Что такое мозаичный эмбрион
Мозаицизм
Очень важно не путать мозаицизм с другим явлением раннего онтогенеза — химеризмом. Химеризм — наличие в тканях генетически различающихся клеток, происходящих от двух и более зигот.
Как проявляется мозаицизм?
Мозаицизм в клинической практике описывался для различных хромосомных заболеваний с середины прошлого века. Он проявляется наличием анеуплоидии (например, трисомии по 21 хромосоме, синдром Дауна) не во всех клетках исследуемой ткани (чаще всего это лимфоциты периферической крови, клетки буккального эпителия); причем для постановки диагноза необходимо более 10% анеуплоидных клеток в исследуемом образце. Известно, что мозаичная форма любого синдрома имеет более сглаженную клиническую картину и зависит от того, на каком этапе и в какую ткань попал анеуплоидный клон клеток в процессе развития. Было показано, что мозаицизм может затрагивать как сам эмбрион, так и внезародышевые ткани. Например, описано немало случаев рождения здоровых детей, для которых мозаицизм был обнаружен исключительно в плаценте.
Виды мозаицизма
Подводя итог, можно сказать, что в контексте ПГТ эмбрионов ранней стадии развития нам интересен именно хромосомный мозаицизм, а также вовлеченность в мозаицизм определенных хромосом. Эти данные помогают нам сделать выбор в пользу переноса эмбриона без мозаицизма или с низким его уровнем и спрогнозировать эффективность переноса.
Если у вас есть дополнительные вопросы о мозаицизме, запишитесь на консультацию к специалистам GMS ЭКО, оставив заявку по телефону или на сайте.
Особенности мозаицизма у эмбрионов человека в программах лечения бесплодия методами вспомогательных репродуктивных технологий
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия
Актуальность. На сегодняшний день, несмотря на широкое применение преимплантационного генетического тестирования на анеуплоидии (ПГТ-А), правильная оценка полученных результатов крайне важна. Наличие мозаицизма является одной из причин ошибочной интерпретации данных о генетическом статусе эмбриона при проведении ПГТ-А.
Материалы и методы. Проведено исследование, включающее анализ трофэктодермы 17 эмбрионов с помощью метода высокопроизводительного секвенирования (NGS). Все эмбрионы были анеуплоидными. Анеуплоидные эмбрионы были разделены на три части: клетки внутренней клеточной массы (ВКМ), трофэктодермы №1 и трофэктодермы №2.
Результаты. При анализе образцов клеток из разных частей эмбриона были обнаружены дополнительные хромосомные аномалии. У эмбриона №1 в клетках ВКМ были обнаружены делеция и дупликация по одной из хромосом, а в образце трофэктодермы №2 получена моносомия. Результат анализа клеток ВКМ эмбриона №2 показал дупликацию.
Заключение. Полученные данные подтверждают, что биопсия части трофэктодермы может быть нерепрезентативной относительно всех клеток трофэктодермы и ВКМ. Таким образом, стоит подчеркнуть, что в программах вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) рекомендовано обязательное проведение скрининга I триместра на сроке 11–13 недель гестации.
У эмбрионов человека хромосомный мозаицизм определяется как две или более отдельных клеточных линий внутри одного эмбриона и является достаточно частым явлением, которое широко обсуждается в области вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [1]. Мозаицизм может возникать в результате митотического кроссинговера, соматических мутаций в зиготе или на ранних стадиях дробления, ошибок сегрегации при делении клеточного ядра и генотерапии [2]. Традиционно считалось, что только генетические нарушения в ооцитах или сперматозоидах ответственны за возникновение аномальных эмбрионов. Тем не менее в настоящее время доказано, что мозаицизм также возникает во время первых митотических делений [3]. Во время преимплантационного периода мозацизм является относительно частым явлением, однако на различных стадиях развития эмбриона степень мозаицизма колеблется. Считается, что степень мозаицизма максимальна на 2–3-и сутки развития и уменьшается к 5–6-му дню после оплодотворения. Способность эмбрионов самостоятельно компенсировать мозацизм по мере своего развития отражает возможный физиологичный характер данного явления и необходимость более тщательной интерпретации результатов преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) [4].
