Что такое морфофункциональная незрелость новорожденного

Психомоторное развитие как критерий неврологического здоровья недоношенного ребенка

В последние десятилетия в нашей стране наблюдаются стремительные изменения в работе неонатологической службы. Повсеместная организация отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных, широкое внедрение ИВЛ, привлечение в неонатологию спе

В последние десятилетия в нашей стране наблюдаются стремительные изменения в работе неонатологической службы. Повсеместная организация отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных, широкое внедрение ИВЛ, привлечение в неонатологию специалистов-реаниматологов, освоение множества новых методик, связанных с выхаживанием глубоконедоношенных детей, — все это позволило врачам не только в какой-то мере снизить неонатальную смертность, но и руководствоваться в своей работе новыми, принятыми во всем мире критериями живорождения, выхаживать детей с экстремально низкой массой тела при рождении. Все эти дети плохо адаптируются к внеутробному существованию. Почти у половины из них наблюдаются органические поражения ЦНС гипоксически-ишемического генеза в виде внутрижелудочковых кровоизлияний различной степени тяжести, ишемических очагов, перивентрикулярной лейкомаляции. Их лечение и выхаживание требуют больших материальных затрат и морального напряжения от персонала.

Вместе с тем, наш клинический опыт и данные литературы показывают, что лишь у 10–15% детей неврологическая патология уже в неонатальном периоде является столь серьезной (декомпенсированная гидроцефалия, атрофия мозга, пороки развития, некупирующийся судорожный синдром), что требуется перевод в специализированный неврологический стационар, а неблагоприятный исход ее развития и инвалидность могут быть установлены уже в эти сроки. Остальные дети после соматической адаптации могут и должны находиться в домашних условиях, хотя известно, что в течение почти всего первого года жизни у этих детей сохраняются изменения со стороны бронхолегочной системы, нестабильность гемодинамики, склонность к вирусно-бактериальной инфекции, высокая частота развития рахита, анемии, дисфункции желудочно-кишечного тракта, дискинезии желчевыводящих путей, затяжной дисбактериоз, ферментопатии. Кроме того, у большинства из них имеются проблемы со слухом и зрением и перинатальное поражение ЦНС. Именно поэтому эти дети заслуживают особого внимания со стороны медиков и общества в целом.

Однако на сегодняшний день у нас отмечается значительный разрыв между научно обоснованными высокими технологиями выхаживания недоношенных детей, применяющимися в специализированных клиниках, и последующим их наблюдением в общей амбулаторно-поликлинической сети. Анализ амбулаторных карт наблюдения, проведенный нами в течение 2 лет, показал, что эти дети вызывают большую тревогу у участковых врачей. Отсутствие научно обоснованной методологии ведения таких пациентов становится причиной больших затруднений при выделении первоочередных задач, направленных на коррекцию их соматического состояния. Еще более серьезную проблему представляет собой полное отсутствие научных данных относительно особенностей их нервно-психического и моторного развития, понятия скорригированного возраста и его сопоставления с фактическим. Таким образом, имеются 2 варианта оценки развития детей и, соответственно, 2 прогноза. Первый вариант — «благодушно-спокойное отношение»: «ребенок очень маленький и может значительно отставать от своих сверстников». Данный подход в ряде случаев приводит к поздней диагностике грубого нарушения развития, в связи с чем специальное лечение начинается уже в запущенной стадии, когда состояние ребенка плохо поддается коррекции.

Второй вариант, более распространенный, заключается в «утрировании» неврологической патологии, задержки развития, гипердиагностике патологических состояний, например внутричерепной гипертензии или гидроцефалии (не подтвержденных функциональными исследованиями). В соответствии с этим часто наблюдается не всегда обоснованное назначение длительной дегидратации, раннее включение арсенала стимулирующих средств, что может приводить к обратному результату, замедлять развитие детей. Кроме того, существующая в настоящее время система раздельного наблюдения за таким ребенком — педиатром, неврологом, гастроэнтерологом, пульмонологом и др. — приводит к тому, что каждый специалист, акцентируя внимание только на «своей» патологии, назначает препараты, которые в совокупности ребенок просто не может «усвоить», а в ряде случаев оказывается, что они просто несовместимы.

Таким образом, имеется насущная необходимость разработки идеологии, а также методологии наблюдения, лечения и реабилитации недоношенных детей.

Проблема состоит в том, что в 3–4 мес постнатальной жизни недоношенного ребенка врач не может предсказать вероятность «неблагоприятного неврологического исхода», так как развитие болезни определяется 3 основными моментами — перинатальным поражением мозга, пластичностью мозга и адекватной помощью, т. е. реабилитационными и коррегирующими мероприятиями, проведенными в нужные сроки и с помощью правильно подобранных средств.

В настоящее время в отечественной и зарубежной литературе имеется множество исследований, посвященных выявлению факторов риска реализации неблагоприятного неврологического исхода у недоношенных детей. Знание этих факторов, безусловно, важно для специалиста, однако это еще не дает возможности провести индивидуальную оценку и спрогнозировать, как будет дальше меняться состояние ребенка. Кроме того, практически любой недоношенный младенец в той или иной мере входит в группу риска формирования неврологических заболеваний. Это определяет современные установки, касающиеся его последующего наблюдения в общей амбулаторно-поликлинической сети, которые можно сформулировать следующим образом: «Недоношенный ребенок — это заведомо больной ребенок, и ему требуется с учетом множества неблагоприятных факторов, которые он перенес в перинатальном и неонатальном периодах, постоянное стимулирующее лечение, причем начинать терапию следует как можно раньше, для того чтобы активизировать компенсаторные возможности мозга».

