, катаболизм нейромедиаторов (норадреналина, дофамина, ацетилхолина) и на их способность к связыванию с мембранными рецепторами. Препарат нормализует сосудистую систему, стимулирует выработку эндотелийзависимого релаксирующего фактора, расширяет мелкие артерии, повышает тонус вен, уменьшает проницаемость сосудистой стенки, оказывает противоотечное действие, стабилизирует мембраны тромбоцитов и эритроцитов, обладает антиагрегантными свойствами.
Актовегин — современный препарат, представляющий собой депротеинизированный экстракт крови молодых телят. Его основное действие направлено на улучшение утилизации кислорода и глюкозы. Под его влиянием значительно улучшается диффузия кислорода в нейрональных структурах, что позволяет уменьшить выраженность вторичных трофических расстройств. Отмечается также стабилизация церебральной и периферической микроциркуляции на фоне улучшения аэробного энергообмена сосудистых стенок и высвобождения простациклина и оксида азота. Происходящие при этом вазодилатация и снижение периферического сопротивления являются вторичными по отношению к активации кислородного метаболизма сосудистых стенок (А. И. Федин, С. А. Румянцева, 2002). Имеются данные о положительном влиянии актовегина на больных с различными формами деменции, в том числе сосудистого генеза. Темп и качество умственной деятельности у пациентов могут улучшаться в процессе лечения по мере увеличения длительности применения препарата (W. Jansen, 2002).
Значительный интерес представляют комбинированные препараты, оказывающие воздействие на различные звенья патогенетического процесса. Примером удачной комбинации является инстенон.
Инстенон — комбинированный препарат нейропротекторного действия, включающий вазоактивнный агент из группы пуриновых производных, вещество, влияющее на состояние восходящей ретикулярной формации и корково-подкорковые взаимоотношения, и, наконец, активатор процессов тканевого дыхания в условиях гипоксии (С. А. Румянцева, 2002; В. В. Ковальчук, 2002).
Три компонента инстенона (этофиллин, гексобендин, этамиван) совместно воздействуют на различные звенья патогенеза ишемического поражения мозга.
Этофиллин — вазоактивный компонент пуринового ряда, активирует метаболизм миокарда с увеличением ударного объема. Переход гипокинетического типа кровообращения в нормокинетический сопровождается усилением мозгового кровотока. Немаловажными компонентами действия этофиллина являются повышение почечного кровотока и, как следствие, дегидратационный и диуретический эффекты.
Этамиван оказывает ноотропный эффект, напрямую воздействуя на процессы памяти, внимание, умственную и физическую работоспособность в результате повышения активности ретикулярной формации головного мозга.
Гексобендин избирательно стимулирует обмен веществ благодаря повышению утилизации кислорода и глюкозы, вследствие усиления анаэробного гликолиза и пентозных циклов. При этом стабилизируются физиологические механизмы ауторегуляции церебрального и системного кровотока.
Разнообразие препаратов комбинированного действия, применяющихся в ангионеврологии (кавинтон, инстенон, сермион, вазобрал, фезам и др.), требует четких рекомендаций для использования врачами общей практики. С учетом литературных данных и результатов собственных исследований определены дополнительные показания для назначения данной группы лекарственных средств:
Ноотропные препараты могут использоваться как у больных с различной патологией ЦНС, так и у здоровых людей при переутомлении, при естественном старении, а также в экстремальных ситуациях.
Показания для назначения ноотропных препаратов:
В последние годы список показаний для использования лекарственных средств значительно расширился, однако сложность и многокомпонентность нарушений мозгового метаболизма, а также ограничение экстраполяции экспериментальных данных в клиническую практику обусловливают неоднозначность мнений о нейропротекторной и метаболически активной терапии. Несомненно, данное направление является одним из ключевых, наиболее перспективных и в то же время наиболее сложным. Цереброваскулярные болезни наносят значительный ущерб здоровью населения, вследствие чего увеличивается процент инвалидности и смертности. В последние десятилетия значительно расширился арсенал лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний. Каждый год на фармакологический рынок поступают новые препараты, обладающие опосредованным ноотропным действием. Дифференцированная терапия сосудистых заболеваний головного мозга предусматривает знание этиологии, звеньев патогенеза, механизмов фармакологического действия тех или иных препаратов. Особое место занимают вопросы безопасности применения лекарственных средств. Кроме того, практическому врачу часто приходится решать вопрос: «цена–качество–клиническая эффективность». Продолжительность жизни постоянно увеличивается, причем наиболее быстро растет часть общей популяции, которая состоит из людей старше 65 лет. Следовательно, можно ожидать, что частота заболеваний, ассоциирующихся с возрастом, таких как деменция и другие, значительно возрастет, и ноотропные препараты будут все более и более востребованы. В настоящее время в России зарегистрировано 15 лекарственных средств, отнесенных к группе ноотропов. Номенклатура отечественных ноотропных препаратов значительно меньше, чем на зарубежном рынке медикаментов, другими словами, их зачастую недостаточно для удовлетворения потребностей медицинской практики в нашей стране.
Понимание механизма воздействия лекарственных веществ на организм расширяет диапазон возможностей медикаментозной терапии различных клинических синдромов и болезней. Оптимальному выбору ноотропного препарата способствуют правильные представления врача о фармакокинетике и фармакодинамике, что необходимо для определения рациональной разовой и суточной дозы применяемого препарата. Следует отметить, что для определения общих закономерностей назначения лечения необходим индивидуальный подход к каждому пациенту, с учетом возраста, пола, анамнеза, сопутствующих заболеваний, особенностей метаболизма и гемодинамики. Эффективность лекарственного средства определяется с позиций доказательной медицины и выражается в уменьшении клинических проявлений заболевания и улучшении качества жизни больного. В настоящее время четко прослеживается новая стратегия в использовании препаратов, обладающих нейропротекторным действием. Это, с одной стороны, оптимально высокие дозы препарата (пирацетам, актовегин, танакан) и с другой — широкое внедрение форм форте (инстенон, кавинтон). Необходимо, однако, соблюдать следующее правило: раннее начало и длительный курс (до 3–4 мес) терапии. Современная медицина дает возможность комбинированного назначения двух или нескольких лекарственных средств. Например, актовегин — инстенон, актовегин — пирацетам, пирацетам — глиатилин и т. д. Окончательное суждение об эффективности выбранного лечения и необходимости его коррекции может быть вынесено в случае отсутствия терапевтического эффекта после 2–3 курсов длительностью не менее 3 мес. Не следует отказываться от выбранного препарата, если его доза не была повышена до индивидуально максимальной и хорошо переносимой. При отсутствии положительной реакции на лечение или появлении побочных эффектов рекомендуется заменить выбранное лекарство на средство другого класса. В случае недостаточной эффективности, но хорошей переносимости лекарственного вещества к нему можно добавить второй препарат, относящийся к другому классу. Эта комбинация может дать более выраженный лечебный эффект при меньшей вероятности возникновения побочных явлений, так как в ходе терапии используются более низкие дозы.
Таким образом, препараты ноотропного ряда благодаря различным механизмам лечебного действия могут применяться в лечении неврологических больных. На фармацевтическом рынке России представлены препараты, обладающие различной степенью эффективности и переносимости. Поэтому выбор того или иного средства должен базироваться на результатах клинических исследований и личном опыте врача.
М. В. Путилина, доктор медицинских наук, профессор
РГМУ, Москва