В литературе описано несколько моделей, объясняющих, почему происходит уменьшение уровня мозаицизма эмбриона на стадии бластоцисты. Естественный отбор чаще работает против мозаичных эмбрионов – in vivo может происходить элиминация эмбриона на основании доли анеуплоидных клеток в нем на разных этапах развития. Другая модель – это модель «клонального истощения», которая описывает апоптотические изменения клеток эмбриона и элиминацию анеуплоидных клеток у эмбрионов с мозаицизмом. И третья модель описывает коррекции анеуплоидий, которые позволяют клеткам с моносомией или трисомией разделяться на клетки с эуплоидным количеством хромосом [5, 6].
При биопсии трофэктодермы уровень мозаицизма, по разным данным, составляет от 4 до 32%. С введением высокопроизводительного секвенирования следующего поколения (NGS) теперь возможно диагностировать хромосомный мозаицизм на уровне от 20 до 80% [7]. Тем не менее в зависимости от степени выраженности мозаицизма и его локализации результат биопсии трофэктодермы эмбриона и последующая интерпретация данных ПГТ-А (преимплантационное генетическое тестирование на анеуплоидии) не всегда соответствует истинным показателям. Мозаицизм может затрагивать как весь эмбрион, так и отдельные его части: трофэктодерму, из которой образуется плацента, или внутриклеточную массу (ВКМ), которая дает начало эмбриону. Если мозаицизм затрагивает только ВКМ, то результат биопсии трофэктодермы у такого эмбриона будет соответствовать эуплоидному эмбриону. Если биопсия трофэктодермы была произведена у эмбриона, мозаичного по клеткам трофэктодермы, но в исследуемый образец попали эуплоидные клетки, результат ПГТ-А будет интерпретирован в пользу эуплоидного эмбриона. В таблице представлены точность диагностики различной степени и локализации мозаицизма у анализируемого эмбриона и возможные варианты диагностических ошибок. Представленные данные подтверждают, что процент мозаицизма в образце биопсии не всегда может быть прямым показателем процента мозаицизма во всем эмбрионе [8].
Несмотря на отсутствие определенного ограничения для определения мозаицизма, Международное общество преимплантационной генетической диагностики (PGDIS, 2019) предлагает эмбрион с более чем 20% анеуплоидных клеток считать мозаичным. Это означает, что эмбрионы с более низким уровнем мозаицизма следует рассматривать как нормальные (эуплоидные). Мозаичные эмбрионы отличаются по степени (низкая, средняя или высокая) и типу мозаицизма (сегментарный, одиночная хромосома, двойная хромосома или сложный мозаицизм) [9]. Результаты нескольких крупных исследований показали, что мозаичные эмбрионы могут имплантироваться и приводить к рождению здоровых детей в программах ВРТ [10]. В исследовании Spinella F. et al., опубликованном в 2017 г., было показано, что исход беременности при переносе мозаичного эмбриона зависит от степени мозаицизма и типа анеуплоидии [11].
Существуют предположения, что в случае соматических клеток мозаицизм обладает благотворным влиянием на организм. Например, в нейронах мозаицизм встречается очень часто, что позволяет разнообразить их функциональный статус [12–14]. Однако чаще всего мозаицизм связывают с очевидно отрицательными последствиями, например, с повышенной частотой прерывания беременности, появлением врожденных дефектов, задержками и расстройствами развития. Чем выше уровень мозаицизма эмбриона, тем ниже вероятность имплантации и выше риск выкидыша. В научной литературе сообщается о статистически значимом снижении частоты наступления клинической беременности, имплантации и живорождении при переносе эмбрионов с высоким уровнем мозаици.