Бытующие сегодня представления практически не позволяют дифференцированно подходить к состоянию детей, так как отсутствуют критерии их индивидуального «здоровья», которые можно объективно оценивать и контролировать.

Первый год жизни любого ребенка характеризуется совершенно уникальными процессами, которые проявляются в приобретении ребенком множества психомоторных навыков: сочетанность и целенаправленность действий, вертикализация и устойчивость, формирование абстрактного мышления (поиск спрятанного предмета), ассоциаций (сравнение животного объекта с нарисованным в книге), игровой деятельности и социального контакта (отражение взаимоотношений ребенка со взрослыми «свой–чужой») и т. д. Для того чтобы малыш мог приобрести все вышеуказанные навыки и за 1 год жизни из абсолютно беззащитного новорожденного превратиться в очаровательного, активного, подвижного, любознательного ребенка, должны реализоваться сложнейшие процессы формирования внутриполушарных и межполушарных связей внутри мозга, связи с периферическими центрами, нервно-мышечной передачи сигнала, наладиться работа нейроэндокринной системы и многое другое, чего мы, к сожалению, не знаем и что является великим таинством развития.

Оценка и понятие развития во все остальные периоды жизни ребенка определяют дифференцированный уровень реализаций возможностей мозга. Но на первом году жизни это, прежде всего, формирование возможностей, а значит, любое новое умение, которое приобретает ребенок, и есть функция его психоневрологического здоровья. Другими словами, поступательное психомоторное развитие ребенка в соответствии с ежемесячными нормативами приобретения навыков и может служить главным критерием здоровья любого ребенка на первом году жизни. Это относится и к недоношенным детям.

Однако для широкого внедрения этой методологии в практику, прежде всего, необходимо решить 3 основных вопроса: как оценивать развитие недоношенного, что является «нормой» для недоношенного ребенка и в каком случае и какую терапию следует проводить.

Существует множество шкал, с помощью которых проводится оценка развития ребенка. В основе их лежит обязательное выделение различных линий развития, т. е. многогранность оценки, что позволяет своевременно определять причину отставания и направлять усилия именно на коррекцию выявленного неблагополучия. Так, мы должны оценить (уже с первого месяца жизни), насколько успешно идет формирование познавательной функции, зрительной, скоординированности действий «глаз–рука», моторной функции, созревание слухоречевого анализатора, какова социальная интегрированность ребенка. При этом необходимо однотипное тестирование всех детей. Во всех случаях желательно лишь прислушиваться к словам родителей, но ответное действие ребенка следует оценивать самому, так как представления и желания родителей могут не совпадать с тем, насколько с неврологической точки зрения ребенок способен выполнить то или иное действие. Для того чтобы ребенок среагировал на предлагаемое действие, необходимо войти с ним в контакт, таким образом, тестирование следует проводить до начала общего осмотра, не раздевая ребенка. Тесты должны иметь высокую чувствительность и специфичность, быть легкими в исполнении, не требовать никакого дополнительного оборудования, кроме 1–2 игрушек, и занимать у врача не более 7–10 мин, чтобы ребенок не устал. Из всех имеющихся шкал в наибольшей степени предъявляемым требованиям отвечает шкала КАТ/КЛАМС. Она разработана Американской академией педиатрии и представляет собой компиляцию всех распространенных шкал, максимально унифицированную и упрощенную, в соответствии с поставленными задачами. Для более углубленного исследования такая шкала, безусловно, не подходит, но является незаменимой для скрининга и быстрой оценки динамики формирования навыков ребенка и обладает большой степенью достоверности.

Данная методика, позволяющая оценить формирование навыков решения наглядных (раздел КАТ) и речевых (раздел КЛАМС) задач, а также развитие моторики ребенка (шкала развития макромоторики), создана для тестирования детей до 2 лет. Сопоставляя возраст развития с фактическим возрастом, определяют коэффициент развития, который равен отношению возраста развития к фактическому возрасту, умноженному на 100. Коэффициент развития высчитывается раздельно по 3 описанным выше параметрам. При их совпадении и соответствии фактическому возрасту или если коэффициент развития больше либо равен 75, считается, что ребенок имеет нормальное развитие. Для доношенных детей коэффициент развития ниже 75 свидетельствует об отставании ребенка, а при различных показателях в 3 системах говорит о диссоциации развития и позволяет выбирать соответствующую тактику коррекционных мероприятий.

Наиболее сложной задачей является определение «нормативов» развития недоношенных детей. Особенно это касается глубоконедоношенных детей, рожденных на сроке менее 32 нед гестации и с массой тела менее 1500 г. Совершенно ясно, что с учетом степени недоношенности, морфофункциональной незрелости, перинатальных патологий нормативы становления психомоторных функций у этих детей отличаются от таковых у их доношенных сверстников.

Были проведены специальные исследования с ретро- и проспективным анализом у большой группы специально отобранных детей с глубокой недоношенностью, которые имели минимальные нарушения в пери- и неонатальном периоде (при отсутствии органического поражения ЦНС и тяжелой соматической патологии) и к 2 годам жизни сравнялись со своими доношенными сверстниками.

При анализе развития детей данной группы установлены следующие закономерности, которые могут служить отправной точкой при обследовании любого недоношенного ребенка. Прежде всего, оценку его моторных и психоэмоциональных возможностей целесообразно начинать только после достижения возраста 40 нед гестации (в среднем у детей с гестационным возрастом 26–28 нед это 3 мес их фактического постнатального возраста). Нормой для этих детей может считаться соответствие 1 мес (4 нед) развития по шкале КАТ/КЛАМС. В последующие 2-3 мес (т. е. практически до 5–6 мес фактического возраста) не отмечается значительного прироста психомоторных навыков — это так называемый «платообразный период развития недоношенного ребенка», связанный с «накоплением мозговых связей». На этом этапе в общепринятой практике у врачей чаще всего возникает мысль о медикаментозном вмешательстве. Однако функциональные и электрофизиологические исследования показывают, что отсутствие внешних проявлений формирования навыков не исключает того, что в мозге могут происходить сложные процессы, которые предопределяют дальнейшее скачкообразное развитие ребенка. Кроме того, данный период жизни недоношенного ребенка требует особого внимания к соматическим проблемам (вопросам вскармивания и адаптации желудочно-кишечного тракта, профилактики и лечения анемии, рахита, витаминно-минеральных нарушений и т. д.), которые чаще всего проявляются именно в это время и могут потенцировать замедление развития.

С седьмого-восьмого месяца фактического возраста (скорригированный возраст — 4-5 мес) отмечается выраженный скачок в психомоторном развитии. Так, прирост функциональных возможностей начинает опережать скорригированный возраст на 3-4 нед, к 12-му месяцу жизни — на 5-6 нед, а к 18–20 мес дети ничем не отличаются по развитию от доношенных сверстников 12–14 мес. Достижение уровня доношенных сверстников по моторному развитию происходит к 18–20 мес фактической жизни, по познавательному — к 20 мес, по речевому — к 24 мес жизни.

Развитие языковой функции у недоношенных детей также имеет определенные особенности. Так, лишь с четвертого месяца скорригированного возраста (6-7 мес фактического возраста) у них начинает появляться интонация недовольства, формируются другие виды интонационной выразительности, такие, как гуление, а затем и лепет. Это говорит об активации специфических корковых речевых структур. Появление в эти же сроки адекватной реакции на интонацию взрослых свидетельствует о созревании слухового анализатора. Другими словами, развитие механизмов интонемного поля происходит соответственно скорригированному возрасту, а фонемного — запаздывает на фоне дисфункции стволовых структур, обусловливающих выраженную незрелость артикуляционного аппарата, однако всегда имеет поступательный характер. Несмотря на то что эти особенности характерны для всех глубоконедоношенных детей, необходимо обязательно установить над ними раннее логопедическое наблюдение с целью своевременной коррекции указанных отклонений.

Наиболее наглядно можно представить себе динамику формирования психомоторных навыков в виде графиков развития для скорригированного возраста (рис.).

Выявление отклонения от «условного» норматива при обязательном ежемесячном контроле и обследовании ребенка является показанием к более углубленному анализу и комплексному обследованию, цель которого — выявление патологии, способной нарушать определенную линию развития. Так, если у ребенка отмечается изолированное замедление формирования моторных навыков, можно ограничиться физическими методами воздействия — массажем, физиотерапией, плаванием и т. д. При отсутствии эффекта следует проводить дальнейший дифференциально-диагностический поиск.

При отставании в познавательном развитии и вторичной моторной задержке прежде всего необходимо оценить, какие именно тесты вызывают затруднения. Это позволит выделить состояния, связанные с нарушением функционирования зрительного анализатора, с генетическими заболеваниями, с органическими поражениями центральной и периферической нервных систем. При отсутствии формирования гуления и лепета необходимо исключить тугоухость.

Таким образом формируется система наблюдения за недоношенными детьми. Ребенка необходимо осматривать ежемесячно, с оценкой его психомоторного развития и умений, которые были приобретены за месяц, параметров физического развития, соматического состояния, неврологического статуса и т. д. При выявлении отклонений оценивается возможная причина неблагополучия (это могут быть не только истинно «неврологические» заболевания, но и перенесенные инфекции, нарушения вскармливания, прорезывание зубов и даже неблагополучная домашняя обстановка), а терапевтические усилия направляются на ее коррекцию.

На основании вышеизложенного можно предложить не только алгоритм наблюдения и выявления возможной патологии у недоношенного ребенка, но и лечебную тактику.

Так, дети обычно находятся на втором этапе выхаживания до 40–44 нед гестации, что соответствует 2-3 мес их постнатальной жизни, в зависимости от степени недоношенности. Именно в эти сроки их переводят на амбулаторное наблюдение в общей поликлинической сети или в специализированных центрах. В последующие 3 мес их жизни при отсутствии острых неврологических состояний (резкое увеличение окружности головы, опережающее рост окружности груди, нарастание размеров желудочков мозга по УЗИ, клинические признаки острой внутричерепной гипертензии — рвоты, запрокидывание головки, непрекращающийся крик, гипертермия, судороги — все это требует стационарного лечения) ребенку показаны коррекционные мероприятия. Это, прежде всего, подбор питания, лечение дисфункции желудочно-кишечного тракта — биопрепараты, ферменты, препараты симетикона и др. Необходимо раннее начало профилактики рахита с помощью назначения витамина Д, предупреждение анемии, прием фолиевой кислоты, подбор комплекса витаминов группы А, В и Е. Для улучшения клеточного метаболизма показан препарат элькар (L-карнитин). Для улучшения мозгового кровотока применяются сосудистые средства (кавинтон или цинаризин). По нашему опыту использование дегидратирующих средств требует более строгих показаний, а их эффективность сомнительна.