Диагноз «Мозаичный синдром Дауна»
Генетические болезни – особый вид патологии, который имеет свои законы диагностики и терапии. Одним из ее видов является мозаичный синдром Дауна– сложное и интересное заболевание. С одной стороны, оно в определенной мере ущемляет и ограничивает человека, а с другой – способно раскрыть его безграничные возможности вопреки всем устоям.
Что такое синдром Дауна
В норме хромосомный набор человека содержит 23 пары или 46 хромосом. Но при определенных условиях 21 пара способна мутировать (чаще утраиваться), приводя к генетическому дефекту. Именно он и называется синдром Дауна.
Первый раз проявления болезни были зафиксированы в 1866 году врачом из Англии Джоном Дауном. Его имя и дало название синдрому. Однако зависимость между заболеванием и хромосомными парами установлена лишь в 50-х годах 20 века.
Но под данную трактовку подпадает самый распространенный вид дефекта – трисомия 21 пары, развивающаяся во всех клетках организма. Это самый тяжелый вид заболевания с ярко выраженными патологиями.
Другим вариантом синдромаявляется робертсоновская транслокация. Встречается она чуть реже, чем первый вариант. При ней 21 пара не утроена, а, наоборот, ее хромосомы склеены между собой, а общее количество хромосом составляет 45.
И, наконец, еще один вид патологии – мозаичный синдром Дауна. Его особенность проявляется тем, что пресловутая пара хромосом утраивается, но патология затрагивает только часть клеток.
Мозаицизм – общая характеристика
Мозаичную форму синдрома Дауна еще называют мозаицизмом. Это редчайший тип данного заболевания, который проявляется в двух случаях из ста. Он характеризуется менее выраженными симптомами, то есть, можно сказать, что это легкая степень заболевания.
Она развивается на самой ранней стадии формирования зародыша, из-за чего в процесс вовлекаются не все клетки. Такая особенность этого вида патологии значительно осложняет ее диагностику.
Степень выраженности этого типа синдрома зависит от того, какие ткани и сколько вовлечены в процесс.
Детки с мозаичной формой синдрома Дауна в состоянии вполне нормально развиваться, их внешность может быть вполне гармоничной. Но некоторые особые признаки патологии имеются.
Отдельные трудности у таких детей развиваются в раннем возрасте. В этот период у малышей отмечается отставание в психомоторном развитии. При взрослении эти дефекты сглаживаются, и умственное развитие таких людей мало чем отличается от среднестатистических. Однако у них наблюдается своеобразное восприятие окружающего мира и нюансы речи, но подобные особенности встречаются и у обычных индивидов.
Причины и способствующие факторы
Причин, по которым происходит мутация 21 хромосомной пары, существует несколько:
Подобные патологические изменения провоцируются рядом факторов:
Болезнь не имеет половой, расовой и географической принадлежности. Она распространена по всему земному шару. А СД, как таковой, является самым распространенным генетическим заболеванием.
Внешние признаки мозаичного синдрома
Как уже было сказано, люди с подобной формой заболевания могут особо не различаться по развитию и внешности со своими сверстниками. Среди них есть даже очень привлекательные дети и взрослые.
Хотя, с другой стороны, многие носители этого дефекта имеют такие же признаки, как при часто встречающейся трисомии. 
Дети с мозаичным синдромом Дауна часто маленького роста, и его увеличение происходит крайне медленно. Конечности непропорциональны по отношению к телу и имеют уменьшенные размеры.
В 90% случаев такие люди являются обладателями плоского лица и брахицефалии – укороченного черепа с плоским затылком. Шея, как правило, короткая с утолщенной кожной складкой. Подобный признак заметен уже в период новорожденности.
Характерные признаки лица у людей с подобным дефектом – плоская переносица и маленький нос, в 30% случаев возможно развитие страбизма (косоглазия).