Массаж в этот период должен быть щадящим, кратковременным (не более 10–20 мин) и направленным на улучшение кровообращения в коже и мышцах. Следует помнить, что лечебный массаж может спровоцировать ухудшение адаптации с развитием синдрома срыгивания, нарушением суточной ритмики, нарастанием возбуждения, в некоторых случаях переходящим в судороги, а также нарушениями сердечной деятельности, вплоть до повторного открытия фетальных коммуникаций.

В 5-6-месячном скоррегированном возрасте у недоношенных детей начинает отчетливо проявляться задержка формирования моторных навыков за счет замедления нормализации тонуса.

В этот период, после необходимых обследований — ЭКГ и ЭЭГ, можно начинать проводить комплекс интенсивных реабилитационных мероприятий — лечебный массаж, физиотерапию, водные процедуры. Из медикаментозных средств используют ноотропные препараты, например пантогам, при необходимости назначают курс церебролизина. В дальнейшем при нормализации состояния и ускорении формирования навыков в соответствии с приведенными выше нормами ребенок может не получать активной терапии. Вместе с тем, отсутствие эффекта от проведенного лечения служит основанием для дальнейшего обследования, повторных реабилитационных мероприятий с диагностикой причины задержки развития и включением всего арсенала средств, применяемых для лечения конкретного заболевания

Такой подход, с успехом использующийся в Центре коррекции развития детей раннего возраста Московского НИИ педиатрии и детской хирургии, позволяет значительно снизить вероятность назначения ребенку необоснованного лечения. Это особенно важно, так как при использовании медикаментозной терапии и применении методик физического воздействия у детей с низкой массой тела при рождении наблюдается большое количество побочных, парадоксальных реакций и осложнений, вплоть до развития судорог, о чем должны быть предупреждены родители и что требует большой ответственности от врача.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Е. С. Кешишян, доктор медицинских наук, доктор
Е. С. Сахарова, кандидат медицинских наук
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ, Центр коррекции развития детей раннего возраста, Москва

Источник

Желтухи у новорожденных

Желтуха, или визуальное проявление гипербилирубинемии, включает синдромы различного происхождения, общей чертой которых является желтушное прокрашивание кожи и слизистых оболочек. Всего насчитывается около 50 заболеваний, которые сопровождаются появление

Желтуха, или визуальное проявление гипербилирубинемии, включает синдромы различного происхождения, общей чертой которых является желтушное прокрашивание кожи и слизистых оболочек. Всего насчитывается около 50 заболеваний, которые сопровождаются появлением желтушности кожных покровов. У взрослых прокрашивание кожи происходит при повышении уровня билирубина более 34 мкмоль/л, у новорожденных — при уровне билирубина от 70 до 120 мкмоль/л.

Желтухи периода новорожденности, обусловленные накоплением в крови избыточного количества билирубина, встречаются часто и иногда требуют проведения неотложных лечебных мероприятий. Непрямой билирубин является нейротоксическим ядом и при определенных условиях (недоношенность, гипоксия, гипогликемия, длительная экспозиция и т. д.) вызывает специфическое поражение подкорковых ядер и коры головного мозга — так называемую билирубиновую энцефалопатию. По различным данным, на первой неделе жизни желтуха встречается у 25–50% доношенных и у 70–90% недоношенных новорожденных.

Билирубин является конечным продуктом катаболизма гема и образуется преимущественно вследствие распада гемоглобина (около 75%) с участием гемоксигеназы, биливердинредуктазы, а также неферментных восстанавливающих веществ в клетках ретикулоэндотелиальной системы (РЭС). Другими источниками билирубина являются миоглобин и гемсодержащие ферменты печени (около 25%).

Естественный изомер билирубина — непрямой свободный билирубин — хорошо растворим в липидах, но плохо растворим в воде. В крови он легко вступает в химическую связь с альбумином, образуя билирубин-альбуминовый комплекс, благодаря чему в ткани поступает только менее 1% образующегося билирубина. Теоретически одна молекула альбумина может связать две молекулы билирубина. В комплексе с альбумином билирубин попадает в печень, где он путем активного транспорта проникает в цитоплазму, связывается с Y- и Z-протеинами и транспортируется в эндоплазматический ретикулум. Там под влиянием уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФГТ) происходит соединение молекул билирубина с глюкуроновой кислотой и образуется моноглюкуронидбилирубин (МГБ). При транспортировке МГБ через цитоплазматическую мембрану в желчные капилляры происходит присоединение второй молекулы билирубина и образуется диглюкуронидбилирубин (ДГБ). Конъюгированный билирубин является водорастворимым, нетоксичным и выводится из организма с желчью и мочой. Далее билирубин в виде ДГБ экскретируется в желчные капилляры и выводится вместе с желчью в просвет кишечника. В кишечнике под влиянием кишечной микрофлоры происходит дальнейшая трансформация молекул билирубина, в результате которой образуется стеркобилин, выводящийся с калом.

Практически все этапы билирубинового обмена у новорожденных характеризуются рядом особенностей: относительно большее количество гемоглобина на единицу массы тела, умеренный гемолиз эритроцитов даже в нормальных условиях, даже у здорового доношенного новорожденного ребенка содержание Y- и Z-протеинов, а также активность УДФГТ резко снижены в первые сутки жизни и составляют 5% от активности таковых систем у взрослых. Повышение концентрации билирубина приводит к повышению активности ферментных систем печени в течение 3–4 дней жизни. Полное становление ферментных систем печени происходит к 1,5–3,5 мес жизни. Морфофункциональная незрелость, эндокринные расстройства (гипотиреоз, повышение в женском молоке прогестерона), нарушения углеводного обмена (гипогликемия), наличие сопутствующей инфекционной патологии существенно удлиняют сроки становления ферментных систем печени. Процессы выведения билирубина из организма также несовершенны, с чем связана повышенная кишечная реабсорбция билирубина. Заселение кишечника новорожденного нормальной кишечной микрофлорой резко сокращает количество билирубина, всасываемого из кишечника, и способствует нормализации процессов его выведения из организма.

Все желтухи принято делить по уровню блока билирубинового обмена:

В практике неонатолога используется патогенетическая классификация желтух новорожденных (по Н. П. Шабалову, 1996), согласно которой выделяют:

На патологический характер желтухи всегда указывают следующие признаки: появление желтухи в первые сутки жизни, уровень билирубина более 220 мкмоль/л, почасовой прирост билирубина более 5 мкмоль/л в час (более 85 мкмоль/л в сутки), длительность ее более 14 дней, волнообразное течение заболевания, появление желтухи после 14-го дня жизни.

Наиболее частой причиной конъюгационных гипербилирубинемий у новорожденных является несоответствие между нормальной продукцией билирубина и несовершенной системой его выведения из организма вследствие незрелости ферментных систем печени. Для конъюгационной желтухи характерно появление ее на 3-и сутки жизни, отсутствие увеличения печени и селезенки, изменений в окраске стула и мочи, анемического симптомокомплекса.

Для транзиторной гипербилирубинемии новорожденных характерно появление желтухи в возрасте более 36 ч жизни. Почасовой прирост билирубина не должен превышать 3,4 мкмоль/л ч (85,5 мкмоль в сутки). Наибольшая интенсивность желтушного прокрашивания кожи приходится на 3–4-е сутки, при этом максимальный уровень билирубина не поднимается выше 204 мкмоль/л. Для транзиторной гипербилирубинемии характерно прогрессирующее снижение уровня билирубина и интенсивности желтухи после 4 сут и угасание ее к 8–10-м суткам. Общее состояние ребенка при этом не нарушается. Лечение не требуется.

Для желтухи недоношенных новорожденных характерно более раннее начало (1–2-е сутки жизни), что создает трудности при дифференциации ее с гемолитической болезнью новорожденных. Однако данные анамнеза (группа крови матери и ребенка, отсутствие сенсибилизации) и лабораторных исследований (нормальный уровень гемоглобина, эритроцитов, отсутствие ретикулоцитоза) помогают поставить правильный диагноз. Длительность конъюгационной желтухи у недоношенных — до 3 нед.

В 1963 г. И. М. Ариасом была описана «желтуха от материнского молока» (прегнановая желтуха) у детей, находящихся на грудном вскармливании. Патогенез этого вида желтухи до конца не выяснен. Однако считается, что ее причиной является низкая конъюгация билирубина, являющаяся следствием тормозящего влияния прегнандиола, который содержится в избыточном количестве в крови некоторых женщин в послеродовом периоде, а также пониженная экскреция билирубина. Длительность желтухи составляет от 3 до 6 нед. Диагностическим тестом является отмена грудного вскармливания на 2–3-и сутки, на фоне чего желтуха начинает быстро разрешаться. При возобновлении вскармливания грудью уровень билирубина снова начинает расти.

Синдром Жильбера (конституциональная печеночная дисфункция) — наследственное заболевание, наследуемое по аутосомно-доминантному типу. Частота в популяции составляет 2–6%. Причиной является наследственное нарушение конъюгации непрямого билирубина вследствие нарушения захвата последнего печеночной клеткой. У новорожденных заболевание имеет сходство с транзиторной желтухой. Случаев ядерной желтухи не описано. Прогноз благоприятный. Диагноз ставится на основании семейного анамнеза, длительно сохраняющейся гипербилирубинемии при отсутствии других патологических изменений. Назначение фенобарбитала приводит к резкому уменьшению желтушности, что также свидетельствует о наличии данного заболевания.

Наследуемое нарушение пигментного обмена при синдроме Криглера–Найяра обусловлено отсутствием (I тип) или очень низкой активностью (II тип) глюкуронилтрансферазы в клетках печени.

При синдроме Криглера–Найяра I типа заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Характерна интенсивная желтуха с первых дней жизни с повышением уровня непрямого билирубина сыворотки крови в 15–50 раз выше нормы, полным отсутствием прямой фракции билирубина. При естественном течении заболевания в большинстве случаев происходит прокрашивание ядер мозга, может отмечаться летальный исход. Назначение фенобарбитала неэффективно. Единственным способом лечения являются проведение фототерапии и трансплантация печени.

При II типе заболевания, которое наследуется по аутосомно-доминантному типу, наряду с менее интенсивной желтухой и уровнем непрямого билирубина в 15–20 раз больше нормы, в крови определяется прямая фракция билирубина. Отличительной чертой является положительный ответ на назначение фенобарбитала. Прогностически синдром Криглера–Найяра II типа более благоприятный. Развитие билирубиновой энцефалопатии наблюдается крайне редко.