Самое яркое проявление синдрома Дауна, которое сопровождает все его формы – это эпикантус. Данным понятием обозначают кожную складку, которая слегка нависает над внутренним краем глаза. Из-за такой особенности люди-дауны напоминают представителей монголоидной расы. И именно поэтому первооткрыватель дефекта назвал его изначально монголизмом, а больных – монголоидами.
К другим особенностям лица относят искаженное небо в виде арки и аномальные зубы. Данные дефекты и мышечная гипотония мешают закрыть рот, поэтому он всегда полуоткрыт. Язык у детей с мозаичной формой синдромабороздчатый. Вместе с готическим небом они затрудняют сосание, из-за чего такой ребенок плохо прибавляет в весе. Впрочем, для легкой степени заболевания, коим является мозаицизм, это характерно не всегда.
На радужке, по ее окружности могут присутствовать пигментные пятна Брушфильда. Еще одна особенность — аномальные уши, которые расположены ниже линии глаз. Они деформированы, часто оттопыриваются и могут вызывать проблемы со слухом.
Аномалии захватывают и опорно-двигательный аппарат. Они проявляются лабильностью суставов и деформацией костей. К примеру, грудина имеет килевидную форму. Патогномоничный симптом – клинодактилия или искривление мизинца. Деформируются также ребра и позвоночник. Это связано с недоразвитостью костной ткани.
Появление лишних кожных складок – частый признак даунизма. Они формируются из-за недоразвития костей, поэтому кожа между ними плохо натягивается. Кроме шейной, характерны также складки поперек ладони и в локтевом сгибе.
Внешние деформации часто становятся причиной нарушений в работе внутренних органов. Неправильная форма костей, гипотония мышц и другие особенности приводят к таким внутренним патологиям:
Еще раз заметим, что у людей-даунов с мозаичным вариантом далеко не всегда все симптомы сочетаются. Многие из них не проявляются, что затрудняет распознавание заболевания.
Психомоторное и умственное развитие
Дефекты в развитии детей с таким синдромом появляются по нескольким причинам:
При мозаичной форме заболевания таких дефектов может и не быть, поэтому эти детки достаточно хорошо развиваются, их умственное развитие практически не страдает. Для них разрабатывают специальные программы, и здесь большая роль принадлежит родителям. От того, насколько качественно и стабильно они будут заниматься со своим ребенком, зависят его дальнейшие способности и успехи.
Дети с мозаицизмом очень способные к обучению. Они могут посещать обычный садик и школу, и даже преуспевать больше, чем некоторые их здоровые сверстники.
Их возможности, способности и развитие в целом очень разнятся. На форумах мамочки таких детей делятся своими достижениями и по-разному описывают своих малышей с подобным синдромом.
К примеру, одна мама говорит о том, что ее сын, которому уже 8 лет и который страдает мозаичной формой СД, до сих пор не разговаривает. Хотя они проходят реабилитацию в соответствующем центре.
Тогда как другая мама, у которой младший малыш имеет такое заболевание, утверждает, что он ничем не отличается от старшего, даже более находчивый.
Многие дети с мозаичным типом СД сублимируют свои дефектные особенности в невероятные достижения.
Айя Ивамото — девушка с мозаицизмом из Японии, родители которой рассказали о её болезни только на втором курсе института. Она посещала садик, успешно окончила школу и университет. Изучила два языка: английский и французский, и занимается иностранными переводами. Преподает в школах и вузах, принимала участие в международной конференции.
Совместно с мамой издала книгу о путешествии во Францию. Регулярно поддерживает и борется за права людей с синдромом Дауна.
Раймонд Ху – парень с мозаичным синдромом Дауна из США, который рисует картины с помощью старинной китайской техники. Он создает их акварельными красками и тушью на рисовом бумажном полотне.