Первым симптомом наследственно обусловленных нарушений обмена веществ, таких, как галактоземия, фруктоземия, тирозинемия и др., также может быть желтуха, имеющая конъюгационный характер. В первую очередь врача должно насторожить сочетание затяжной желтухи с такими симптомами, как рвота, диарея, гепатомегалия, прогрессирующая гипотрофия, тяжелая неврологическая симптоматика в виде судорог, мышечной гипотонии, парезов, параличей, атаксии, развитие катаракты, задержки нервно-психического развития. Диагноз подтверждается наличием галактозы в моче, позитивными пробами на сахар и другими специальными методами выявления нарушения обмена веществ в каждом отдельном случае.

Желтуха при гипотиреозе отмечается у новорожденных в зависимости от степени недостаточности функции щитовидной железы и сочетается с другими симптомами заболевания, такими, как крупный вес при рождении, выраженный отечный синдром, низкий тембр голоса новорожденного, ранние и упорные запоры и др. В биохимическом анализе крови наряду с непрямой гипербилирубинемией отмечается повышение холестерина. Скрининг-тест на гипотиреоз положительный, в крови повышен уровень тиреотропного гормона при снижении Т4. Длительная (от 3 до 12 нед) желтуха при гипотиреозе обусловлена замедлением всех метаболических процессов, в том числе и созревания глюкуронилтрансферазных систем печени. Своевременная постановка диагноза (в течение первого месяца жизни) и назначение заместительной терапии тиреоидином или L-тироксином приводят к нормализации билирубинового обмена.

Желтуха при полицитемии (диабетической фетопатии) обусловлена задержкой созревания ферментных систем печени на фоне гипогликемии при повышенном гемолизе. Контроль и коррекция гипогликемии, назначение индукторов микросомальных ферментов печени способствуют нормализации обмена билирубина.

Желтуха при пилоростенозе и высокой кишечной непроходимости обусловлена как нарушением конъюгирующих систем печени вследствие обезвоживания и гипогликемии, так и повышенным обратным всасыванием билирубина из кишечника. В данной ситуации лишь устранение пилоростеноза и обструкции кишечника приводят к нормализации пигментного обмена.

Применение лекарственных средств (глюкокортикоиды, некоторые виды антибиотиков и др.) может приводить к резкому нарушению процессов конъюгации в печени вследствие конкурентного вида метаболизма вышеуказанных препаратов. В каждом конкретном случае необходим анализ терапевтических мероприятий, а также знание метаболических особенностей препаратов, назначаемых новорожденному.

Для всех гемолитических желтух характерно наличие симптомокомплекса, включающего желтуху на бледном фоне (лимонная желтуха), увеличение печени и селезенки, повышение в сыворотке крови уровня непрямого билирубина, разной степени тяжести нормохромную анемию с ретикулоцитозом. Тяжесть состояния ребенка всегда обусловлена не только билирубиновой интоксикацией, но и выраженностью анемии.

Гемолитическая болезнь новорожденных возникает в результате несовместимости крови матери и ребенка по резус-фактору, его подтипам или группам крови. Заболевание протекает в виде отечной, желтушной и анемической форм. Отечная форма наиболее тяжелая и проявляется врожденной анасаркой, выраженной анемией, гепатоспленомегалией. Как правило, такие дети нежизнеспособны. Желтушная и анемическая формы заболевания более благоприятны, но также могут представлять угрозу здоровью ребенка. При легком течении уровень гемоглобина в пуповинной крови составляет более 140 г/л, уровень непрямого билирубина в сыворотке крови менее 60 мкмоль/л. В этом случае достаточно проведения консервативной терапии. При гемолитической болезни новорожденных средней степени тяжести и тяжелом течении может потребоваться проведение операции заменного переливания крови. В клинической картине желтуха либо врожденная, либо появляется в течение первых суток жизни, имеет бледно-желтый (лимонный) оттенок, неуклонно прогрессирует, на фоне чего может появляться неврологическая симптоматика билирубиновой интоксикации. Всегда отмечается гепатоспленомегалия. Изменения цвета кала и мочи нехарактерно.

Поражение структур центральной нервной системы (ЦНС) происходит при повышении уровня непрямого билирубина в сыворотке крови у доношенных новорожденных выше 342 мкмоль/л.

Для недоношенных детей этот уровень колеблется от 220 до 270 мкмоль/л, для глубоконедоношенных — от 170 до 205 мкмоль/л. Однако необходимо помнить, что глубина поражения ЦНС зависит не только от уровня непрямого билирубина, но и от времени его экспозиции в тканях головного мозга и сопутствующей патологии, усугубляющей тяжелое состояние ребенка.

Профилактические мероприятия для предупреждения развития гемолитической болезни новорожденных, которые должны проводиться уже в женской консультации, заключаются в постановке на учет всех женщин с резус-отрицательной и с 0(I) группой крови, выяснении данных анамнеза в плане наличия фактора сенсибилизации, определении уровня резус-антител и при необходимости проведении досрочного родоразрешения. Всем женщинам с резус-отрицательной кровью в первый день после родов показано введение анти-D-глобулина.

При развитии гемолитической болезни новорожденному проводится заменное переливание крови, в дооперационном периоде применяют фото- и инфузионную терапию.

Наследственные гемолитические анемии отличаются большим разнообразием. Самая распространенная из них — микросфероцитарная гемолитическая анемия Минковского–Шоффара. Дефектный ген локализован в 8-й паре хромосом. Результатом мутации является продукция аномальных эритроцитов, имеющих сферическую форму и меньшие (менее 7 нм) размеры, подвергающихся избыточному разрушению в криптах селезенки. Для анамнеза характерно наличие в семье родственников с аналогичным заболеванием. Диагноз подтверждается обнаружением микросфероцитарных эритроцитов, сдвигом кривой Прайс–Джонса влево, снижением осмотической стойкости эритроцитов, изменением индекса сферичности и средней концентрации гемоглобина в эритроцитах. Заболевание протекает волнообразно, гемолитические кризы сопровождаются повышением температуры тела, снижением аппетита и рвотами. Кризы провоцируются, как правило, острыми вирусными заболеваниями, переохлаждением, назначением сульфаниламидов и т. д. Основным методом лечения считается спленэктомия.

В период новорожденности может выявляться еще один вид наследственной гемолитической анемии, характеризующийся изменением формы эритроцитов — так называемый инфантильный пикноцитоз. Первые признаки заболевания появляются на первой неделе жизни и чаще у недоношенных детей. Эритроциты в окрашенном мазке крови имеют шиповидные отростки. Помимо анемии выявляются также отеки и тромбоцитоз. Назначение витамина Е в дозе 10 мг/кг в сутки приводит в большинстве случаев к клинико-лабораторной ремиссии.

При исследовании мазка крови у новорожденных могут быть выявлены и мишеневидные эритроциты, что характерно для гемоглобинопатий (талассемия, серповидно-клеточная анемия). Серповидно-клеточная анемия встречается чаще у жителей Средней Азии, Азербайджана и Армении и проявляется в неонатальном периоде только у гомозиготных носителей s-гемоглобина.

Диагноз наследственных энзимопенических анемий (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, пируваткиназы, гексогеназы, 2,3-дифосфоглицеромутазы, фосфогексоизомеразы) новорожденным ставится крайне редко, так как требует проведения высокодифференцированных исследований. В клинической картине у новорожденных с этой патологией выявляются гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, увеличение печени и селезенки. Характерен семейный анамнез.

Большие гематомы в периоде новорожденности также могут стать причиной выраженной непрямой гипербилирубинемии и анемии. Наличие у ребенка больших размеров кефалогематом, внутрижелудочковых кровоизлияний, субкапсулярных гематом паренхиматозных органов, массивных кровоизлияний в мягкие ткани сопровождается характерной клинической картиной.

Механические желтухи характеризуются накоплением в крови прямого (связанного) билирубина, что сопровождается желтухой, имеющей зеленоватый оттенок, увеличением размеров печени, изменением окраски стула (обесцвечивание) и мочи (нарастание интенсивности окраски).

Синдром сгущения желчи у новорожденных развивается как осложнение гемолитической болезни новорожденных, имеющих обширные кефалогематомы, а также перенесших асфиксию в родах. При этом нарастание интенсивности желтухи отмечается с конца первой недели жизни, сопровождается увеличением размеров печени, иногда значительным, и частичным обесцвечиванием стула. Лечение заключается в применении холеретиков и холекинетиков.

Кроме того, синдром сгущения желчи может являться одним из наиболее ранних клинических проявлений муковисцидоза, особенно если он сочетается с мекониальным илеусом или поражением бронхолегочной системы. Постановке правильного диагноза в данном случае способствуют определение содержания альбумина в меконии, ультразвуковое исследование (УЗИ) поджелудочной железы, проведение потовой пробы.

Причиной механической желтухи в периоде новорожденности могут быть пороки развития желчевыводящих путей: внутри- и внепеченочная атрезия желчных ходов, поликистоз, перекруты и перегибы желчного пузыря, артериопеченочная дисплазия, синдром Аладжилля, синдромальное уменьшение количества междольковых желчных протоков.

При атрезии желчевыводящих путей первым признаком порока развития служит желтуха, которая носит упорно нарастающий характер, сопровождается зудом кожных покровов, из-за чего дети бывают очень беспокойны и раздражительны. Постепенно нарастают размеры и плотность печени, изменяется характер стула: он становится частично или полностью обесцвеченным. Явления холестаза приводят к мальабсорбции жиров и жирорастворимых витаминов, нарастают гипотрофия и гиповитаминоз. В возрасте 4–6 мес появляются признаки портальной гипертензии, геморрагического синдрома. Без оперативного вмешательства такие пациенты погибают в возрасте до 1–2 лет жизни. Биохимический анализ крови выявляет наличие гипопротеинемии, гипоальбуминемии, повышение прямого билирубина, щелочной фосфатазы.

При синдроме канальцевой гипоплазии желчных путей (синдром Аладжилля), наследуемом по аутосомно-рецессивному типу, определяются и другие пороки развития: гипоплазия или стеноз легочной артерии, аномалии позвоночных дуг, почек. Характерны стигмы дизэмбриогенеза: гипертелоризм, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, микрогнатия.

Механические желтухи могут быть обусловлены сдавлением желчных протоков извне опухолью, инфильтратами и другими образованиями брюшной полости. Нередко отмечается обтурация общего желчного протока при врожденной желчнокаменной болезни.