В группу людей с подобным дефектом входит много актеров. К одной из наиболее известных таких личностей относится актер Пабло Пинеда. Ему досталась главная роль в фильме «Я тоже». Он также является частым гостем в различных телешоу, где освещает проблемы педагогики и развития детей.
Джейми Бауэр, сыгравший в «Американской истории ужасов», Паскаль Дюкенн, Крис Берк — все эти актеры имеют мозаичный синдром Дауна.
Люди с таким диагнозом находят себя в разных сферах жизни. Тим Харрис – владелец ресторана. Рональд Дженкинс – известный музыкант, приручивший синтезатор. Ему нет равных в электронной музыке. Мигель Томасин — популярный барабанщик, участник группы Reynols. Карен Гафнии – девушка, занимающаяся плаванием. Стала первой, кто преодолел дистанцию в 15 км. Вода при этом достигала температуры +15.
Глядя на такие примеры, сложно предугадать, как будет развиваться ребенок с мозаичной формой синдрома Дауна. Ясно одно: чтобы он стал успешным и развитым, нужна кропотливая работа как со стороны ребенка, так и его родителей.
Как диагностировать болезнь
Синдром Дауна можно распознать еще в пренатальном периоде, то есть во время беременности. Что касается его мозаичной формы, то в отдельных случаях его диагностика на данном этапе затрудняется ввиду скудности проявлений и поражении не всех хромосом. В таком случае его раскрывают только после родов.
Выявить заболевание удается несколькими методами:
1.УЗИ-диагностика. Ее проводят каждые 3 месяца беременности. Уже в первом триместре, с 8 по 12 неделю, можно распознать некоторые признаки СД. Например, утолщение воротниковой зоны.
2.Во втором триместре УЗИ покажет дефекты развития ЦНС, органов пищеварения, выделительной системы и слуха, а также сердечные пороки. На третьем УЗИ специалист увидит мелкие аномалии развития.
3.Анализ крови матери. Первый триместр (с 8 по 12 недели) определяет количество веществ, которые продуцирует плод:
4.Второй триместр (с 18 по 21 неделю) определяет следующие показатели:
Подобные исследования не дают 100% гарантии наличия или отсутствия патологии. Если беременная попала в зону риска, то есть перечисленные анализы показали нестандартный результат, женщине проводят инвазивные процедуры. Они позволяют получить материал плода для уточнения диагноза:
Данные инвазивные методы являются довольно опасными, так как существует риск разрыва околоплодного пузыря, выкидыша, а также инфицирования матери и ребенка.
Помоги своему ребенку
Мозаичный вариант СД, несмотря на более легкое течение, требует постоянной работы с такими детьми. К сожалению, окончательно избавиться от патологии невозможно, но с помощью многопрофильной терапии можно помочь ребенку лучше адаптироваться к социуму и не чувствовать себя обделенным.
Очень важно для детей с синдромом Дауна проводить массаж и лечебную физкультуру. Они позволят повысить тонус мышц и укрепить их, устранят контрактуры, стабилизируют работу суставов и всего опорно-двигательного аппарата. 
Массаж показан с 2 недель рождения. Но не все приемы позволительно использовать в этом возрасте. Разминание не применяется детям до 3 месяцев. Если у малыша есть проблемы с сердцем, следует проконсультироваться с врачом по поводу массажных приемов.
Из методов ЛФК обязательно используйте упражнения на мяче. Благодаря им происходит развитие двигательных рефлексов и координации.
Показаны для детей с СД занятия плаванием. Оно выполняет функцию гидромассажа.
Особо выделяют такие методы лечения, как иппотерапия и дельфинотерапия.
Иппотерапия – это терапевтическое воздействие, достигаемое при общении с лошадьми. Такой метод обеспечивает:
Это отличный метод, позволяющий уравновесить нервную систему людей с любым типом синдрома Дауна. Но он требует выполнения некоторых условий:
Дельфинотерапия обеспечивает расслабление и улучшение настроения, придает уверенности в себе, помогает приобрести навыки общения. Этот метод также стимулирует физическое развитие. Ультразвук, который выделяют дельфины, восстанавливает нормальные биотоки.
К другим способам терапии относят:
Психомоторное развитие
Обучение людей с синдромом Дауна – очень благодарное дело. Каждое достижение приносит им чрезвычайно много радости. Они с большим энтузиазмом подходят к этому процессу, прилагая немало усилий.
С самого раннего возраста люди с СД требуют пристального внимания и тщательной работы с ними. Дети с мозаичной формой по своему развитию приближены к норме, но все-таки имеют некоторые особенности, которые нужно корректировать.
Следует понимать, что мышление у таких детей немного иное. Оно более инертное, нередко такому малышу сложно сконцентрироваться, ему не хватает усидчивости. Поэтому к процессу их обучения нужно подходить творчески, лучше в игровой форме.
Новую информацию им следует преподносить короткими фразами, повторяя их по несколько раз, так как кратковременная память развита недостаточно. Но главное, делать это интересно и увлекательно. Учитывайте, что такие ученики быстрее других утомляются, поэтому следует делать перерывы в процессе занятий, чередовать умственную деятельность с физической.
Проблемы со слухом и зрением также снижают способность воспринимать информацию, замедляют учебный процесс. Это также следует учитывать, и подстраивать занятия под эти особенности.
Следует обращать вни
мание на развитие образного и абстрактного мышления: разъяснение утверждений и понятий, предъявление доказательств, расположение предметов в пространстве, их классификация и т.д.
Речь у детей с СД может быть неразборчивой и скудной. Это проблема требует занятий с логопедом. Это позволит правильно поставить речь и сделать ее более доступной для понимания.
Важно развивать моторику, ведь она дает возможность детям обслуживать себя в быту. Мышечная слабость снижает способность манипулировать ладонью и пальцами. Их следует разрабатывать. Например, можно использовать упражнение, при котором кисть фиксируется на поверхности стола на ребре ладони. При этом рисование выполняется 3 пальцами, исключая мизинец и безымянный.
Разрабатывать кисти можно с помощью различных приемов:
Занимаясь с детьми подобным образом, можно не только обучить их физическим навыкам — это обеспечивает непосредственное общение с малышом, стимулирует его психическое и умственное развитие.
Существуют специальные методики, которые дают направление в обучении детей-даунов:
Очень важны коллективные занятия, при которых дети тянутся и ориентируются друг на друга. 
Взгляд в будущее
Ученые постоянно ведут исследования в области генетических заболеваний, ищут новые эффективные методы их диагностики и лечения.
Так, ученые из США разработали компьютерную программу, с помощью которой можно определить легкую степень синдрома Дауна и других подобных патологий по фотографии, когда эти признаки не видны вооруженным глазом. Программа сканирует фото, и выдает даже те нюансы, которые не видит специалист.
Английские ученые разработали метод определения синдрома по анализу крови беременной. Исследование проводилось среди более 2 тыс. женщин и проявило точность до 99%. Данный анализ базируется на определении лишней хромосомы. Он способен заменить даже небезопасные инвазивные методы диагностики мозаичного синдрома Дауна.
В среднем, люди с данной патологией живут до 50 лет, а при легкой степени — и больше. Женщины способны к зачатию при всех формах болезни. У мужчин повышается эта способность при мозаичном варианте. Союз таких людей дает высокую вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна. Но, тем не менее, остается небольшой процент вероятности появления здорового малыша.
Мозаичный синдром Дауна – это патология, которая легко поддается корректировке. Такие люди могут мало отличаться от здорового населения. Некоторые из них даже становятся успешными в жизни, проявляя невероятные умения и способности.
Мы должны понимать, что эти «особенные» люди – часть нашего социума. Они, как никто другой, нуждаются в поддержке и заботе, а главное, во внимании!