Выделяют группу наследственно обусловленных дефектов экскреции связанного билирубина. К ним относятся синдром Дубина–Джонсона, обусловленный «поломкой» каналикулярной транспортной системы. Синдром наследуется по аутосомно-рецессивному типу, сопровождается умеренным повышением уровня прямого билирубина, небольшим увеличением размеров печени, массивным выделением с мочой копропорфиринов. В биоптатах в клетках печени наблюдается отложение коричнево-черного пигмента, напоминающего меланин. Синдром Ротора также наследуется по аутосомно-рецессивному типу, но в основе этого синдрома лежит дефект захвата и накопления клетками печени органических анионов. Клиническая картина аналогична таковой при синдроме Дубина–Джонсона. Отложения пигмента в клетках печени нет.

Постановке правильного диагноза при синдроме холестаза в период новорожденности помогают УЗИ печени, радиоизотопное сканирование, чрескожная биопсия печени, холангиография и т. д.

Паренхиматозные желтухи обусловлены поражением паренхимы печени воспалительного характера. Причиной поражения могут являться вирусы, бактерии и простейшие: вирус гепатита В и С, цитомегаловирус, Коксаки, краснухи, Эпстайна–Барр, вирус простого герпеса, бледная трепонема, токсоплазма и др. Септический процесс у новорожденного может сопровождаться прямым бактериальным поражением печени.

Клиническая картина паренхиматозной желтухи включает в себя ряд общих и строго специфических признаков: дети часто рождаются недоношенными или незрелыми, с задержкой внутриутробного развития, маловесными к сроку гестации, имеют признаки поражения нескольких органов и систем, вследствие чего состояние их при рождении расценивается как крайне тяжелое. Желтуха имеется уже при рождении и носит сероватый, «грязный» оттенок, на фоне выраженных нарушений микроциркуляции, часто с проявлениями кожного геморрагического синдрома. Характерна гепатоспленомегалия. При исследовании биохимического анализа сыворотки крови выявляются как прямая, так и непрямая фракции билирубина, повышенная активность (в 10-100 раз) трансаминаз печени, увеличение щелочной фосфатазы, глутаматдегидрогеназы. Метод Эберлейна свидетельствует о серьезных нарушениях в конъюгационных механизмах печеночной клетки — подавляющее количество прямого билирубина представлено фракцией моноглюкуронидбилирубина. Общий анализ крови нередко выявляет анемию, ретикулоцитоз, тромбоцитопению, лейкоцитоз или лейкопению. В коагулограмме — дефицит плазменного звена гемостаза, фибриногена. Для установления возбудителя инфекционного процесса проводятся его идентификация путем полимеразной цепной реакции (ПЦР), определение титров специфических иммуноглобулина М и иммуноглобулина G. Лечение заключается в назначении специфической антибактериальной, противовирусной и иммунокорригирующей терапии.

Обобщая вышесказанное, отметим, что диагностические мероприятия при неонатальных желтухах должны учитывать ряд положений.

Кроме того, проведение прямой и непрямой пробы Кумбса позволит предположить, имеет ли место несовместимость крови матери и ребенка по редким факторам.

Биохимический анализ крови (определение общего билирубина и его фракций, уровня трансаминаз печени, щелочной фосфатазы, концентрации общего белка, альбумина, глюкозы, мочевины и креатинина, холестерина и триглицеридов, С-реактивного белка, тимоловой пробы и т. д.) позволяет не только диагностировать вид желтухи, но и собрать данные о состоянии других органов и систем, имеющие большое значение при назначении радикальных способов лечения (например, об изначальной функции почек очень важно иметь представление до проведения заменного переливания крови, так как одним из осложнений этой операции является острая почечная недостаточность).

Метод Эберлейна (определение фракций прямого билирубина — моно- и диглюкуронидбилирубина) имеет значение при дифференциальной диагностике механических и паренхиматозных желтух.

Необходимо также проведение тестов на выявление инфекционного агента в крови, стадии заболевания (ПЦР, иммуноферментный анализ, определение количества и вида иммуноглобулинов, определение авидности и аффинности антител, реакция Вассермана и др.).

Определение профиля гормонов щитовидной железы проводится при подозрении на гипотиреоз.

Осмотическая резистентность эритроцитов, электрофорез гемоглобина, скрининг-тесты на определение глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы проводятся с целью уточнения причины наследственных гемолитических анемий.

Потовая проба при подозрении на муковисцидоз проводится у детей старше 1 мес жизни; в раннем неонатальном периоде можно практиковать определение содержания альбумина в меконии.

Анализы включают также определение содержания a-1-антитрипсина в сыворотке крови, УЗИ головного мозга, внутренних органов брюшной полости.

Рентгенологический метод, компьютерная томография проводятся при подозрении на кишечную непроходимость, внутричерепные кровоизлияния, фиброэзофагогастродуоденоскопия — при подозрении на пилоростеноз. Чрескожная биопсия печени проводится в спорных случаях с целью верификации диагноза.

До начала проведения лечебных мероприятий необходимо определить способ кормления новорожденного: грудное вскармливание не допускается при гемолитической болезни новорожденных, галактоземии, тирозинемии.

Лечение гипербилирубинемий

Рассмотрим сновные методы лечения гипербилирубинемий.

Литература

Л. А. Анастасевич, кандидат медицинских наук
Л. В. Симонова, кандидат медицинских наук
РГМУ, Москва

Источник